本發(fā)明涉及一種具有清熱解毒、消腫鎮(zhèn)痛作用的超微粉軟膏及其制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

瘡瘍是指各種致病因素侵襲人體后引起的一切體表化膿感染性疾病的總稱，包括急性和慢性兩大類。瘡瘍多由毒邪內(nèi)侵，邪熱灼血，以致氣血凝滯而成。其包括了體表上的腫瘍及潰瘍、癰、疽、疔瘡、癤腫、流注、流痰、瘰疬及有關(guān)皮膚病的內(nèi)容，是中醫(yī)外科疾病中最常見的一大類病證，具有發(fā)病迅速，部分病情較重等特點(diǎn)。瘡瘍的致病因素，有外感（外感六淫邪毒、感受特殊之毒、外來(lái)傷害等）和內(nèi)傷（情志內(nèi)傷、飲食不節(jié)、房室損傷等）兩大類。當(dāng)上述各種致病因素侵入人體后，就會(huì)破壞這種生理功能，引起局部氣血凝滯，營(yíng)衛(wèi)不和，經(jīng)絡(luò)阻塞，產(chǎn)生腫痛癥狀。如人體抗病能力低下，以及病邪不能及時(shí)控制，則進(jìn)一步形成熱勝肉腐，肉腐為膿，從而導(dǎo)致膿腫的形成。在內(nèi)臟的結(jié)塊、疼痛、化膿，同樣是由于臟腑氣血凝滯，經(jīng)絡(luò)阻塞的結(jié)果。瘡瘍毒邪熾盛時(shí)，也可破壞人體防御功能，通過(guò)經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)，也可影響或侵人內(nèi)臟，引起一系列的內(nèi)在病理反應(yīng)。輕則出現(xiàn)發(fā)熱、口渴、便秘、溲赤等癥；重則出現(xiàn)惡心嘔吐、煩躁不安、神昏譫語(yǔ)、咳嗽、痰中帶血等癥，甚或危及生命。瘡瘍的治療分應(yīng)根據(jù)瘡瘍初、中、后期分別辨證用藥，常內(nèi)治與外治結(jié)合應(yīng)用，初期尚未成膿時(shí)，用消法使之消散，并針對(duì)病因、病情運(yùn)用清熱解毒、和營(yíng)行瘀、行氣、解表、溫通、通里、理濕等法則，其中清熱解毒為瘡瘍最常用的治法。

本發(fā)明涉及的處方是臨床驗(yàn)方，以瘡瘍初起外治“箍圍消散”為用的原則組方，針對(duì)紅、腫、熱、痛、癢諸癥，共收清熱解毒、消腫定痛之功，主要用于治療紅腫而未潰爛的瘡、癰、疔、癤，以及軟組織損傷、痛風(fēng)、靜脈炎等，臨床應(yīng)用多年，療效明顯。全方主要含具有苦寒之性，清熱解毒、活血消腫、散瘀止痛之功效，善治瘡瘍腫毒的藥物為主，如虎杖、大黃、黃柏、黃連等；或配以善于收濕，生肌，斂瘡，止血的藥物，如煅石膏、枯礬、芒硝、滑石等，用于治療潰瘍不斂，濕疹瘙癢，水火燙傷，外傷出血等；再佐以冰片、薄荷腦等取其涼如冰，而氣雄力銳，起宣散郁熱火毒，消腫止痛，殺蟲止癢、防腐生肌之功，并能辛香走串，通經(jīng)透肉，引所佐之藥氣入肉，針對(duì)紅、腫、熱、痛、癢諸癥，共收清熱解毒、消腫定痛之功。

本發(fā)明涉及的處方是臨床驗(yàn)方早年臨床上直接將藥材碾成細(xì)粉，用水或醋調(diào)成糊劑，外敷于患部用于輔助治療急性闌尾炎、胰腺炎、膽囊炎等急腹癥，但該制劑僅能臨用調(diào)配，且劑型粗糙，藥物利用率低，不適用于批量生產(chǎn)。

