本發(fā)明涉及中藥制劑，特別是涉及治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

心動(dòng)過緩是由于心臟病變引起博動(dòng)異常變慢的病理現(xiàn)象。正常成人的心率在每分鐘60-100次之間，如果超過100次稱為心動(dòng)過速，低于60次稱為心動(dòng)過緩。心動(dòng)過速能夠引起人們的重視，而在臨床工作中，心動(dòng)過緩在老年人中常見，卻往往被人們忽視，特別是中青年。

心動(dòng)過緩是心律失常的一個(gè)重要類型。有些患者平時(shí)的基礎(chǔ)心率偏慢，在每分鐘50-60次左右，甚至低于50次，平時(shí)有頭暈、乏力、倦怠、精神差的癥狀。有些患者平時(shí)心率可表現(xiàn)為正常，心動(dòng)過緩可突然出現(xiàn)，下降到每分鐘40次以下，可出現(xiàn)頭暈、一過性眼黑、乏力、心悸、胸悶、氣短，有時(shí)心前區(qū)有沖擊感，嚴(yán)重者可發(fā)生暈厥。還有些患者以頭暈、乏力、暈厥的癥狀就診，檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)心臟間斷出現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的停搏。

目前用于心動(dòng)過緩的中藥組合物有處方為“洋金花、人參、肉桂、附子、鹿茸、冰片、人工麝香、三七、蟾酥”的心寶丸。本領(lǐng)域通識(shí)，藥之本性在毒，無毒則不成藥，處方中附子、蟾酥、洋金花雖毒劇，但入藥主治之功能為諸藥所莫及。用藥物的毒性來治病救人，關(guān)鍵是能否掌握好用量，而現(xiàn)有的心寶丸為常規(guī)丸劑，難以對(duì)釋藥濃度進(jìn)行有效調(diào)控。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

基于此，有必要提供一種能夠有效調(diào)控釋藥濃度，在長(zhǎng)時(shí)間維持療效并降低藥物毒副作用的治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑。

一種治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑，包括藥芯，以及依次包覆于所述藥芯表面的常釋包衣和緩釋包衣；

所述藥芯的有效成分包括洋金花21～43份、人參100～200份、肉桂100～200份、附子460～660份、鹿茸15～30份、冰片0.5～1.5份、人工麝香0.5～1.5份、三七60～102份、蟾酥0.5～1.5份，以及肉桂油的β-環(huán)糊精包合物30～40份；

所述常釋包衣的衣料包括水溶性高分子和抗粘劑；所述水溶性高分子包括重量比為1:8～12的聚乙二醇400(peg400)和羥丙基甲基纖維素(hpmc)；

所述緩釋包衣的衣料包括乙基纖維素(ec)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、乙基纖維素水分散體(蘇麗絲)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp-k30)、丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯的共聚物(2:1，eudragitne30d)、聚乙二醇6000(peg6000)、歐巴代(以hpmc為成膜材料的包衣劑)中的一種或多種，以及抗粘劑。

上述治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑，針對(duì)所述藥芯中的有效成分，在藥芯外依次設(shè)置常釋包衣和緩釋包衣，并對(duì)常釋包衣和緩釋包衣中的組成進(jìn)行篩選，其中，常釋包衣采用聚乙二醇400(peg400)和羥丙基甲基纖維素(hpmc)相配合，可形成隔離層，防止藥物滲入緩釋層，由此控制有效成分以適當(dāng)?shù)乃俾梳尫胖辆忈尠?，增加釋藥的穩(wěn)定性，結(jié)合緩釋包衣采用乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蘇麗絲、pvp-k30、eudragitne30d、peg6000、歐巴代中的一種或多種，能使有效成分的血藥濃度“峰谷”波動(dòng)較小，并且能較長(zhǎng)時(shí)間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持治療心動(dòng)過緩的功效。

與現(xiàn)有的制劑比較，該緩釋制劑可延長(zhǎng)治療作用持續(xù)時(shí)間，降低毒副作用，減少用藥次數(shù)，改善用藥的依從性。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述緩釋包衣的衣料包括重量比為25～35:1的乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；或，重量比為1：0.1～0.2的乙基纖維素水分散體(蘇麗絲)和聚乙烯吡咯烷酮(pvp-k30)；或，重量比為1：0.1～0.2的丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯的共聚物(2:1，eudragitne30d)和聚乙二醇6000(peg6000)。采用特定的兩種緩釋衣料成分相配合，能夠形成帶有適當(dāng)空隙的緩釋包衣層，對(duì)釋藥濃度進(jìn)行有效控制，進(jìn)一步提高釋藥的穩(wěn)定性。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述肉桂油的β-環(huán)糊精包合物的制備方法包括如下步驟：

