本發(fā)明涉及具有優(yōu)越的活性和劑量便利性的選擇性嘌呤核苷酸及其藥學(xué)上可接受的鹽用于在有需要的宿主(通常是人類)中治療或預(yù)防引起covid-19的sars-cov-2病毒的用途。

背景技術(shù)：

1、2019年12月，有多名患者被確診為肺炎。這些患者表現(xiàn)出類似于2002-2003年sars(嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥)爆發(fā)的癥狀。2020年1月，該傳染源被確定為一種新型冠狀病毒，命名為嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒-2(sars-cov-2)，由此產(chǎn)生的疾病稱為covid-19。這種潛在的嚴(yán)重且有時(shí)是致命的疾病迅速蔓延到世界各地。2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織宣布covid-19為全球大流行病。

2、大多數(shù)感染sars-cov-2病毒的患者表現(xiàn)出輕微的類似感冒的癥狀，包括發(fā)燒、咳嗽、疲勞、呼吸急促、肌肉酸痛以及味覺和/或嗅覺喪失。這些癥狀通常會(huì)在幾周內(nèi)通過最少的醫(yī)療護(hù)理來解決。然而，偶爾，癥狀會(huì)持續(xù)數(shù)月。該病毒可能對(duì)肺、心臟和大腦造成長期損害。此外，在某些患者中，尤其是老年人、免疫功能低下者或有基礎(chǔ)疾病的患者，該病毒可引起嚴(yán)重癥狀，導(dǎo)致住院、人工呼吸和/或死亡。

3、sars-cov-2是一種冠狀病毒(cov)，其為巢病毒目(nidovirales)、冠狀病毒科、冠狀病毒亞科，它們是具有單鏈正鏈rna基因組的包膜病毒。sars-cov-2的大小約為30千堿基，是已知最大的rna基因組之一。相關(guān)冠狀病毒包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(sars-cov)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(mers-cov)。然而，sars-cov-2僅與sars-cov共享其基因組的79.5％，因此被認(rèn)為是一種新的人類感染β冠狀病毒(zhou?et?al.nature?2020,579,270)。與sars-cov和mers-cov相比,sars-cov-2表現(xiàn)出更快的人際傳播速度(huang?etal.,lancet?2000,395,497)，使其控制特別具有挑戰(zhàn)性和危險(xiǎn)。冠狀病毒通常起源于跨越動(dòng)物-人類物種屏障的地方性動(dòng)物感染，并逐漸在人類中建立人畜共患病(lau?et?al.,pnas2005,102,14040-5；rest?et?al.,infect?genet?evol.2003,3,219-25)。跨物種屏障跳躍使如sars?cov和中東呼吸綜合征cov(mers)的cov表現(xiàn)為致病性強(qiáng)的人類病毒(schoeman?and?fielding,virology?2019,16,69)。同樣，基因組測序顯示sars-cov-2在全基因組水平上與蝙蝠冠狀病毒有96％的同一性(zhou等人，nature?2020,579,270)，因此最可能起源于蝙蝠。

4、sars-cov-2通過與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(hace2)受體結(jié)合進(jìn)入人體細(xì)胞。病毒包膜表面的刺突糖蛋白與ace2受體結(jié)合，然后人跨膜蛋白酶絲氨酸2切割并激活刺突蛋白，使sars-cov-2通過內(nèi)吞作用或與宿主膜直接融合進(jìn)入細(xì)胞(luan?et?al.biochem.biophys.res.commun.2020:527,165；hoffman,m.et?al.cell,2020,181,271；yang?etal.int.j.biol.sci.2020,16,1724)。

5、一旦進(jìn)入細(xì)胞，sars-cov-2的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制由多亞基聚合酶復(fù)合物介導(dǎo)。該復(fù)合物的催化亞基是rna依賴性rna聚合酶(rdrp)，稱為nsp12。雖然分離的nsp12亞基自身能夠進(jìn)行聚合酶反應(yīng)，但輔酶因子nsp7和nsp8的存在顯著提高了聚合酶反應(yīng)的效率(ahn?etal.arch?virol.2012,157,2095；subissi?et?al.proc.natl.acad.sci.,2014,111,e3900)。

6、2020年4月，與nsp-7和nsp-8復(fù)合的sars-cov-2?nsp-12的晶體結(jié)構(gòu)得到解析(gaoet?al.science?2020,368:779-782)。nsp12的結(jié)構(gòu)包含聚合酶c端rdrp域，該域連接到n端擴(kuò)展域，稱為套狀病毒rdrp相關(guān)核苷酸轉(zhuǎn)移酶(niran)域。該niran結(jié)構(gòu)域，在所有套病毒中都是保守的，能夠執(zhí)行核苷酸化活性，其特征在于由8個(gè)α螺旋和一個(gè)5鏈β折疊組成的α和β折疊(gao?et?al.science?2020,368:779-782)。c末端域已被表征為具有手指，拇指和手掌子域的“杯狀右手”域。

7、隨著sars-cov-2病毒在世界范圍內(nèi)傳播，它表現(xiàn)出很高的突變率，并且該病毒的多種突變形式正在全球傳播。這些突變有可能影響病毒引起感染的能力和傳播速度。例如，英國鑒定出b.1.1.7變種，2020年秋季被英國公共衛(wèi)生署命名為關(guān)注變種202012/01，該變種在刺突區(qū)域有8個(gè)突變。有證據(jù)表明，這種變體傳播更快、更容易，并且可能與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在南非，已經(jīng)確定了其他變體b.1.351和501y.v2。兩種變體都與b.11.7變體共有一些突變，包括n501y突變。巴西還確定了一種稱為p.1的變體，其中包含可能影響病毒被抗體識(shí)別能力的突變。出于這個(gè)原因，開發(fā)能夠治療病毒突變形式的療法非常重要，尤其是那些刺突蛋白發(fā)生突變的病毒。

8、創(chuàng)造人類冠狀病毒疾病治療劑的歷史說明了該問題的復(fù)雜性和挑戰(zhàn)。盡管mers-cov和sars-cov分別于2012年和2003年被發(fā)現(xiàn)，但仍沒有商業(yè)疫苗或藥物獲得批準(zhǔn)。

9、缺乏批準(zhǔn)的治療方法，再加上其高死亡率及其傳播的容易和速度，凸顯了開發(fā)有效的covid-19抗病毒藥物的必要性。

10、因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療和預(yù)防引起covid-19的sars-cov-2病毒的化合物、組合物和方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了在有需要的宿主中治療sars-cov-2病毒的方法，包括施用有效量的本文進(jìn)一步描述的選擇性嘌呤核苷酸化合物，用于有利地治療、預(yù)防或防止導(dǎo)致covid-19的sars-cov-2病毒。這些嘌呤核苷酸表現(xiàn)出對(duì)抗病毒的集中活性。