后改良為采用麻油、花生油、棉籽油、茶油等植物油和石蠟、蜂蠟等高熔點(diǎn)蠟類調(diào)制成軟膏劑，其中麻油、花生油、棉籽油、茶油等具有“藥輔合一”的特點(diǎn)，既能解毒生肌、消腫止痛、潤(rùn)澤肌膚，又能作為基質(zhì)載體、溶劑和透皮促進(jìn)劑，而石蠟、蜂蠟等則主要用于調(diào)節(jié)軟膏的稠度。傳統(tǒng)以植物油為基質(zhì)的軟膏多采用植物油炸藥工藝進(jìn)行制備，但不適用于含有對(duì)溫度敏感的藥效成分的藥材?；⒄戎泻袑?duì)熱敏感的二苯乙烯類和蒽醌類成分，采用高溫炸藥勢(shì)必破壞藥效成分。

中國(guó)專利cn101703580a公開了該驗(yàn)方制劑的制備方法為：分別取虎杖、煅石膏和冰片，粉碎成細(xì)粉備用，取麻油和石蠟，加熱至170～200℃，停止加熱，冷卻至75～85℃，加入冰片細(xì)粉和煅石膏細(xì)粉，攪拌，待其溫度下降至50～60℃后再加入虎杖細(xì)粉，攪拌均勻，冷卻至45～50℃，分裝即得。

但專利cn101703580a所用的制備方法仍存在以下問(wèn)題，限制了制劑的生產(chǎn)和療效的發(fā)揮，亟待解決。①虎杖以細(xì)粉入藥，藥材粒度較大，有效成分溶出和透皮吸收不充分，藥材利用率不高，且粉末粒度不均勻，藥物和基質(zhì)久置易分離，膏體粗糙感強(qiáng)，不易調(diào)配涂抹；②冰片機(jī)械粉碎困難，易結(jié)餅，易升華，以細(xì)粉直接加入近80℃的油、蠟混合液，使得在加入及儲(chǔ)存過(guò)程中易逸散損失，進(jìn)而影響療效；③麻油、固體石蠟熔料需加熱至泛青煙，后待青煙散盡，溫度降至近80℃后再加入藥物，此高溫熔料工藝耗能耗時(shí)，不符合清潔節(jié)能生產(chǎn)要求，而且麻油在發(fā)煙點(diǎn)（177℃）時(shí)發(fā)生分解，易分解并產(chǎn)生有害物質(zhì)。因此，亟需一種新技術(shù)來(lái)克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，使其更好地利用于臨床。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種分散均勻、膏體細(xì)膩、易于涂抹，穩(wěn)定性好，透皮吸收和皮膚滯留率高，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便的消腫鎮(zhèn)痛的超微粉軟膏劑及其制備方法。

技術(shù)解決方案

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

一種消腫鎮(zhèn)痛的超微粉軟膏，包括虎杖、大黃、黃柏、黃連中的一種或幾種，或與煅石膏、芒硝、枯礬中的一種或幾種制成的單獨(dú)或混合超微粉，冰片、薄荷腦中的一種或兩種；還包括植物油軟膏基質(zhì)。

所述的植物油軟膏基質(zhì)由麻油、茶油、花生油、棉籽油中的一種或幾種，或與蜂蠟、固體石蠟、鯨蠟、凡士林、羊毛脂其中一種或幾種的組合制劑。

一種消腫鎮(zhèn)痛的超微粉軟膏的制備方法，該方法步驟如下：

步驟一：先將虎杖飲片采用常規(guī)粉碎制得普通粉，粉體粒度為60～80目，后將煅石膏破碎成粉末，再將二者采用超微粉碎工藝，制得混合超微粉；

步驟二：將上述混合超微粉、冰片與植物油軟膏基質(zhì)混合均勻，制成軟膏，分裝即得。

步驟一所述超微粉碎工藝為：按處方量稱取虎杖普通粉、煅石膏，采用切式超微粉碎、撞式超微粉碎、磨式超微粉碎（包括球磨、振動(dòng)磨、攪拌磨）或氣流超微粉碎等超微粉碎技術(shù)中的任一種，制得的超微粉粒度為75μm以下。