將肉桂油與β-環(huán)糊精按1：8～12的比例稱量；

于所述β-環(huán)糊精中加入水，加熱溶解后冷卻，得β-環(huán)糊精水溶液；

于所述β-環(huán)糊精水溶液中加入所述肉桂油與吐溫80的混合物，所得混合液進(jìn)行包合處理后，均質(zhì)、干燥，粉碎成細(xì)粉，即得肉桂油β-環(huán)糊精包合物。

由于肉桂油具有較強(qiáng)的揮發(fā)性，遇光和熱不穩(wěn)定，為了保證有效成分肉桂油的藥理作用，本發(fā)明進(jìn)一步采用特定的方法，以β-環(huán)糊精對(duì)肉桂油進(jìn)行包合。其中，將肉桂油先與吐溫80進(jìn)行混合，由于吐溫自身是水溶性的，同時(shí)對(duì)難溶于水的肉桂油有良好的助溶作用，吐溫的加入有利于肉桂油穩(wěn)定地分散在溶劑中，結(jié)合上述工藝步驟，能夠使制得的肉桂油β-環(huán)糊精包合物具有較好的抗光照性、熱穩(wěn)定性和濕穩(wěn)定性，保證其藥效的發(fā)揮，同時(shí)也避免了對(duì)操作人員皮膚的刺激。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述包合處理的過程中，對(duì)所述混合液進(jìn)行超聲：超聲功率為450～550w。在特定功率下對(duì)混合液進(jìn)行超聲，可使肉桂油在β-環(huán)糊精水溶液中能夠與水形成細(xì)小液滴并分布均勻，結(jié)合后續(xù)的均質(zhì)可實(shí)現(xiàn)對(duì)乳化物的進(jìn)一步超細(xì)分散、乳化，保證了乳化物的穩(wěn)定性和均勻性。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述干燥的方法為噴霧干燥，工藝控制如下：進(jìn)料壓力0.2～0.6mpa，進(jìn)風(fēng)溫度70～90℃，出風(fēng)溫度30～50℃。采用噴霧干燥，能夠在保證干燥質(zhì)量的同時(shí)，使干燥時(shí)間更短，提高了生產(chǎn)效率，適合大批量連續(xù)生產(chǎn)。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述均質(zhì)的方法為：在15～25mpa條件下勻質(zhì)3～4次。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述水的用量為所述β-環(huán)糊精重量的8～12倍。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述肉桂油與吐溫80的混合物中，所述肉桂油和吐溫80的重量比為1:0.01～0.02。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述肉桂油β-環(huán)糊精包合物的粒徑為80～100目。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述藥芯還包括填充劑；所述填充劑為乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述填充劑為重量比為1～3:1的微晶纖維素和乳糖。采用微晶纖維素和乳糖相配合作為有效成分的填充劑，其中的微晶纖維素能控制水分在濕性物料中的分布和運(yùn)動(dòng)，將水分保留在內(nèi)部空隙處，增加物料的塑性，利于擠出滾圓成丸，配合乳糖使用，能促進(jìn)藥丸成型，同時(shí)能加快藥物釋放速度。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述藥芯、常釋包衣與緩釋包衣的重量比為1：0.04：0.05～0.1。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述抗粘劑為滑石粉、氣相微粉硅膠、二氧化鈦中的一種或多種。

本發(fā)明還提供所述的治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)將所述洋金花、人參、肉桂、附子、鹿茸、冰片、人工麝香、三七、蟾酥混合后制成中藥細(xì)粉；

(2)將所述中藥細(xì)粉、肉桂油的β-環(huán)糊精包合物混合后加水，制成軟材，通過擠出滾圓制藥芯；

(3)將所述常釋包衣的衣料加溶劑制成常釋包衣液，經(jīng)流化床在所述藥芯外包覆常釋包衣；

(4)將所述緩釋包衣的衣料加溶劑制成緩釋包衣液，經(jīng)流化床在所述常釋包衣外包覆緩釋包衣；即得。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，步驟(3)中，所述包覆常釋包衣過程中，物料溫度為40～45℃；步驟(4)中，所述包覆緩釋包衣過程中，物料溫度為33～37℃。

