本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及十一酸睪酮的口服固體制劑及制備方法。

背景技術(shù)：

0、技術(shù)背景

1、睪酮制劑是目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)療市場(chǎng)上治療男性性功能低下癥包括男性性腺機(jī)能減退、無(wú)睪癥、隱睪癥以及男性更年期等相關(guān)疾病最有效的激素替代療法。目前普遍使用的外源性雄激素是丙酸睪酮(tp)、十一酸睪酮(tu)。十一酸睪酮是國(guó)內(nèi)唯一的一種上市銷售的口服睪酮，相比大部分睪酮藥物使用注射或外用凝膠劑型，口服劑型對(duì)于安全性和方便性有很大的提高。

2、十一酸睪酮在水中不溶，口服絕對(duì)生物利用度僅為7％左右。由于溶解性問(wèn)題，關(guān)于十一酸睪酮口服制劑的研究主要以油溶性軟膠囊為主。目前市售的十一酸睪酮軟膠囊是將十一酸睪酮溶于油酸口服給藥，雖然提高了生物利用度，但是長(zhǎng)期使用容易引起胃腸道反應(yīng)，且由于劑型自身因素的限制，不方便保存與長(zhǎng)期存儲(chǔ)。同時(shí)，軟膠囊劑型也不具備片劑或顆粒劑可分劑量用藥的特性。

3、固體分散體是指將藥物通過(guò)工藝過(guò)程，以分子形態(tài)、無(wú)定型形態(tài)、微晶形態(tài)等高度分散狀態(tài)均勻分散在一種或多種固態(tài)載體中形成的分散系統(tǒng)。對(duì)于難溶性藥物而言，利用水溶性載體制備的固體分散物，不僅可以保持藥物的高度分散狀態(tài)，而且對(duì)藥物具有良好的潤(rùn)濕性。這在提高藥物溶解度、加快藥物溶出，從而提高藥物的生物利用度方面具有重要的意義。cn106727409a中公開(kāi)了使用固體分散體(solid?dispersion，sd)的方法制備十一酸睪酮，但該專利的處方中還是使用了油溶性載體和表面活性劑進(jìn)行增溶，同時(shí)其制劑的制備過(guò)程中需要持續(xù)加熱有機(jī)溶劑，存在安全風(fēng)險(xiǎn)，利用加熱后熔融物進(jìn)行噴霧干燥工藝復(fù)雜，工業(yè)生產(chǎn)難度高。

4、目前針對(duì)非油溶性的十一酸睪酮口服制劑的研究較少。us10245273b2公開(kāi)了一種非油溶性的處方體系，但其是通過(guò)對(duì)十一酸睪酮進(jìn)行了納米化增加其溶解度，納米化過(guò)程工藝復(fù)雜，技術(shù)難度高，成本高，同時(shí)納米化的十一酸睪酮在研發(fā)過(guò)程和生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員或生產(chǎn)人員存在安全隱患。

5、為使十一酸睪酮更好的應(yīng)用于臨床，需要開(kāi)發(fā)新的固體口服劑型，如片劑，顆粒劑，膠囊劑，制得更溫和，更易儲(chǔ)存攜帶且使用更方便靈活的固體制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種可以快速釋放的十一酸睪酮口服固體顆粒，其通過(guò)使用特殊的處方工藝，極大的提高了十一酸睪酮在水性溶劑中的溶解度，在不含親脂性增溶劑或親脂性表面活性劑的情況下，溶出度超過(guò)40％。更令人意想不到的是，其溶出速度極快，5分鐘即可接近溶出完全。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，成本低，api損耗較少，可制備成顆粒劑，片劑，膠囊劑等劑型。

2、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，十一酸睪酮口服固體顆粒包含十一酸睪酮，吸附劑和載體。

3、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，所述顆粒不含親脂性增溶劑或表面活性劑。

4、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，以重量份計(jì)，十一酸睪酮與吸附劑的比例為1:1-1:100，優(yōu)選為1:10-1:60，更優(yōu)選為1:20-1:50。

5、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，以重量份計(jì)，十一酸睪酮與吸附劑的比例為1:44。