進(jìn)一步優(yōu)選微粉振動(dòng)研磨機(jī)組進(jìn)行超微粉碎，優(yōu)選的工藝參數(shù)為：介質(zhì)填充率為65～85%，藥物填充率65～85%，振幅4～5.5mm，粉碎溫度-15～30℃，粉碎時(shí)間10～60min。

更進(jìn)一步優(yōu)選超微粉碎工藝參數(shù)為：介質(zhì)填充率為70%～80%，藥物填充率70～80%，振幅4.5～5mm，粉碎溫度15～25℃，粉碎時(shí)間20～40min。

步驟二所述植物油軟膏基質(zhì)為：麻油和石蠟，其比例為37:4～37:15，進(jìn)一步優(yōu)選麻油和石蠟比例為37:10～37:13。

上述植物油軟膏基質(zhì)制備工藝為：麻油和石蠟加入容器內(nèi)，加熱至60℃使石蠟熔融，混勻，待溫度降至室溫，再加入冰片，攪拌使冰片溶解，再加入步驟一所得的混合超微粉，混合均勻即制得超微粉軟膏。

采用上述技術(shù)方案的有益效果是：

1.本發(fā)明引入超超微粉碎工藝后將原生藥材虎杖微粉化后，粉碎度更高，有利于有效成分溶出和透皮吸收，并提高了藥物的分散均勻性，制得的膏體穩(wěn)定、細(xì)膩，黏稠度和屈服應(yīng)力更小，涂展性更好；利用冰片易溶于麻油的特性，將冰片在室溫直接加入麻油和石蠟混合物中，避免了原制備方法中冰片單獨(dú)粉碎困難和易逸散損失問(wèn)題；此外，采用低溫熔料和加藥工藝，簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝，節(jié)能降耗，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

2.本發(fā)明藥效成分的透皮吸收速率和累積滲透量更高，小鼠耳廓腫脹抗炎實(shí)驗(yàn)和小鼠熱板法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)表明值得的消腫鎮(zhèn)痛外用制劑具有更好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

附圖說(shuō)明

圖1為體外透皮吸收的q-t曲線圖。

圖2為流變曲線圖。

具體實(shí)施方式

下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明：

除非另有說(shuō)明，本發(fā)明所采用的百分?jǐn)?shù)均為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。