本發(fā)明還提供一種治療心動(dòng)過緩的緩釋膠囊，包括膠囊殼，以及置于所述膠囊殼中的所述的治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，該緩釋膠囊還包括治療心動(dòng)過緩的常釋制劑；所述緩釋制劑和常釋制劑的重量比為1：2～3。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述常釋制劑包括藥芯，以及包覆于所述藥芯表面的常釋包衣；

所述藥芯的有效成分包括洋金花21～43份、人參100～200份、肉桂100～200份、附子460～660份、鹿茸15～30份、冰片0.5～1.5份、人工麝香0.5～1.5份、三七60～102份、蟾酥0.5～1.5份，以及肉桂油的β-環(huán)糊精包合物30～40份；

所述常釋包衣的衣料包括水溶性高分子和抗粘劑；所述水溶性高分子包括重量比為1:8～12的聚乙二醇400(peg400)和羥丙基甲基纖維素(hpmc)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明一實(shí)施例的治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑的工藝流程圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑及其制備方法作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。

實(shí)施例1

本實(shí)施例一種治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑，包括藥芯，以及依次包覆于所述藥芯表面的常釋包衣和緩釋包衣；

所述藥芯包括有效成分和填充劑：所述有效成分包括洋金花32份、人參150份、肉桂150份、附子500份、鹿茸24份、冰片1份、人工麝香1份、三七80份、蟾酥1份，以及肉桂油的β-環(huán)糊精包合物35份；所述填充劑為重量比為2:1的微晶纖維素和乳糖，用量適量即可。

所述常釋包衣的衣料包括水溶性高分子和抗粘劑；所述水溶性高分子包括重量比為1:10的聚乙二醇400(peg400)和羥丙基甲基纖維素(hpmc)；所述抗粘劑為滑石粉，用量適量即可；

所述緩釋包衣的衣料包括重量比為30:1的乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，以及適量抗粘劑氣相微粉硅膠。

上述治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑的制備方法，包括如下步驟(工藝流程圖見圖1)：

(1)肉桂油的β-環(huán)糊精包合物的制備：

將肉桂油與β-環(huán)糊精按1：10的比例稱量；

于β-環(huán)糊精中加入10倍量水，加熱溶解后，冷卻至60℃，得β-環(huán)糊精水溶液；把肉桂油和吐溫80按重量比1:0.01攪拌均勻后，加入至上述β-環(huán)糊精水溶液中，于500w超聲條件下包埋30min，過夜，并在20mpa條件下勻質(zhì)3-4次；然后進(jìn)行噴霧干燥(采用設(shè)備manlab-w5l-304s離心噴霧干燥機(jī)，進(jìn)料壓力0.4mpa，進(jìn)風(fēng)溫度85℃，出風(fēng)溫度50℃)；粉碎成細(xì)粉過80目篩，得肉桂油β-環(huán)糊精包合物。

(2)緩釋制劑的制備：

2.1將所述洋金花、人參、肉桂、附子、鹿茸、冰片、人工麝香、三七、蟾酥混合后制成中藥細(xì)粉；

2.2把中藥細(xì)粉415kg、微晶纖維10kg、乳糖5kg和肉桂油β-環(huán)糊精包合物32.5kg混合均勻后加水46.3kg，制成軟材，通過擠出滾圓制丸；

2.3把hpmc12.3kg、peg4001.2kg和滑石粉6.2kg加226.6kg水配制成濃度為8％包衣液，經(jīng)流化床包衣干燥，物料溫度40～45℃，外層包一使小丸表面趨于光滑圓潤(rùn)的19.7kg的常釋衣層，得常釋小丸475.3kg，把常釋小丸按1：2.5分成重量為135.8kg的常釋小丸a和重量為339.5kg的常釋小丸b；

2.4取常釋小丸b，把32.8kg乙基纖維素、1.1kghpmc和0.1kg氣相微粉硅膠加入226.7kg80％乙醇配制成濃度為15％包衣液，經(jīng)流化床包衣干燥，物料溫度37～33℃，在外層包34kg的緩釋衣層，得370.3kg緩釋小丸b，即為所述治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑(藥芯、常釋包衣與緩釋包衣的重量比為1：0.04：0.07)。