2、此外，且重要的是，這些化合物可以使用簡單的固體口服劑型施予有需要的宿主，例如人類，該劑型可以方便地在家中或通常在醫(yī)療機(jī)構(gòu)外服用而無需腸胃外給藥或住院治療。如果需要或合適，本文所述的活性化合物也可以在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中腸胃外或口服給藥。該療法可用于治療輕度、中度或重度疾病。

3、本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式i化合物

4、

5、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，以有效量施用給患有covid-19的有需要的宿主，通常是人，或具有感染或再感染sars-cov-2病毒風(fēng)險(xiǎn)的宿主。例如，作為預(yù)防劑(并且其中術(shù)語預(yù)防是指，相對(duì)于沒有這種預(yù)防性治療的疾病，完全預(yù)防或最小化獲得性感染)，其中：

6、r1選自c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，和-c(o)c1-c6烷基；

7、r2是氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)，c3-7環(huán)烷基或芳基(包括苯基和萘基)，和在一個(gè)替代實(shí)施方案中，r2是芳基(c1-c4烷基)-，雜芳基或雜烷基；

8、r3是氫或c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)；

9、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)和c3-7環(huán)烷基；和

10、r5是氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)，c1-6鹵代烷基或c3-7環(huán)烷基，和在一個(gè)替代實(shí)施方案中，r5是芳基(c1-c4烷基)-，芳基，雜芳基或雜烷基。

11、c1-c6烷基的非限制性實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，仲丁基，異丁基，-ch2c(ch3)3，-ch(ch2ch3)2和-ch2ch(ch2ch3)2。c3-c6環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基，ch2-環(huán)丙基，環(huán)丁基和ch2-環(huán)丁基。

12、芳基(c1-c4烷基)-的非限制性實(shí)例是芐基。芳基的非限制性實(shí)例是苯基。

13、在一個(gè)實(shí)施方案中，sars-cov-2病毒是野生型的。在另一個(gè)實(shí)施例中，sars-cov-2病毒經(jīng)歷了自然或藥物誘導(dǎo)的突變，例如但不限于選自包膜(e)蛋白、膜(m)蛋白、刺突(s)蛋白、nsp1、nsp2、nsp3、nsp4、nsp5、nsp?6、nsp7、nsp8、nsp9、nsp10、nsp12、nsp13、nsp14、nsp15、nsp16、orf1ab、orf3a、orf6、orf7a、orf7b、orf10的病毒蛋白中的突變。

14、式i化合物的非限制性實(shí)例是化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，施用于有需要的感染了sars-cov-2的宿主，例如人，或有感染sars-cov-2病毒風(fēng)險(xiǎn)的宿主，即作為預(yù)防劑。

15、

16、上面描述的化合物1不涉及磷原子(它是手性的)處的立體化學(xué)。化合物1的使用可以不考慮磷的立體化學(xué)，也可以以磷-外消旋形式使用，或者可以使用化合物的磷r-和s-對(duì)映體的任何所需比例，包括對(duì)映體富集的(例如，高達(dá)至少90％、95％、98％、99％或甚至100％不含相反的對(duì)映異構(gòu)體，它們實(shí)際上是非對(duì)映異構(gòu)體，因?yàn)榉肿又杏卸鄠€(gè)手性碳)?；衔?a是s-對(duì)映體，化合物1b是r-對(duì)映體。

17、

18、化合物1，包括化合物1a和化合物1b，是對(duì)抗由sars-cov-2病毒引起的covid-19的強(qiáng)效抑制劑。如實(shí)施例5和實(shí)施例6所述，化合物1a在hae細(xì)胞(人氣道上皮細(xì)胞)中對(duì)sars-cov-2表現(xiàn)出0.64μm的ec90值。使用hae細(xì)胞的測定是肺的體外模型，并且是sars-cov-2復(fù)制的代表性系統(tǒng)。還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，化合物1a的活性三磷酸酯代謝物在暴露于正常的原代支氣管和鼻上皮細(xì)胞時(shí)會(huì)穩(wěn)健地形成。如實(shí)施例7中所述，當(dāng)化合物1a在人鼻和支氣管上皮細(xì)胞中孵育時(shí)，活性三磷酸酯物質(zhì)在支氣管和鼻上皮細(xì)胞中的半衰期均大于1.5天。這是無法提前預(yù)測的，這對(duì)于治療病毒大量集中在鼻腔和支氣管細(xì)胞中時(shí)的早期感染的患者尤其重要。

19、本文提供的數(shù)據(jù)顯示化合物相對(duì)于肝臟在肺部集中，并且先前報(bào)道的數(shù)據(jù)證實(shí)化合物相對(duì)于心臟優(yōu)先地在肝臟集中(參見例如pct申請pct/us2018/016301的實(shí)施例19)。綜上所述，該數(shù)據(jù)證實(shí)該化合物集中在靶器官，肺，肝臟或心臟，從而降低毒性。

20、在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1，例如化合物1a或化合物1b或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，以有效量施用于有需要的感染了sars-cov-2病毒的宿主，例如人，或有感染sars-cov-2病毒風(fēng)險(xiǎn)的宿主，即作為預(yù)防劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的鹽是半硫酸鹽，如下所示為化合物2、化合物2a和化合物2b：

21、

22、

23、如實(shí)施例8中所述，將化合物2a施用于非人靈長類動(dòng)物，并在肺、腎和肝細(xì)胞中測量活性三磷酸酯物質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)濃度。令人驚訝的是，活性三磷酸酯代謝物集中在肺中超過肝臟(表8)，并且活性代謝物在肺中的半衰期為9.4小時(shí)(圖7a)。這很重要，因?yàn)閏ovid-19通常表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)疾病。事實(shí)上，在每天兩次口服給藥30mg/kg的化合物2a后，肺中的活性三磷酸酯物質(zhì)濃度是肝臟的1.6倍。

24、此外，本發(fā)明的化合物可以通過具有高選擇性的獨(dú)特作用機(jī)制抑制sars-cov-2感染。cov病毒復(fù)制是在rna依賴性rna聚合酶(rdrp)nsp12亞基上實(shí)現(xiàn)的，該亞基由輔因子nsp7和nsp8激活。如實(shí)施例6所述，化合物1a對(duì)sars-cov-2和mers-cov的活性存在30倍的差異，即使mers-cov和其他cov，例如sars-cov-1和sars-cov-2,在rdrp活性位點(diǎn)沒有表現(xiàn)出顯著的結(jié)構(gòu)差異。這表明聚合酶抑制不是對(duì)抗這些病毒的不同活性的唯一基礎(chǔ)。

25、covid-19是一種急性病毒感染，在感染的第一階段，當(dāng)病毒載量達(dá)到最大值并且最初在鼻腔、喉嚨和肺細(xì)胞中進(jìn)行快速病毒復(fù)制時(shí)，抗病毒治療可能有效。在疾病的早期階段向感染sars-cov-2的個(gè)體施用有效、安全的口服抗病毒藥物有可能避免臨床疾病，最大限度地減少長期損害，并緩解covid-19大流行。如上所述，已經(jīng)表明本發(fā)明的選定化合物能夠相對(duì)于肝臟在肺部集中。當(dāng)需要預(yù)防或減輕晚期病毒損傷時(shí)，在治療sars-cov-2病原體感染的第一階段患者時(shí)，這在治療上是有益的。在肺部相對(duì)于心臟和肝臟的高集中也有利于治療感染后期的患者。