6、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，以重量份計(jì)，十一酸睪酮與吸附劑的比例為1:22。

7、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，所述吸附劑為乳糖或麥芽糊精，優(yōu)選為乳糖，更優(yōu)選為乳糖g200。

8、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，所述十一酸睪酮和載體的重量比為5:1-1:5，優(yōu)選為1:2-2:1，更優(yōu)選為1:1。

9、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，所述載體選自羥丙甲纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥甲基纖維素，聚維酮，聚乙二醇，乙基纖維素，預(yù)膠化淀粉，羧甲淀粉鈉等，優(yōu)選為羥丙甲纖維素，更優(yōu)選為羥丙甲纖維素e6?lv。

10、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，十一酸睪酮固體顆粒中還可以包含其他可藥用輔料，所述其他輔料選自粘合劑，增塑劑，緩釋材料，填充劑，崩解劑，助流劑，腸溶材料等，優(yōu)選包含崩解劑。

11、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮。

12、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，十一酸睪酮固體顆粒包括如下重量比的組分：

13、

14、或

15、

16、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，十一酸睪酮無(wú)需經(jīng)過(guò)微粉化或納米化等特殊處理方法，其d90粒徑可為80微米-120微米，優(yōu)選100微米。

17、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，十一酸睪酮固體顆粒通過(guò)固體分散體工藝制備得到。

18、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，十一酸睪酮固體顆粒制備方法如下：

19、(1)將十一酸睪酮加入95％乙醇中，攪拌至完全溶解，在中速攪拌狀態(tài)下緩慢加入羥丙甲纖維素，持續(xù)攪拌充分溶脹，作為含藥溶液備用；

20、(2)將乳糖置于濕法混合機(jī)中，開(kāi)啟攪拌槳500rpm，加入制備好的含藥溶液，加入完畢后將濕顆粒取出，進(jìn)行20目-40目濕整粒；

21、(3)將整粒好的顆粒放入流化床中干燥，進(jìn)風(fēng)溫度50±3℃，干燥終點(diǎn)lod小于3％，干燥完畢后將顆粒進(jìn)行20目-40目干整粒，外混相應(yīng)比例的交聯(lián)聚維酮，即得固體分散體顆粒。

22、本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施方案中，十一酸睪酮固體顆粒可以直接作為顆粒使用，也可以通過(guò)常規(guī)方法制備成為片劑或膠囊等其它口服固體制劑使用，也可通過(guò)包覆常規(guī)的緩釋衣膜或腸溶衣膜制備成為緩釋或腸溶劑型的固體口服制劑，包括緩釋顆粒劑，緩釋片劑，緩釋膠囊劑，腸溶顆粒劑，腸溶片劑，腸溶膠囊劑等固體口服制劑。

23、實(shí)施方式

24、實(shí)施例1

25、十一酸睪酮固體制劑，使用固體分散體工藝制粒，其處方組成及具體制備方法如下：

26、 十一酸睪酮 5mg 乳糖g200 220mg 羥丙甲纖維素e6?lv 5mg 交聯(lián)聚維酮 28mg

27、將十一酸睪酮加入95％乙醇中，攪拌至完全溶解，然后在攪拌狀態(tài)下緩慢加入羥丙甲纖維素，持續(xù)攪拌充分溶脹，作為含藥溶液備用；將乳糖置于濕法混合機(jī)中，開(kāi)啟攪拌槳500rpm，勻速加入制備好的含藥溶液，加入完畢后將濕顆粒取出，進(jìn)行20目-40目濕整粒；將整粒好的顆粒放入流化床中干燥，進(jìn)風(fēng)溫度50±3℃，干燥終點(diǎn)lod小于3％，干燥完畢后將顆粒進(jìn)行20目-40目干整粒，外混相應(yīng)比例的交聯(lián)聚維酮，即得固體分散體顆粒。