將上述治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑制成膠囊(工藝流程見圖1)：

把135.8kg常釋小丸a、370.3kg緩釋小丸b混勻后，裝入膠囊(制成1200000粒膠囊)，即得緩釋膠囊a。

實(shí)施例2

本實(shí)施例一種治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑，包括藥芯，以及依次包覆于所述藥芯表面的常釋包衣和緩釋包衣；

所述藥芯的有效成分包括洋金花32份、人參200份、肉桂100份、附子460份、鹿茸30份、冰片1.5份、人工麝香0.5份、三七60份、蟾酥0.5份，以及肉桂油的β-環(huán)糊精包合物40份；所述填充劑為重量比為3:1的微晶纖維素和乳糖，用量適量即可。

所述常釋包衣的衣料包括水溶性高分子和抗粘劑；所述水溶性高分子包括重量比為1:8的聚乙二醇400(peg400)和羥丙基甲基纖維素(hpmc)；所述抗粘劑為滑石粉，用量適量即可；

所述緩釋包衣的衣料包括重量比為25:1的乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，以及適量抗粘劑氣相微粉硅膠(藥芯、常釋包衣與緩釋包衣的重量比為1：0.04：0.1)。

上述治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑的制備方法類似實(shí)施例1，并相應(yīng)制成緩釋膠囊b。

實(shí)施例3

本實(shí)施例一種治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑，包括藥芯，以及依次包覆于所述藥芯表面的常釋包衣和緩釋包衣；

所述藥芯的有效成分包括洋金花32份、人參100份、肉桂200份、附子660份、鹿茸30份、冰片0.5份、人工麝香1.5份、三七102份、蟾酥1.5份，以及肉桂油的β-環(huán)糊精包合物30份；所述填充劑為重量比為1:1的微晶纖維素和乳糖，用量適量即可。

所述常釋包衣的衣料包括水溶性高分子和抗粘劑；所述水溶性高分子包括重量比為1:12的聚乙二醇400(peg400)和羥丙基甲基纖維素(hpmc)；所述抗粘劑為滑石粉，用量適量即可；

所述緩釋包衣的衣料包括重量比為35:1的乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，以及適量抗粘劑氣相微粉硅膠(藥芯、常釋包衣與緩釋包衣的重量比為1：0.04：0.05)。

上述治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑的制備方法類似實(shí)施例1，并相應(yīng)制成緩釋膠囊c。

實(shí)施例4

本實(shí)施例一種治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑，包括藥芯，以及依次包覆于所述藥芯表面的常釋包衣和緩釋包衣；

所述藥芯包括有效成分和填充劑：所述有效成分包括洋金花32份、人參150份、肉桂150份、附子500份、鹿茸24份、冰片1份、人工麝香1份、三七80份、蟾酥1份，以及肉桂油的β-環(huán)糊精包合物35份；所述填充劑為重量比為2:1的微晶纖維素和乳糖，用量適量即可。

所述常釋包衣的衣料包括水溶性高分子和抗粘劑；所述水溶性高分子包括重量比為1:10的聚乙二醇400(peg400)和羥丙基甲基纖維素(hpmc)；所述抗粘劑為滑石粉，用量適量即可；

所述緩釋包衣的衣料包括蘇麗絲和pvp-k30(重量比為1：0.15)，以及適量抗粘劑滑石粉。

上述治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑的制備方法類似實(shí)施例1，并相應(yīng)制成緩釋膠囊d。

實(shí)施例5

本實(shí)施例一種治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑，包括藥芯，以及依次包覆于所述藥芯表面的常釋包衣和緩釋包衣；

所述藥芯包括有效成分和填充劑：所述有效成分包括洋金花32份、人參150份、肉桂150份、附子500份、鹿茸24份、冰片1份、人工麝香1份、三七80份、蟾酥1份，以及肉桂油的β-環(huán)糊精包合物35份；所述填充劑為重量比為2:1的微晶纖維素和乳糖，用量適量即可。

所述常釋包衣的衣料包括水溶性高分子和抗粘劑；所述水溶性高分子包括重量比為1:10的聚乙二醇400(peg400)和羥丙基甲基纖維素(hpmc)；所述抗粘劑為滑石粉，用量適量即可；