26、本發(fā)明還包括有效量的式ii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在有需要的宿主中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19疾病的用途，如本文所述：

27、

28、其中：

29、r1選自c1-c6烷基，c3-c6環(huán)烷基，和-c(o)c1-c6烷基；

30、r2是氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)，c3-7環(huán)烷基或芳基(包括苯基和萘基)，和在一個(gè)替代實(shí)施方案中，r2是芳基(c1-c4烷基)-，雜芳基或雜烷基；

31、r3是氫或c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)；

32、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)和c3-7環(huán)烷基；和

33、r5是氫，c1-6烷基(包括甲基，乙基，丙基和異丙基)，c1-6鹵代烷基或c3-7環(huán)烷基，和在一個(gè)替代實(shí)施方案中，r5是芳基(c1-c4烷基)-，芳基，雜芳基或雜烷基。

34、在一個(gè)實(shí)施方案中，式ii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，以有效量施用于感染sars-cov-2病毒的有需要的宿主，或施用于存在感染或再次感染sars-cov-2病毒風(fēng)險(xiǎn)的宿主，即作為預(yù)防劑。

35、式ii化合物的非限制性實(shí)例是化合物3或其藥學(xué)上可接受的鹽。

36、

37、在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物3或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，以有效量施用地感染sars-cov-2病毒的有需要的宿主，或施用于存在感染感染sars-cov-2病毒風(fēng)險(xiǎn)的宿主，即作為預(yù)防劑。化合物3可以以磷-外消旋形式使用，或以化合物的磷r-和s-對(duì)映體的任何所需比率，包括對(duì)映體富集材料直至純對(duì)映體?；衔?a是s-對(duì)映體，化合物3b是r-對(duì)映體。

38、

39、

40、式ii的另一個(gè)非限制性實(shí)例包括化合物4。化合物4的可選構(gòu)型包括化合物4a和化合物4b。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中的化合物4以有效量施用給感染sars-cov-2病毒的有需要的宿主或有感染風(fēng)險(xiǎn)的宿主，即作為預(yù)防劑。

41、

42、本發(fā)明還包括式iii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在有需要的宿主中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19疾病的用途，如本文所述：

43、

44、其中：

45、x選自c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f，chf2，cf3，ch2cf3，ch2chf2，ch2ch2f，cf2ch3，cf2cf3，和ch2cl)、c2-c4烯基、c2-c4炔基和c1-c3羥烷基；和

46、r1，r2，r3，r4a，r4b，和r5如本文所定義。

47、在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防covid-19疾病的式iii化合物是式iiia、式iiib、式iiic、式iiid、式iiie或式iiif的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

48、

49、

50、本發(fā)明還包括有效量的式iv化合物在有需要的宿主中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19疾病的用途，如本文所述：

51、

52、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

53、x選自c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f，chf2，cf3，ch2cf3，ch2chf2，ch2ch2f，cf2ch3，cf2cf3，和ch2cl)、c2-c4烯基、c2-c4炔基和c1-c3羥烷基；和

54、r1，r2，r3，r4a，r4b，和r5如本文所定義。

55、在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防covid-19疾病的式iv化合物是式iva、式ivb、式ivc、式ivd、式ive或式ivf的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

56、

57、

58、本發(fā)明還包括有效量的式v化合物在有需要的宿主中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19疾病的用途，如本文所述：

59、

60、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

61、y和y’獨(dú)立地選自cl和f；和

62、r1，r2，r3，r4a，r4b，和r5如本文所定義。

63、式v化合物的非限制性實(shí)例包括

64、

65、本發(fā)明還包括式vi化合物在有需要的宿主中治療或預(yù)防covid-19的用途，如本文所述：

66、

67、其中

68、r6選自氫，-c(o)r6a，-c(o)or6a，c1-6烷基和-ch2-o-r6a，在一個(gè)替代實(shí)施方案中，-c(o)nr6br6c；

69、r6a選自氫，c1-6烷基，c1-c6鹵代烷基(例如-chcl2,-ccl3,-ch2cl,-cf3,-chf2,-ch2f)，芳基和芳基(c1-6烷基)-，其中芳基任選地被選自烷氧基，羥基，硝基，溴，氯，氟，疊氮基和鹵代烷基的取代基取代，在一個(gè)可選的實(shí)施方案中，r6a選自c1-20烷基和c2-20烯基；

70、r6b和r6c獨(dú)立地選自氫，c1-20烷基，c2-20烯基，芳基，芳基(c1-6烷基)-，雜芳基和雜芳基烷基，其中c1-20烷基，c2-20烯基，芳基，芳基(c1-6烷基)-，雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被選自烷氧基(包括但不限于甲氧基和乙氧基)，羥基，硝基，溴，氯，氟，疊氮基和鹵代烷基的至少一個(gè)取代基取代；

71、r7是nh2，h或-nr8r9；

72、r8和r9獨(dú)立地選自氫，c1-6烷基，-c(o)r6a和-c(o)or6a；

73、y選自f和cl；

74、z選自甲基，c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f，chf2，cf3，ch2cf3，ch2chf2，ch2ch2f，cf2ch3，cf2cf3，和ch2cl)，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c1-c3羥烷基和鹵素(包括cl和f)，在一個(gè)替代實(shí)施方案中，z是c1-4烷基；和

75、r1，r2，r3，r4a，r4b，和r5如本文所定義。

76、r6的非限制性例子包括

77、

78、

79、r6的其他非限制性示例包括：

80、

81、r6的其他非限制性示例包括：

82、

83、r6的其他非限制性示例包括：

84、

85、式vi化合物的非限制性實(shí)例包括

86、

87、

88、

89、

90、

91、本發(fā)明還包括式vii化合物在有需要的宿主中治療或預(yù)防covid-19的用途，如本文所述：

92、

93、其中

94、b選自

95、

96、r6選自氫，-c(o)r6a，-c(o)or6a，c1-6烷基和-ch2-o-r6a，在一個(gè)替代實(shí)施方案中，-c(o)nr6br6c；

97、r6a選自氫，c1-6烷基，c1-c6鹵代烷基(例如-chcl2,-ccl3,-ch2cl,-cf3,-chf2,-ch2f)，芳基和芳基(c1-6烷基)-，其中芳基任選地被選自烷氧基，羥基，硝基，溴，氯，氟，疊氮基和鹵代烷基的取代基取代，在一個(gè)可選的實(shí)施方案中，r6a選自c1-20烷基和c2-20烯基；