實(shí)施例一：

一種消腫鎮(zhèn)痛的超微粉軟膏，由10%～20%虎杖超微粉、1%～5%冰片、45%～80%麻油和1%～15%固體石蠟制備而成。

實(shí)施例二：

一種消腫鎮(zhèn)痛的超微粉軟膏，由0%～30%煅石膏超微粉、1%～5%冰片、45%～80%麻油和1%～15%固體石蠟制備而成。

實(shí)施例三：

一種消腫鎮(zhèn)痛的超微粉軟膏，由10%～20%虎杖、0%～30%煅石膏的混合超微粉、1%～5%冰片、45%～80%麻油和1%～15%固體石蠟制備而成。

實(shí)施例四：

一種消腫鎮(zhèn)痛的超微粉軟膏，由10%～20%大黃、0%～30%芒硝的混合超微粉、1%～5%薄荷腦、45%～80%茶油和1%～15%蜂蠟制備而成。

實(shí)施例五：

一種消腫鎮(zhèn)痛的超微粉軟膏，由10%～20%黃柏、0%～30%枯礬的混合超微粉、1%～5%冰片、45%～80%花生油和1%～15%鯨蠟制備而成。

實(shí)施例六：

一種消腫鎮(zhèn)痛的超微粉軟膏，由10%～20%黃連、0%～30%煅石膏的混合超微粉、1%～5%薄荷腦、45%～80%棉籽油和1%～15%凡士林制備而成。

實(shí)施例七：

一種消腫鎮(zhèn)痛的超微粉軟膏，由10%～20%虎杖、0%～30%枯礬的混合超微粉、1%～5%冰片、45%～80%茶油和1%～15%羊毛脂制備而成。

實(shí)施例八：

一種消腫鎮(zhèn)痛的超微粉軟膏，由10%～20%虎杖超微粉、2%～4%冰片、65%～75%麻油和固體石蠟2%～15%制備而成。

上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備，

①將虎杖、煅石膏分別粉碎，過(guò)70目，備用；

②按表1的藥物處方量稱?、僦兴没⒄确?、煅石膏粉，將兩者共同投入振動(dòng)磨，分別按表1中工藝參數(shù)進(jìn)行超微粉碎，得混合超微粉。

③按表1的基質(zhì)用量稱取麻油和石蠟麻油和石蠟加入容器內(nèi)，加熱至60℃使石蠟熔融，混勻，待溫度降至室溫，再加入冰片，混合使冰片溶解，再分別加入②中所得混合超微粉，混合均勻即得超微粉軟膏。

表1實(shí)施例三超微粉軟膏處方和制備工藝

將上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備和普通粉粒徑比較

將上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備中制得混合超微粉采用激光粒度儀進(jìn)行粒徑及徑距的測(cè)定，同時(shí)與虎杖和煅石膏普通粉的混合物進(jìn)行比較，測(cè)試參數(shù)為：水為分散介質(zhì)，遮光度10～15，超聲分散2min，測(cè)量時(shí)間10s，背景時(shí)間12s，普通測(cè)定模式測(cè)定，重復(fù)測(cè)定3次，結(jié)果見表2。

表2將上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備超微粉和普通粉粒徑比較

將上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備和普通粉軟膏膏體、動(dòng)力黏度、涂布性和靜置分離情況比較

將上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備中制得超微粉軟膏，觀察軟膏膏體性狀、涂布性、動(dòng)力黏度和50℃靜置6h后藥物和基質(zhì)的分離情況，并與實(shí)施例4的處方組成，采用cn101703580a公開的制法制得的普通粉軟膏進(jìn)行比較，結(jié)果見表3。

動(dòng)力黏度測(cè)定方法：分別取軟膏適量，采用physicamcr101流變儀的flowcurveyieldfluidlin測(cè)試模式測(cè)定流變學(xué)性質(zhì)，測(cè)試參數(shù)：剪切速率1～1001/slin，測(cè)試溫度25℃，轉(zhuǎn)子pp50-sn10646，間距1mm，以在剪切速率為11/s時(shí)的黏度為動(dòng)力黏度。

表3將上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備超微粉軟膏和普通粉軟膏膏體、動(dòng)力黏度、涂布性和靜置分離情況比較

結(jié)果表明，普通粉軟膏和超微粉軟膏均具有剪切變稀的特性，且具有屈服值，屬于塑性流體；普通粉軟膏的表觀黏度遠(yuǎn)大于超微粉軟膏，表明超微軟膏更易涂抹；隨著石蠟用量的增加，軟膏的表觀黏度增加，藥物與基質(zhì)越不易分離，雖然超微粉軟膏表觀黏度較小，但其粒子相對(duì)更小，沉降速度慢，沒(méi)有藥物和基質(zhì)分層現(xiàn)象。

將上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備和普通粉軟膏體外經(jīng)皮滲透性比較

采用franz透皮實(shí)驗(yàn)擴(kuò)散儀進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)，裝置由上下兩個(gè)磨口玻璃容器組件對(duì)合而成，上面為擴(kuò)散池，下面為接收池，皮膚夾在中間，以不銹鋼夾固定。接收室容積為8.0ml，擴(kuò)散面積為3.46cm2。實(shí)驗(yàn)分為普通粉軟膏組（n＝12）、超微粉軟膏組（n＝12）和空白基質(zhì)組（n＝3）。取低溫貯藏的小鼠腹部皮膚，自然解凍，用生理鹽水洗凈，固定在給藥室與接收室之間，在接收室中注入30%乙醇生理鹽水8ml作為接收液，排凈氣泡，確保接收液與鼠皮接觸良好，攪拌速度200r/min，水浴溫度（37±1）℃，平衡30min，倒出接收液；在皮膚表面分別涂抹約200mg普通粉軟膏、超微粉軟膏，裝入8ml新的接收液，分別于2、4、6、8、10、12、24h后吸取接收液5ml，同時(shí)補(bǔ)加相同體積的接收液。接收液以0.22μm的微孔濾膜過(guò)濾，用hplc法測(cè)定樣品中虎杖苷、白藜蘆醇和大黃素的濃度。