所述緩釋包衣的衣料包括eudragitne30d和peg6000(重量比為1：0.15)，以及適量抗粘劑滑石粉。

上述治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑的制備方法類似實(shí)施例1，并相應(yīng)制成緩釋膠囊e。

實(shí)施例6

本實(shí)施例一種治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑，包括藥芯，以及依次包覆于所述藥芯表面的常釋包衣和緩釋包衣；

所述藥芯包括有效成分和填充劑：所述有效成分包括洋金花32份、人參150份、肉桂150份、附子500份、鹿茸24份、冰片1份、人工麝香1份、三七80份、蟾酥1份，以及肉桂油的β-環(huán)糊精包合物35份；所述填充劑為蔗糖，用量適量即可。

所述常釋包衣的衣料包括水溶性高分子和抗粘劑；所述水溶性高分子包括重量比為1:10的聚乙二醇400(peg400)和羥丙基甲基纖維素(hpmc)；所述抗粘劑為滑石粉，用量適量即可；

所述緩釋包衣的衣料包括重量比為35:1的乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，以及適量抗粘劑氣相微粉硅膠。

上述治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑的制備方法類似實(shí)施例1，并相應(yīng)制成緩釋膠囊f。

實(shí)施例7

本實(shí)施例一種治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑，包括藥芯，以及依次包覆于所述藥芯表面的常釋包衣和緩釋包衣；

所述藥芯包括有效成分和填充劑：所述有效成分包括洋金花32份、人參150份、肉桂150份、附子500份、鹿茸24份、冰片1份、人工麝香1份、三七80份、蟾酥1份，以及肉桂油的β-環(huán)糊精包合物35份；所述填充劑為蔗糖，用量適量即可。

所述常釋包衣的衣料包括水溶性高分子和抗粘劑；所述水溶性高分子包括重量比為1:10的聚乙二醇400(peg400)和羥丙基甲基纖維素(hpmc)；所述抗粘劑為滑石粉，用量適量即可；

所述緩釋包衣的衣料為乙基纖維素，以及適量抗粘劑氣相微粉硅膠。

上述治療心動(dòng)過緩的緩釋制劑的制備方法類似實(shí)施例1，并相應(yīng)制成緩釋膠囊g。

對(duì)比例1

本對(duì)比例一種緩釋膠囊h，其原料和制備方法類似實(shí)施例1，區(qū)別在于：未設(shè)置所述常釋包衣。

對(duì)比例2

本對(duì)比例一種緩釋膠囊i，其原料和制備方法類似實(shí)施例1，區(qū)別在于：所述緩釋包衣層使用跟常釋包衣相同的衣料。

以處方中洋金花的有效成分東莨菪堿為緩釋膠囊的指標(biāo)成份進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)，檢測(cè)實(shí)施例1-7和對(duì)比例1-2每?jī)尚r(shí)的累積釋放百分率，結(jié)果如表1所示：

表1

由表1可知，未設(shè)置常釋包衣的對(duì)比例1，由于沒有了隔離層的保護(hù)，藥物釋放過程不穩(wěn)定，時(shí)快時(shí)慢，規(guī)律不一，6h內(nèi)就釋放完成；對(duì)比例2即使設(shè)置了兩層常釋包衣層，由于沒有了緩釋衣層，基本上藥物會(huì)以正常的速度釋放，在4h內(nèi)就完成釋放。因此，與實(shí)施例1-7相比較，對(duì)比例1和2均無法較長(zhǎng)時(shí)間的維持血藥濃度，且釋藥濃度波動(dòng)較大。

實(shí)施例1-7的藥物均能夠較為規(guī)律、穩(wěn)定的進(jìn)行釋放，血藥濃度“峰谷”波動(dòng)小，且能夠較長(zhǎng)時(shí)間的維持有效濃度。其中，實(shí)施例1-6的釋藥時(shí)間為10h左右，藥效能夠適時(shí)的發(fā)揮，而實(shí)施例7由于僅采用乙基纖維素作為緩釋包衣的衣料，釋藥速度較慢。

以上所述實(shí)施例的各技術(shù)特征可以進(jìn)行任意的組合，為使描述簡(jiǎn)潔，未對(duì)上述實(shí)施例中的各個(gè)技術(shù)特征所有可能的組合都進(jìn)行描述，然而，只要這些技術(shù)特征的組合不存在矛盾，都應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是本說明書記載的范圍。

以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。