98、r6b和r6c獨(dú)立地選自氫，c1-20烷基，c2-20烯基，芳基，芳基(c1-6烷基)-，雜芳基和雜芳基烷基，其中c1-20烷基，c2-20烯基，芳基，芳基(c1-6烷基)-，雜芳基和雜芳基烷基可以任選地被選自烷氧基(包括但不限于甲氧基和乙氧基)，羥基，硝基，溴，氯，氟，疊氮基和鹵代烷基的至少一個(gè)取代基取代；

99、r7是nh2，h或-nr8r9；

100、r8和r9獨(dú)立地選自氫，c1-6烷基，-c(o)r6a和-c(o)or6a；

101、y選自f和cl；

102、z選自甲基，c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f,chf2,cf3,ch2cf3,ch2chf2,ch2ch2f,cf2ch3,cf2cf3,和ch2cl)，c2-c4烯基，c2-c4炔基，c1-c3羥烷基和鹵素(包括cl和f)，在一個(gè)替代實(shí)施方案中，z是c1-4烷基；和

103、r40選自h、c1-3烷氧基、c1-3烷基、n3、cn和鹵素(包括cl和f)；

104、r41選自h、c1-3烷基(包括甲基)和鹵素(包括cl、f和br)；

105、r42a和r42b獨(dú)立地選自c1-3烷基(包括甲基)、nh2、h、-nr8r9和-c(o)nr8r9；和

106、r1，r2，r3，r4a，r4b，和r5如本文所定義。

107、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還包括式viia、式viib、式viic和式viid的化合物：

108、

109、b的非限制性實(shí)例包括：

110、

111、式vii化合物的非限制性實(shí)例包括：

112、

113、

114、本發(fā)明還包括式viii、式ix或式x的化合物的用途，其中r10是單磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或r10a，其中r10a是穩(wěn)定的磷酸酯前藥，其在體內(nèi)代謝成單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯，以治療或預(yù)防有需要的宿主的covid-19疾病，如本文所述：

115、

116、其中

117、r10選自和r10a；

118、r10a是穩(wěn)定的磷酸酯前藥，可在體內(nèi)代謝為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；

119、r11選自氫和r1；和

120、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基。

121、式viii、式ix或式x化合物的非限制性實(shí)例包括：

122、

123、

124、式viii、式ix或式x化合物的其他非限制性實(shí)例包括：

125、

126、

127、本文所述的任何式中的磷可以是手性的，因此可以作為r或s對(duì)映異構(gòu)體或其混合物提供，包括外消旋混合物。該化合物通常至少90％不含相反的對(duì)映異構(gòu)體，并且可以至少95％、96％、97％、98％、99％或甚至100％不含相反的對(duì)映異構(gòu)體。除非另有說明，否則該化合物至少90％不含相反的對(duì)映異構(gòu)體。例如，化合物1的描述不考慮磷原子(它是手性的)處的立體化學(xué)?；衔?可以以外消旋形式使用，或以化合物的磷rp-和sp-對(duì)映體的任何所需比例使用，包括對(duì)映異構(gòu)富集的材料直至純對(duì)映體。化合物1a在磷處具有s-立體化學(xué)，化合物1b在磷處具有r-立體化學(xué)。在一些實(shí)施方案中，化合物1以至少90％不含相反對(duì)映體的形式使用，并且可以至少98％、99％或甚至100％不含相反對(duì)映體。例如，化合物1a可以至少90％、95％、98％、99％或甚至100％不含相反的rp-對(duì)映異構(gòu)體?；蛘?，化合物1b可至少90％、95％、98％、99％或甚至100％不含相反的sp-對(duì)映異構(gòu)體。

128、類似地，化合物2的描述不考慮磷原子(它是手性的)處的立體化學(xué)?；衔?可以以外消旋形式使用，或以化合物的磷r-和s-對(duì)映體的任何所需比例使用，包括對(duì)映體富集的材料直至純對(duì)映體?；衔?a在磷處具有s-立體化學(xué)，化合物2b在磷處具有r-立體化學(xué)。在一些實(shí)施方案中，化合物2以至少90％不含相反對(duì)映體的形式使用，并且可以至少98％、99％或甚至100％不含相反對(duì)映體。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物2a可以至少90％、95％、98％、99％或甚至100％不含相反的rp-對(duì)映異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物2b可以至少90％、95％、98％、99％或甚至100％不含相反的sp-對(duì)映異構(gòu)體。

129、除非另有說明，關(guān)于磷原子的立體化學(xué)式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物是至少90％不含相反的對(duì)映異構(gòu)體。

130、提供了用于通過施用有效量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在有需要的宿主中治療由sars-cov-2病毒引起的covid-19的化合物、組合物、劑型和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，還可以使用所述式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以有效預(yù)防或限制covid-19在有需要的宿主中的進(jìn)展，這些宿主已暴露于病毒或有感染或再感染的風(fēng)險(xiǎn)。

131、除非另外特別指明，本文所述劑型中活性化合物的重量是關(guān)于化合物的游離形式或鹽形式。例如，約600mg化合物2相當(dāng)于約550mg化合物1。在一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，負(fù)荷劑量為1100mg/天(游離堿)(即，1200mg/天化合物1的半硫酸鹽)，維持劑量為550毫克/天(游離堿)(即600毫克/天的半硫酸鹽)。在一個(gè)實(shí)施方案中，負(fù)荷劑量施用一次并且維持劑量每天施用兩次，持續(xù)至少3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天。

132、在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以至少約100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、或1700mg的劑型施用。在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以至少250mg、500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1000mg、至少1100mg、至少1200mg、至少1300mg的劑量，至少1400mg或至少1500毫克的劑量施用。

133、在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如化合物2，以約550mg的劑型每天一次施用。

134、在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如化合物2，以約600mg的劑型每天一次施用。

135、在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約550毫克的劑型一天兩次施用。

136、在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約600毫克的劑型一天兩次施用。

137、在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約550mg的劑型每天兩次施用至少五天，任選地與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理一起。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽以約550mg的劑型每天兩次施用至少五天，任選地與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理一起。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物1是化合物1a。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物1是化合物1b。

138、在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約600mg的劑型每天兩次施用，持續(xù)至少數(shù)天，任選地與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理一起。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物2或其藥學(xué)上可接受的鹽以約600mg的劑型每天兩次給藥至少五天，任選地與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理一起。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物2是化合物2a。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物2是化合物2b。

139、在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約550mg的劑型每天兩次施用至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或更多天，任選地與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理一起。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽以約550mg的劑型每天兩次施用至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18天或更多天，任選地與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理一起。

140、在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以約600mg的劑型每天兩次施用至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或更多天，任選地與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理一起。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物2或其藥學(xué)上可接受的鹽約600mg的劑型每天兩次施用至少約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18天或更多天，任選地與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理一起。

141、在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如化合物1或化合物3或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括化合物2或化合物4，以初始劑量(或負(fù)荷劑量)隨后維持劑量施用，其中負(fù)荷劑量由醫(yī)生根據(jù)疾病呈現(xiàn)的嚴(yán)重程度和患者的大小酌情決定。在某些實(shí)施方案中，負(fù)荷劑量比維持劑量在約或至少1.5倍、約或至少2倍、約或至少2.5倍、或約或至少3倍。在一個(gè)實(shí)施方案中，負(fù)荷劑量在第一次維持劑量之前施用一次、兩次、三次、四次或更多次，并且可以按照醫(yī)師的指示每天施用一次、兩次、三次或四次。