體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)表明，超微粉碎能顯著促進(jìn)軟膏中虎杖苷、白藜蘆醇和大黃素的累積透過(guò)量，分別比普通粉軟膏提高6.8、2.1、1.1倍，透皮速率分別提高4.7、1.3、1.2倍。

表4將上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備超微粉軟膏和普通粉軟膏體外經(jīng)皮滲透性結(jié)果（，n=4）

與普通粉軟膏單因素方差分析：*p＜0.05**p＜0.01

***p＜0.001；與普通粉軟膏welch方差分析：#p＜0.05

將上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備超微粉軟膏和普通粉軟膏抗炎鎮(zhèn)痛作用比較

小鼠耳廓腫脹抗炎實(shí)驗(yàn)

取健康昆明種小鼠60只（平均體重20±2g），雄性，按體重隨機(jī)分為5組，分為模型組、陽(yáng)性藥物組、普通粉軟膏組，超微粉軟膏組、軟膏空白基質(zhì)組，每組10只。4組動(dòng)物右耳廓內(nèi)側(cè)各組分別涂抹地塞米松、普通粉軟膏、超微粉軟膏、軟膏空白基質(zhì)0.1g，左耳不作任何處理，每天2次，共涂藥7天。末次涂藥后1小時(shí)，用蒸餾水洗去藥物，干棉球擦凈，涂二甲苯0.05ml，30min后處死動(dòng)物，沿耳廓基線剪下雙耳，用6mm打孔器在小鼠的雙耳相應(yīng)部位打下相等面積的耳片，用電子天平稱重，計(jì)算腫脹度和腫脹度抑制率，結(jié)果顯示超微粉軟膏抗炎作用強(qiáng)于普通粉軟膏。

表5將上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備超微粉軟膏和普通粉軟膏耳腫脹抗炎實(shí)驗(yàn)結(jié)果（，n=10）

注：**與模型組比較：p<0.001

小鼠熱板法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)

取健康雌性小鼠，放在預(yù)熱至50℃的金屬板上，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中保持恒溫（50±0.5℃），仔細(xì)觀察并記錄小鼠自放入熱板至舔后足所需要的時(shí)間，間隔5min重新測(cè)定1次，取兩次的平均值作為該鼠的給藥前痛閾值。選痛閾值在5~30s的動(dòng)物50只隨機(jī)分為空白組、陽(yáng)性藥物組、普通粉軟膏組、超微粉軟膏組、軟膏空白基質(zhì)組，分別涂抹地塞米松、普通粉軟膏、超微粉軟膏、軟膏空白基質(zhì)0.1g于小鼠雙后足，每天給藥一次，連續(xù)3天，于末次給藥前測(cè)定小鼠的基礎(chǔ)痛閾值(設(shè)定熱板溫度50℃，以小鼠足部接觸熱板到開始舔后足的時(shí)間為痛閾值)。于末次給藥60min后，將小鼠放置在50℃的金屬板上再次測(cè)定小鼠給藥后痛閾值(為防止小鼠足部燙傷，觀察截止時(shí)間為60s，超過(guò)60s時(shí)，痛閾值計(jì)為60s)，計(jì)算各組痛閾值提高百分率，結(jié)果顯示超微粉軟膏鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于普通粉軟膏。

表6將上述實(shí)施例三超微粉軟膏制備超微粉軟膏和普通粉軟膏熱板法鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)結(jié)果（，n=10）

注：**與空白組比較：p<0.001。