28、實(shí)施例2

29、十一酸睪酮固體制劑，將實(shí)施例1中乳糖用量減半，具體處方如下：

30、 十一酸睪酮 5mg 乳糖g200 110mg 羥丙甲纖維素e6?lv 5mg 交聯(lián)聚維酮 28mg

31、制備方法同實(shí)施例1

32、實(shí)施例3

33、十一酸睪酮固體制劑，將實(shí)施例2中的乳糖換為麥芽糊精，具體處方如下

34、 十一酸睪酮 5mg 麥芽糊精 110mg 羥丙甲纖維素e6?lv 5mg 交聯(lián)聚維酮 28mg

35、制備方法同實(shí)施例1

36、對(duì)比例1

37、十一酸睪酮固體制劑，使用自乳化工藝制粒，具體處方和制備方法如下：

38、 十一酸睪酮 5mg 微晶纖維素102 260mg 中鏈甘油三酸酯 25mg 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 30mg 二乙二醇單乙醚 10mg

39、將十一酸睪酮加入中鏈甘油三酸酯中，中速攪拌至完全溶解；然后向溶液中加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯以及二乙二醇單乙醚，中速攪拌至溶液均一澄清透明。然后將溶液緩慢倒入微晶纖維素中，緩慢攪拌，至微晶纖維素將溶液完全均勻吸附，即成自乳化顆粒。

40、對(duì)比例2

41、十一酸睪酮固體制劑，將對(duì)比例1中的微晶纖維素?fù)Q為麥芽糊精，具體處方如下

42、 十一酸睪酮 5mg 麥芽糊精 260mg 中鏈甘油三酸酯 25mg 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 30mg 二乙二醇單乙醚 10mg

43、制備方法同對(duì)比例1

44、對(duì)比例3

45、十一酸睪酮固體制劑，使用濕法制粒工藝，具體處方和制備方法如下：

46、 十一酸睪酮 5mg 乳糖g200 37.3mg 微晶纖維素101 37.3mg 聚維酮k30 2mg

47、將十一酸睪酮、乳糖、微晶纖維素一同放入濕法制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌槳500rpm進(jìn)行混合均勻。將聚維酮加入純化水中，中速攪拌至澄清透明，作為粘合劑溶液備用。開(kāi)啟濕法制粒機(jī)攪拌槳500rpm，將粘合劑溶液緩慢加入濕法制粒機(jī)中，粘合劑全部加入完畢后，開(kāi)啟切割槳進(jìn)行?；?，切割槳1000rpm。將濕顆粒取出，進(jìn)行20目濕整粒；將整粒好的顆粒放入流化床中干燥，進(jìn)風(fēng)溫度50±3℃，干燥終點(diǎn)lod小于3％，干燥完畢后將顆粒進(jìn)行20目干整粒，即得濕法制粒顆粒。

48、溶出結(jié)果測(cè)定

49、按照溶出度與釋放度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2020版四部通則0931第二法)測(cè)定。

50、溶出條件：以ph6.8磷酸鹽緩沖液(稱取磷酸二氫鉀6.8g和氫氧化鈉0.9g，加水溶解至1000ml，用磷酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至6.8)900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘與60分鐘時(shí)分別取溶出液1.5ml，并即時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)。溶出結(jié)束后，將轉(zhuǎn)速調(diào)整為每分鐘200轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)取溶出液1.5ml。

51、供試品溶液：分別取5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘與60分鐘的溶出液。

52、對(duì)照品溶液：取十一酸睪酮api適量，加甲醇適量超聲使溶解并定量稀釋制成每1ml約含5.6μg的溶液。

53、色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相為乙腈-異丙醇-水(43:43:14)；檢測(cè)波長(zhǎng)為240nm。

54、溶出度測(cè)定結(jié)果

55、 溶出時(shí)間 實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3 對(duì)比例1 對(duì)比例2 對(duì)比例3 5min 48％ 41％ 23％ 4％ 7％ 0.1％ 10min 49％ 44％ 25％ 4％ 7％ 0.2％ 15min 49％ 43％ 25％ 4％ 7％ 0.2％ 30min 49％ 44％ 24％ 4％ 7％ 0.3％ 45min 48％ 42％ 25％ 4％ 7％ 0.3％ 60min 46％ 43％ 24％ 4％ 7％ 0.4％