142、在一個(gè)實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如化合物1或化合物3或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括化合物2或化合物4，以至少約800mg、至少約900mg毫克、至少約1000毫克、至少約1100毫克、至少約1200毫克、至少約1300毫克或至少約1400毫克的日負(fù)荷劑量(其可以全天以一個(gè)或多個(gè)劑量提供)施用，然后施用至少約300毫克、至少約350毫克、至少約400mg、至少約450mg、至少約500mg、至少約550mg、至少約600mg、至少約650mg、至少約700mg或至少約750mg的維持劑量，維持劑量每天服用一次、兩次或三次。在一個(gè)實(shí)施方案中，維持劑量每天服用兩次，并且任選地超過1、2、3或4天。在一個(gè)實(shí)施方案中，此后維持劑量每天施用1、2或3次，至少約4天、至少約5天、至少約6天、至少約7天、至少約8天、至少約9天、至少約10天、至少約15天、至少約20天、至少約25天或更多。

143、在某些實(shí)施方案中，化合物1或化合物3或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括化合物2或化合物4，以至少約300mg、至少約350mg、至少約400mg、至少約450mg、至少約500mg、至少約550mg、至少約650或至少約750mg的劑量施用，該劑量每天服用一次、兩次或三次。

144、在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如化合物2，以至少約500mg、至少約550mg或至少600mg的劑量給藥并且該劑量每天服用兩次。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如化合物2，以至少約1000mg、至少約1100mg、或至少約1200mg的負(fù)荷劑量給藥，隨后是至少約500毫克、至少約550毫克或至少600毫克的維持劑量每天兩次。在一個(gè)實(shí)施方案中，維持劑量施用至少約4、5、6、7、8、9、10或更多天。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1是化合物1a。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1是化合物1b。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物2是化合物2a。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物2是化合物2b。

145、在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1以約550mg的劑量給藥并且該劑量每天服用兩次。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物1是化合物1a。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物1是化合物1b。

146、在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物2以約600mg的劑量給藥并且該劑量每天服用兩次。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物2是化合物2a。在一個(gè)實(shí)施例中，化合物2是化合物2b。

147、在某些實(shí)施方案中，根據(jù)治療感染的需要，本發(fā)明的方法包括施用如本文所述的化合物，例如式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x、或式xiii，或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如化合物1或化合物2，每天一次、兩次、三次或四次或更多次。在一個(gè)實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如化合物1或化合物2，施用至少約4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或更多天，或根據(jù)醫(yī)療保健提供者確定的一段時(shí)間。或者，可以將化合物施用適合于避免感染或降低有感染病毒風(fēng)險(xiǎn)的人或其他動(dòng)物的感染嚴(yán)重程度的一段時(shí)間。

148、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被無限期地給藥直到感染或再感染的風(fēng)險(xiǎn)不再存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用至少1個(gè)月、至少2個(gè)月、至少3個(gè)月、至少4個(gè)月、至少5個(gè)月或至少6個(gè)月或更長時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽被施用一天一次，兩次、三次、四次或更多次。

149、在另一個(gè)替代實(shí)施方案中，提供了一種防止傳播的方法，其包括在暴露于高風(fēng)險(xiǎn)情況之前向有需要的人施用有效量的本文所述的一種化合物達(dá)足夠長的時(shí)間，包括在旅行或公共活動(dòng)或會(huì)議期間，或者如果宿主屬于高風(fēng)險(xiǎn)群體，包括例如，在可傳染情況之前，然后在潛在暴露期間和任選在這之后最多3、5、7、10、12、14天或更多天?；蛘?，可以無限期地以維持劑量施用如本文所述的選定化合物以保護(hù)處于高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中的人。

150、本發(fā)明還包括式xi和式xii的化合物：

151、

152、或其藥學(xué)上可接受的鹽

153、其中

154、r12a和r12b是氧保護(hù)基團(tuán)并且r12a和r12b中的至少一個(gè)是-c(o)oc1-6烷基，例如-c(o)otbu，或-c(o)o-芐基，其中烷基和芐基可以任選地被選自烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基和鹵代烷基的取代基取代。

155、在一個(gè)實(shí)施方案中，r12a是-c(o)oc1-6烷基或-c(o)o-芐基并且r12b是氧保護(hù)基團(tuán)，其當(dāng)連接到氧時(shí)是酯、醚或甲硅烷基醚部分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r12b是-c(o)oc1-6烷基或-c(o)o-芐基并且r12a是氧保護(hù)基團(tuán)，其當(dāng)連接到氧時(shí)是酯、醚或甲硅烷基醚部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，r12a和r12b都是-c(o)oc1-6烷基，例如-c(o)otbu。在一個(gè)實(shí)施例中，r12a和r12b都是-c(o)o-芐基。

156、在一個(gè)實(shí)施例中，式xii的化合物是式xiia：

157、

158、在一個(gè)實(shí)施例中，式xii的化合物是式xiib：

159、

160、因此，本發(fā)明包括以下特征：

161、(a)一種在有需要的宿主中治療由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中；

162、(b)一種在有需要的宿主中預(yù)防或最小化covid-19的方法，包括施用有效量的式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中；

163、(c)(b)的方法，用于在有需要的宿主中預(yù)防或最小化sars-cov-2病毒的再感染或感染covid-19；

164、(d)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物1；

165、(e)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物1a；

166、(f)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物1b；

167、(g)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物2；

168、(h)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物2a；

169、(i)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物2b；

170、(j)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物3；

171、(k)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物3a；

172、(l)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物3b；

173、(m)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物4；

174、(n)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物4a；

175、(o)(a)-(c)的方法，其中化合物是化合物4b；

176、(p)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiia；

177、(q)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiib；

178、(r)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiic；

179、(s)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiid；

180、(t)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiie；

181、(u)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iiif；

182、(v)(a)-(c)的方法，其中化合物為式iva；

183、(w)(a)-(c)的方法，其中化合物為式ivb；

184、(x)(a)-(c)的方法，其中化合物為式ivc；

185、(y)(a)-(c)的方法，其中化合物為式ivd；

186、(z)(a)-(c)的方法，其中化合物為式ive；

187、(aa)(a)-(c)的方法，其中化合物為式ivf；

188、(bb)(a)-(c)的方法，其中化合物為式v；

189、(cc)(a)-(c)的方法，其中化合物為式vi；

190、(dd)(a)-(c)的方法，其中化合物為式vii；

191、(ee)(a)-(c)的方法，其中化合物為式viii、式ix或式x；

192、(ff)式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在有需要的宿主中治療由sars-cov-2病毒引起的covid-19感染，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中；

