本公開內(nèi)容總體上涉及用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化的組合物和方法。

背景技術(shù)：

1、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)是最普遍的進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。als引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)行性退化，從而導(dǎo)致快速進(jìn)展的肌肉無力和萎縮，其最終導(dǎo)致部分或完全癱瘓。自癥狀發(fā)作的中位生存期為2至3年，其中呼吸衰竭是主要死因。als治療目前集中于癥狀管理。目前可用的只有兩種fda批準(zhǔn)的用于als的藥物，即利魯唑(riluzole)和依達(dá)拉奉(edaravone)。因此，需要用于治療als的改進(jìn)療法。

2、同時(shí)施用不同的藥物可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，因?yàn)槊糠N藥物的代謝和/或排泄可能降低或干擾一種或多種其他藥物的代謝和/或排泄，從而增加那些藥物的有效濃度(與那些藥物單獨(dú)施用時(shí)的有效濃度相比)。然而，患有神經(jīng)退行性疾病的患者(諸如als患者)通常需要使用多種藥物進(jìn)行治療，使得藥物間相互作用的潛在毒性呈現(xiàn)這樣的缺點(diǎn)，即可能對(duì)這些患者具有有害后果。因此，改進(jìn)的允許施用多種藥物的治療方法是期望的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供了治療受試者中的肌萎縮性側(cè)索硬化(als)的至少一種癥狀的方法，所述方法包括：(a)向已接受第一劑量的膽鹽外排泵(bsep)的抑制劑的受試者施用包含約1克的?；撬岫?taurursodiol，turso)和約3克的苯丁酸鈉的組合物，(b)確定或已確定來自受試者的第一生物樣品中的血清轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素的第一水平，以及(c)向受試者施用第二劑量的bsep的抑制劑，其中第二劑量低于第一劑量。

2、本文還提供了向具有als的一種或多種癥狀的受試者施用turso和苯丁酸鈉的方法，所述方法包括(a)向已接受第一劑量的膽鹽外排泵(bsep)的抑制劑的受試者施用包含約1克的?；撬岫?turso)和約3克的苯丁酸鈉的組合物，(b)確定或已確定來自受試者的第一生物樣品中的血清轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素的第一水平，以及(c)向受試者施用第二劑量的bsep的抑制劑，其中第二劑量低于第一劑量。

3、在一些實(shí)施方案中，bsep的抑制劑是環(huán)孢菌素(cyclosporine)。在一些實(shí)施方案中，環(huán)孢菌素的第一劑量為約0.5至約15?mg/kg/天。

4、在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括步驟(d)，即確定或已確定來自受試者的第二生物樣品中的血清轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素的第二水平。

5、在一些實(shí)施方案中，血清轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素的第二水平低于第一水平。在一些實(shí)施方案中，生物樣品是血漿或血清樣品。

6、在一些實(shí)施方案中，turso以約1至約2克/天(包含端值)的量施用。在一些實(shí)施方案中，苯丁酸鈉以約3至約6克/天(包含端值)的量施用。在一些實(shí)施方案中，turso以約1克的量每天施用一次。在一些實(shí)施方案中，turso以約1克的量每天施用兩次。在一些實(shí)施方案中，苯丁酸鈉以約3克的量每天施用一次。在一些實(shí)施方案中，苯丁酸鈉以約3克的量每天施用兩次。

7、在一些實(shí)施方案中，組合物經(jīng)口或通過飼管施用至受試者。在一些實(shí)施方案中，受試者被診斷患有als。在一些實(shí)施方案中，受試者被懷疑患有als。在一些實(shí)施方案中，受試者是人類。

8、除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。盡管在本發(fā)明的實(shí)踐或測(cè)試中可以使用與本文所描述的方法和材料類似或等效的方法和材料，但是下文描述了合適的方法和材料。

9、應(yīng)理解的是，為清楚起見在單獨(dú)實(shí)施方案的上下文中描述的本公開內(nèi)容的某些特征也可以在單個(gè)實(shí)施方案中組合提供。相反，為簡(jiǎn)潔起見在單個(gè)實(shí)施方案的上下文中描述的本公開內(nèi)容的各種特征也可以單獨(dú)提供或以任何合適的子組合提供。與本公開內(nèi)容有關(guān)的實(shí)施方案的所有組合由本公開內(nèi)容具體地涵蓋，并且在本文中公開，就如同各個(gè)和每個(gè)組合都單個(gè)地且明確地公開一樣。另外，各個(gè)實(shí)施方案及其要素的所有子組合也由本公開內(nèi)容具體地涵蓋，并且在本文中公開，就如同各個(gè)和每個(gè)這樣的子組合都單個(gè)地且明確地在本文中公開一樣。

10、本文提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利和其他參考文獻(xiàn)均通過引用整體并入。如有沖突，以本說明書(包括定義)為準(zhǔn)。另外，材料、方法和實(shí)施例僅是例示性的，并且不旨在是限制性的。根據(jù)以下詳細(xì)描述和權(quán)利要求，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將是明顯的。

技術(shù)特征：

1.一種治療受試者中的肌萎縮性側(cè)索硬化(als)的至少一種癥狀的方法，所述方法包括：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述bsep的抑制劑是環(huán)孢菌素。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中環(huán)孢菌素的第一劑量為約0.5至約15?mg/kg/天。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括步驟(d)：確定或已確定來自所述受試者的第二生物樣品中的血清轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素的第二水平。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述血清轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素的所述第二水平低于所述第一水平。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物樣品是血漿或血清樣品。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述turso以包含端值在內(nèi)的約1至約2克/天的量施用。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述苯丁酸鈉以包含端值在內(nèi)的約3至約6克/天的量施用。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述turso以約1克的量每天施用一次。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述turso以約1克的量每天施用兩次。

11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述苯丁酸鈉以約3克的量每天施用一次。

12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述苯丁酸鈉以約3克的量每天施用兩次。

13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物經(jīng)口或通過飼管施用至所述受試者。

14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者被診斷患有als。

15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者被懷疑患有als。

16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者是人類。

技術(shù)總結(jié)
本文提供了用于治療已接受第一劑量的BSEP抑制劑的受試者中的ALS的至少一種癥狀的方法，所述方法包括向受試者施用包含膽汁酸或其藥用鹽以及苯丁酸化合物的組合物、監(jiān)測(cè)受試者對(duì)BSEP抑制劑的反應(yīng)以及施用第二劑量的BSEP抑制劑，其中第二劑量小于第一劑量。

技術(shù)研發(fā)人員：約書亞·科恩,賈斯廷·克萊
受保護(hù)的技術(shù)使用者：艾米利克斯制藥公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19