193、(gg)式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于在有需要的宿主中預(yù)防或最小化(相對(duì)于未治療)由sars-cov-2病毒引起的感染，可選地在藥學(xué)上可接受的載體中；

194、(hh)(gg)的化合物，用于在有需要的宿主中預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的再感染；

195、(ii)式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，制造用于治療由sars-cov-2病毒引起的covid-19的藥物的用途；

196、(jj)式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，制造用于在有需要的宿主中預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的藥物的用途；

197、(kk)(jj)的用途，用于在有需要的宿主中預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的再感染；

198、(ll)任何上述實(shí)施方案，其中藥學(xué)上可接受的載體是適合口服給藥的劑型；

199、(mm)(ll)的劑型，其中該劑型是固體劑型；

200、(nn)(mm)的劑型，其為片劑形式；

201、(oo)(mm)的劑型，其為膠囊形式；

202、(pp)(ll)的劑型，其中該劑型是液體劑型；

203、(qq)(pp)的劑型，其為溶液或懸浮液的形式；

204、(rr)實(shí)施方案(a)-(kk)中的任一項(xiàng)，其中藥學(xué)上可接受的載體是適合靜脈內(nèi)給藥的劑型；

205、(ss)實(shí)施方案(a)-(kk)中的任一項(xiàng)，其中藥學(xué)上可接受的載體是適合腸胃外給藥的劑型；

206、(tt)任何上述實(shí)施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽每天給藥一次；

207、(uu)任何上述實(shí)施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽每天給藥兩次；

208、(vv)任何上述實(shí)施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽一日給藥3次。

209、(ww)任何上述實(shí)施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至少一周、十天、兩周、三周、一個(gè)月、至少兩個(gè)月、至少三個(gè)月、至少四個(gè)月、至少五個(gè)月或至少六個(gè)月或更長時(shí)間。

210、(xx)任何上述實(shí)施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽無限期地每天給藥至少一次、至少兩次或至少三次，直至感染的風(fēng)險(xiǎn)不再存在；

211、(yy)任何上述實(shí)施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以至少約400mg的劑量給藥；

212、(zz)任何上述實(shí)施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以至少約500mg的劑量給藥；

213、(aaa)任何上述實(shí)施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以至少約550mg的劑量給藥；

214、(bbb)任何上述實(shí)施方案，其中式i、式ii、式iii、式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x或式xiii的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以至少約600mg的劑量給藥；

215、(ccc)一種用于在有需要的宿主中治療covid-19的方法，包括施用化合物1，其中化合物1以至少約550mg的劑量施用并且該劑量每天施用兩次；

216、(ddd)一種用于在有需要的宿主中治療covid-19病毒的方法，包括施用化合物1，其中化合物1以至少約1100mg的負(fù)荷劑量施用，然后以至少約550mg的維持劑量施用一天兩次；

217、(eee)實(shí)施方案(ccc或ddd)，其中化合物1是化合物1a；

218、(fff)實(shí)施方案(ccc或ddd)，其中化合物1是化合物1b；

219、(ggg)一種在有需要的宿主中治療covid-19的方法，包括施用化合物2，其中化合物2以至少約600mg的劑量施用并且該劑量每天施用兩次；

220、(hhh)一種在有需要的宿主中治療covid-19的方法，包括施用化合物2，其中化合物2以至少約1200mg的負(fù)荷劑量施用，然后以至少約600mg的維持劑量施用一天兩次；

221、(iii)實(shí)施方案(ggg或hhh)，其中化合物2是化合物2a；

222、(jjj)實(shí)施方案(ggg或hhh)，其中化合物2是化合物2b；

223、(kkk)式ii化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

224、(lll)如本文所述的化合物4或藥學(xué)上可接受的鹽；

225、(mmm)如本文所述的化合物4a和化合物4b；

226、(nnn)一種藥物制劑，其包含有效量的式ii化合物，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中。

227、(ooo)式xi或式xii的化合物；

228、(ppp)式xiia化合物；

229、(qqq)式xiib的化合物；

230、(rrr)式vii化合物；

231、(sss)式viia化合物；

232、(ttt)式viib的化合物；

233、(uuu)式viic化合物；

234、(vvv)式viid的化合物；和

235、(www)包含有效量的式viia、式viib、式viic或式viid的化合物的藥物組合物。

236、本發(fā)明還涉及以下項(xiàng)目：

237、1.一種在有需要的宿主中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式i化合物：

238、

239、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其中：

240、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

241、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

242、r3為氫或c1-6烷基；

243、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基和c3-7環(huán)烷基；和

244、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

245、2.一種在有需要的宿主中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式ii化合物：

246、

247、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其中：

248、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

249、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

250、r3為氫或c1-6烷基；

251、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；和

252、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

253、3.一種在有需要的宿主中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式iii或式iv化合物：

254、

255、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其中：

256、x選自c1-c3鹵代烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、和c1-c3羥烷基；

257、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

258、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

259、r3為氫或c1-6烷基；

260、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；和

261、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

262、4.如項(xiàng)目3所述的方法，其中所述化合物選自式iiia、式iiib、式iiic、式iiid、式iiie和式iiif：

263、

264、

265、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

266、5.如項(xiàng)目3所述的方法，其中所述化合物選自式iva、式ivb、式ivc、式ivd、式ive和式ivf：

267、

268、

269、???????????

270、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

271、6.一種在有需要的宿主中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式v化合物：

272、

273、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其中：

274、y和y’獨(dú)立地選自f和cl；

275、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

276、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

277、r3為氫或c1-6烷基；

278、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；和

279、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

280、7.如項(xiàng)目6所述的方法，其中所述化合物具有下式：

281、

282、

283、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

284、8.一種在有需要的宿主中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式vi化合物：

285、

286、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其中

287、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

288、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

289、r3為氫或c1-6烷基；

290、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；

291、r5為氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基；

292、r6選自氫、-c(o)r6a、-c(o)or6a、c1-6烷基、-ch2-o-r6a；

293、r6a選自氫、c1-6烷基、c1-c6鹵代烷基、芳基、芳基(c1-6烷基)-其中芳基任選地被選自烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基和鹵代烷基的取代基取代；

294、r7是nh2、h或-nr8r9；

295、r8和r9獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、-c(o)r6a、和-c(o)or6a；

296、y選自f和cl；和

297、z選自甲基、c1-c3鹵代烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3羥烷基和鹵素。

298、9.一種在有需要的宿主中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式vii化合物：

299、

300、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其中

301、b選自

302、

303、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

304、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

305、r3為氫或c1-6烷基；

306、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基和c3-7環(huán)烷基；

307、r5為氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基；

308、r6選自氫、-c(o)r6a、-c(o)or6a、c1-6烷基、-ch2-o-r6a，和-c(o)nr6br6c；

309、r6a選自氫、c1-6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-20烷基和c2-20烯基；

310、r6b和r6c獨(dú)立地選自氫、c1-20烷基、c2-20烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；

311、r7是nh2、h或-nr8r9；

312、r8和r9獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、-c(o)r6a和-c(o)or6a；

313、y選自f和cl；

314、z選自甲基、c1-c3鹵代烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3羥烷基和鹵素；

315、r40選自h、c1-3烷氧基、c1-3烷基、n3、cn和鹵素；

316、r41選自h、c1-3烷基和鹵素；和

317、r42a和r42b選自c1-3烷基、nh2、h、-nr8r9和-c(o)nr8r9。

318、10.如項(xiàng)目9所述的方法，其中b選自

319、

320、

321、11.如項(xiàng)目1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中r2是芳基。

322、12.如項(xiàng)目11所述的方法，其中r2是苯基。

323、13.如項(xiàng)目1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中r3是氫。

324、14.如項(xiàng)目1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中r3是甲基。

325、15.如項(xiàng)目1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中r4a是甲基并且r4b是氫。

326、16.如項(xiàng)目1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中r4a是甲基并且r4b是甲基。

327、17.如項(xiàng)目1-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中r5是c1-c6烷基。

328、18.如項(xiàng)目17所述的方法，其中r5選自甲基、乙基和異丙基。

329、19.如項(xiàng)目18所述的方法，其中r5是異丙基。

330、20.如項(xiàng)目1-10中任一項(xiàng)所述的方法，

331、其中：

332、r2是苯基；

333、r3是氫；

334、r4a是甲基；

335、r4b是氫；和

336、r5是異丙基。

337、21.如項(xiàng)目1-10中任一項(xiàng)所述的方法，

338、其中：

339、r2是苯基；

340、r3是氫；

341、r4a是甲基；

342、r4b是氫；

343、r5是異丙基；和

344、氨基磷酸酯呈sp構(gòu)型。

345、22.如項(xiàng)目1-10中任一項(xiàng)所述的方法，

346、其中：

347、r2是苯基；

348、r3是氫；

349、r4a是甲基；

350、r4b是氫；

351、r5是異丙基；和

352、氨基磷酸酯處于rp構(gòu)型。

353、23.如項(xiàng)目1所述的方法，其中所述化合物具有下式：

354、

355、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

356、24.如項(xiàng)目23所述的方法，其中所述化合物選自下式：

357、

358、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

359、25.如項(xiàng)目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

360、

361、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

362、26.如項(xiàng)目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

363、

364、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

365、27.如項(xiàng)目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

366、

367、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

368、28.如項(xiàng)目23所述的方法，其中所述化合物選自下式：

369、

370、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

371、29.如項(xiàng)目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

372、

373、30.如項(xiàng)目23所述的方法，其中所述化合物選自下式：

374、

375、31.如項(xiàng)目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

376、

377、32.如項(xiàng)目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

378、

379、33.如項(xiàng)目23所述的方法，其中所述化合物具有下式：

380、

381、34.如項(xiàng)目23所述的方法，其中所述化合物選自下式：

382、

383、35.如項(xiàng)目4所述的方法，其中所述化合物選自：

384、

385、

386、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

387、36.如項(xiàng)目7所述的方法，其中所述化合物具有下式：

388、

389、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

390、37.如項(xiàng)目36所述的方法，其中所述化合物具有下式：

391、

392、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

393、38.一種在有需要的宿主中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用有效量的式viii、式ix或式x化合物：

394、

395、

396、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其中

397、r10選自和r10a；

398、r10a是穩(wěn)定的磷酸酯前藥，其在體內(nèi)代謝為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；

399、r11選自氫和r1；和

400、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基。

401、39.如項(xiàng)目38所述的方法，其中所述化合物選自：

402、

403、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

404、40.如項(xiàng)目38所述的方法，其中化合物具有下式

405、

406、其中

407、r10a是穩(wěn)定的磷酸酯前藥，其在體內(nèi)代謝為單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。

408、41.如項(xiàng)目1-40中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是適合于口服給藥的劑型。

409、42.如項(xiàng)目41所述的方法，其中所述劑型是固體劑型。

410、43.如項(xiàng)目42所述的方法，其中所述固體劑型是片劑。

411、44.如項(xiàng)目42所述的方法，其中所述固體劑型是膠囊劑。

412、45.如項(xiàng)目41所述的方法，其中所述劑型是液體劑型。

413、46.項(xiàng)目45的方法，其中所述液體劑型是溶液或混懸液。

414、47.如項(xiàng)目1-40中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的載體為適合靜脈內(nèi)給藥的劑型。

415、48.如項(xiàng)目1-40中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接受的載體為適合腸胃外給藥的劑型。

416、49.如項(xiàng)目1-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物被施用至少一周。

417、50.如項(xiàng)目1-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物被施用至少兩周。

418、51.如項(xiàng)目1-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物被施用至少一個(gè)月。

419、52.如項(xiàng)目1-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物被施用至少六周。

420、53.如項(xiàng)目1-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物被給藥至少兩個(gè)月。

421、54.如項(xiàng)目1-53中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物每天施用一次。

422、55.如項(xiàng)目1-53中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物每天施用兩次。

423、56.如項(xiàng)目1-53中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物每天施用3次。

424、57.如項(xiàng)目1-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用至少約500mg的所述化合物。

425、58.如項(xiàng)目1-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用至少約600mg的所述化合物。

426、59.如項(xiàng)目1-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用至少約700mg的所述化合物。

427、60.如項(xiàng)目1-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用至少約800mg的所述化合物。

428、61.如項(xiàng)目1-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用至少約1000mg的所述化合物。

429、62.如項(xiàng)目1-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用至少1200mg的所述化合物。

430、63.如項(xiàng)目1-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中施用至少約1500mg的所述化合物。

431、64.如項(xiàng)目1-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天一次施用至少約550mg的所述化合物。

432、65.根據(jù)項(xiàng)目1-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天兩次施用至少約550mg的所述化合物。

433、66.如項(xiàng)目1-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天一次施用至少約600mg的所述化合物。

434、67.如項(xiàng)目1-56中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天兩次施用至少約600mg的所述化合物。

435、68.如項(xiàng)目1-67中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述宿主是人。

436、69.一種在有需要的人中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用下式化合物：

437、

438、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其中所述化合物以約550mg的口服劑量每天兩次施用。

439、70.一種在有需要的人中治療或預(yù)防由sars-cov-2病毒引起的covid-19的方法，包括施用下式化合物：

440、

441、任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其中所述化合物以約600mg的口服劑量每天兩次施用。

442、71.如項(xiàng)目69或70所述的方法，其中所述口服劑量是片劑。

443、72.如項(xiàng)目69或70所述的方法，其中所述口服劑量是膠囊劑。

444、73.如項(xiàng)目69-72中任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物被施用至少一周。

445、74.如項(xiàng)目69-72中任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物被施用至少兩周。

446、75.如項(xiàng)目69-72中任一項(xiàng)所述的方法，其中該化合物被施用至少一個(gè)月。

447、76.如項(xiàng)目1-75中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述sars-cov-2病毒已發(fā)生自然或藥物誘導(dǎo)的突變。

448、77.如項(xiàng)目76所述的方法，其中所述天然或藥物誘導(dǎo)的突變是在選自包膜(e)蛋白、膜(m)蛋白和刺突(s)蛋白的病毒蛋白中。

449、78.如項(xiàng)目77所述的方法，其中所述突變在刺突(s)蛋白中。

450、79.如項(xiàng)目76所述的方法，其中所述天然或藥物誘導(dǎo)的突變在選自nsp1、nsp2、nsp3、nsp4、nsp5、nsp?6、nsp7、nsp8、nsp9、nsp10、nsp12、nsp13、nsp14、nsp15和nsp16的病毒蛋白中。

451、80.如項(xiàng)目76所述的方法，其中所述天然或藥物誘導(dǎo)的突變在選自orf1ab、orf3a、orf6、orf7a、orf7b、orf8和orf10的病毒蛋白中。

452、81.式i或式ii的化合物：

453、

454、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其以有效量用于在有需要的宿主中治療或預(yù)防covid-19，其中：

455、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

456、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

457、r3為氫或c1-6烷基；

458、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；和

459、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

460、82.如項(xiàng)目81所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

461、

462、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

463、83.如項(xiàng)目81所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

464、

465、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

466、84.如項(xiàng)目82所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

467、

468、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

469、85.如項(xiàng)目82所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

470、

471、86.如項(xiàng)目85所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

472、

473、87.如項(xiàng)目86所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

474、

475、88.式iii或式iv的化合物：

476、

477、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其以有效量用于在有需要的宿主中治療或預(yù)防covid-19，其中：

478、x選自c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f、chf2、cf3、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、cf2ch3、cf2cf3和ch2cl)、c2-c4烯基、c2-c4炔基和c1-c3羥烷基；

479、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

480、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

481、r3為氫或c1-6烷基；

482、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；和

483、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

484、89.項(xiàng)目88所述的化合物，其中所述化合物具有式iiia、式iiib、式iiic、式iiid或式iiie：

485、

486、

487、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

488、90.如項(xiàng)目88所述的化合物，其中所述化合物具有式iva、式ivb、式ivc、式ivd或式vie：

489、

490、

491、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

492、91.式v、式vi或式vii的化合物：

493、

494、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，其中

495、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

496、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

497、r3為氫或c1-6烷基；

498、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；

499、r5為氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基；

500、r6選自氫、-c(o)r6a、-c(o)or6a、c1-6烷基、-ch2-o-r6a；

501、r6a選自氫、c1-6烷基、c1-c6鹵代烷基、芳基、芳基(c1-6烷基)-其中芳基任選地被選自烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基和鹵代烷基的取代基取代；

502、r7是nh2、h或-nr8r9；

503、r8和r9獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、-c(o)r6a和-c(o)or6a；

504、y和y’獨(dú)立地選自f和cl；

505、z選自甲基、c1-c3鹵代烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3羥烷基和鹵素；

506、b選自

507、

508、r40選自h、c1-3烷氧基、c1-3烷基、n3、cn和鹵素；

509、r41選自h、c1-3烷基和鹵素；和

510、r42a和r42b選自c1-3烷基、nh2、h、-nr8r9和-c(o)nr8r9。

511、92.如項(xiàng)目81-91所述的化合物，其中所述藥學(xué)上可接受的載體為適于口服給藥的劑型。

512、93.如項(xiàng)目92所述的化合物，其中所述劑型是固體劑型。

513、94.如項(xiàng)目93所述的化合物，其中所述固體劑型是片劑。

514、95.如項(xiàng)目93所述的化合物，其中所述固體劑型是膠囊劑。

515、96.如項(xiàng)目92所述的化合物，其中所述劑型是液體劑型。

516、97.如項(xiàng)目96所述的化合物，其中所述液體劑型是溶液或混懸液。

517、98.式i、式ii、式iii或式iv化合物：

518、

519、

520、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，用于制造在有需要的宿主中治療或預(yù)防covid-19的藥物的用途，

521、其中

522、x選自c1-c3鹵代烷基(包括c1-3氟烷基和c1-3氯烷基，例如ch2f、chf2、cf3、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、cf2ch3、cf2cf3和ch2cl)、c2-c4烯基、c2-c4炔基和c1-c3羥烷基；

523、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

524、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

525、r3為氫或c1-6烷基；

526、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、和c3-7環(huán)烷基；

527、r5是氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基。

528、99.如項(xiàng)目98所述的用途，其中所述化合物具有下式：

529、

530、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

531、100.如項(xiàng)目99所述的用途，其中所述化合物具有下式：

532、

533、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

534、101.項(xiàng)目100的用途，其中所述化合物具有下式：

535、

536、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

537、102.如項(xiàng)目99所述的用途，其中所述化合物具有下式：

538、

539、103.如項(xiàng)目102所述的用途，其中所述化合物具有下式：

540、

541、104.如項(xiàng)目103所述的用途，其中所述化合物具有下式：

542、

543、105.式v、式vi或式vii化合物：

544、

545、

546、或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地在藥學(xué)上可接受的載體中，用于制造在有需要的宿主中治療或預(yù)防covid-19的藥物的用途，

547、其中

548、r1選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和-c(o)c1-c6烷基；

549、r2為氫、c1-6烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基、芳基(c1-c4烷基)-、雜芳基或雜烷基；

550、r3為氫或c1-6烷基；

551、r4a和r4b獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基和c3-7環(huán)烷基；

552、r5為氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-7環(huán)烷基、芳基(c1-c4烷基)-、芳基、雜芳基或雜烷基；

553、r6選自氫、-c(o)r6a、-c(o)or6a、c1-6烷基、-ch2-o-r6a；

554、r6a選自氫、c1-6烷基、c1-c6鹵代烷基、芳基、芳基(c1-6烷基)-其中芳基任選地被選自烷氧基、羥基、硝基、溴、氯、氟、疊氮基和鹵代烷基的取代基取代；

555、r7是nh2、h或-nr8r9；

556、r8和r9獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、-c(o)r6a和-c(o)or6a；

557、y選自f和cl；

558、z選自甲基、c1-c3鹵代烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3羥烷基和鹵素；

559、b選自

560、

561、r40選自h、c1-3烷氧基、c1-3烷基、n3、cn和鹵素；

562、r41選自h、c1-3烷基和鹵素；和

563、r42a和r42b選自c1-3烷基、nh2、h、-nr8r9和-c(o)nr8r9。

564、106.如項(xiàng)目98-105中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥學(xué)上可接受的載體是適合于口服施用的劑型。

565、107.項(xiàng)目106的用途，其中所述劑型是固體劑型。

566、108.項(xiàng)目107的用途，其中所述固體劑型是片劑。

567、109.項(xiàng)目107的用途，其中所述固體劑型是膠囊劑。

568、110.項(xiàng)目106的用途，其中所述劑型是液體劑型。

569、111.項(xiàng)目110的用途，其中所述液體劑型是溶液或混懸液。