本發(fā)明涉及一種泡沫劑的新型制備方法，其中涉及到使用微量的表面活性劑制備泡沫劑。
背景技術(shù)：
：泡沫劑為溶液、乳液、混懸液或凝膠分散在拋射劑中使用耐壓容器保存，并最終以固體泡沫形式噴出使用的劑型產(chǎn)品。國外應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域稱為foam，應(yīng)用于日化領(lǐng)域稱為mousse（摩絲）。其特點主要在于使用方便，密度小，切應(yīng)力小，使用后能形成薄薄的藥膜而又具有良好的體感，較其它外用制劑更容易分布于表皮，腔道，不沾污，有更好的吸收、可以保證產(chǎn)品的吸附及作用時間卻又容易洗滌，順應(yīng)性強。泡沫劑可以分為非快速消除型泡沫劑和快速消除泡沫劑，其中快速消除型泡沫劑現(xiàn)有技術(shù)一般采用醇水體系，即乙醇和水作為載體介質(zhì)。快速消除型泡沫使用于人體表面時可以較快地在體溫作用下消泡呈液體狀，自動分散于作用部位。表面活性劑在泡沫劑中最主要的作用是發(fā)泡，在需要的時候可以用于增溶、乳化等。當(dāng)主要用途是發(fā)泡時，應(yīng)當(dāng)選用有一定發(fā)泡能力的表面活性劑，即本發(fā)明說提及的發(fā)泡用表面活性劑。us2678147提出了氣霧劑以泡沫形式表現(xiàn)的觀點，但當(dāng)時并沒有給出非常細(xì)致的實施方案。us3092555、us3144386提出了具體的泡沫劑制備方法，并且逐漸引領(lǐng)出一般泡沫劑的制備方法，其中包括一般的表面活性劑使用方法。在此后的常年研究和實施中，人們都習(xí)慣于將表面活性劑用量置于0.1%~15%這個范圍內(nèi)。us3970584明確提出了以乳化方式制備泡沫劑，但其表面活性劑也是落于以上范圍的常用量。長久以來有關(guān)泡沫劑的大量研究中表面活性劑的使用存在相似的明顯問題，都是將表面活性劑放在大于0.1%的情況下使用。事實上，泡沫劑之外涉及到表面活性劑使用的地方也鮮見以極小比例使用的情況。發(fā)明者通過實驗研究，意外發(fā)現(xiàn)當(dāng)大量減少表面活性劑的使用，例如小于0.04%時能制備出品質(zhì)很好的泡沫劑表面活性劑在工業(yè)中廣泛用于分散、潤濕、滲透、增溶、乳化、氣泡、潤滑、殺菌等方面。表面活性劑難以被有效處理，大量表面活性劑的使用，最終會以廢水、廢渣等形式不可避免地排入水體和土壤中，并最終影響整個生態(tài)環(huán)境。表面活性劑對土壤主要是影響土壤的保水性質(zhì)，顆粒聚合能力以及土壤ph。表面活性劑對水體主要是影響水體和空氣之間的氣體交換能力，并直接導(dǎo)致有害污染物在水中溶解量的增加等。當(dāng)水體中表面活性劑含量較高時就會影響水體中藻類和其他初級生物的生長，從而破壞水體中水生生物的食物鏈。此外對動物也有不同程度影響，例如造成動物中毒現(xiàn)象的增多，性別比例變化等，尤其是人工合成的表面活性劑往往有蓄積效果，危害程度更大。傳統(tǒng)的泡沫劑制備工藝存在著普遍的表面活性劑濫用的情況，發(fā)明人通過實驗發(fā)現(xiàn)這些傳統(tǒng)工藝中表面活性劑的使用是不合理的，大多數(shù)的產(chǎn)品使用微量的表面活性劑即可以達(dá)到理想的制劑效果。大幅度減少表面活性劑的使用，可以有效降低行業(yè)對環(huán)境的影響，降低生產(chǎn)成本社會成本。泡沫劑的劑型特點決定了其在過高或過低溫狀態(tài)下物理穩(wěn)定性相對較差，即在這些溫度條件下容易出現(xiàn)泡沫狀態(tài)不完整或者不呈泡沫的情況。又由于泡沫劑本身存在于壓力容器中，不允許儲存于過高的溫度，所以不利的物理穩(wěn)定性更多地體現(xiàn)在了低溫成型效果方面。這種影響對非快速消除型泡沫劑相對較弱，而對快速消除型泡沫劑則較明顯。本發(fā)明所使用的的微量表面活性劑技術(shù)恰恰能在這個方面明顯提升泡沫劑的物理穩(wěn)定性能，達(dá)到傳統(tǒng)工藝經(jīng)常難以達(dá)到的制劑效果。au463216提到了快速消除泡沫的概念（quickbreakingfoam），其中的是泡沫技術(shù)方案均是無水的。wo8501876介紹了一種醋酸氯己定組合物，其本質(zhì)即為一種快速消除泡沫，其中提到快速消除泡沫的技術(shù)特征為脂肪族醇含量40%~90%，最佳為60%；含水10%~40%；含脂族醇5%~10%；表面活性劑最佳為聚山梨酯用量為0.1~15%。wo8801863是關(guān)于米諾地爾泡沫劑的一系列制法，其中就有一種以高乙醇為基礎(chǔ)的快速消除泡沫。由以上專利為主的技術(shù)體系，為后續(xù)的大量快速消除型泡沫劑產(chǎn)品所采用。建立在該體系下的快消型泡沫具有的核心技術(shù)特征為含乙醇30%~75%，乳化劑0.5%~10%，水10%~50%，拋射劑使用氟氯烷烴（cfc，氟利昂）2.5%~25%。這一技術(shù)方法，在后來又進而衍進為拋射劑使用包含丙烷、丁烷、異丁烷等短鏈氣體烷烴為拋射劑的技術(shù)體系。例如cn96192817.4提供了典型的快速消除型泡沫劑的技術(shù)方案，其中乙醇、乳化劑、水的加入都與wo8801863一致，所不同的就是cn96192817.4使用了丙烷、丁烷作為拋射劑。國際上近數(shù)十年的泡沫劑開發(fā)均沿襲了或套用了或衍生于cn96192817.4的技術(shù)方案。此技術(shù)方法已開發(fā)出的產(chǎn)品包括rogaine、extina、olux、evoclin等等。由于氟氯烷烴對臭氧層的顯著破壞作用，已在國際上限制使用。目前所廣泛采用的短鏈烷烴技術(shù)方案，則是存在著重大安全隱患。無論丙烷、丁烷、異丁烷或其他短鏈烷烴都存在易燃易爆的問題，致使現(xiàn)有的泡沫劑無論從物料倉儲，生產(chǎn)控制乃至檢驗、運輸、日常使用等均存在不同程度的安全隱患。這些都限制了作為一個優(yōu)秀劑型的泡沫劑產(chǎn)品的大量開發(fā)。四氟乙烷又稱hfc134a是一種新型的即兼能滿足拋射需求，又安全、環(huán)保的氫氟烷烴，作為氟氯烷烴的替代產(chǎn)品已在氣霧劑領(lǐng)域推廣多年。然而四氟乙烷作為泡沫劑拋射劑，存在較高的技術(shù)門檻，至今沒有成熟的泡沫劑產(chǎn)品活躍于市場。經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，在wo8801863的技術(shù)范圍內(nèi)即含乙醇30%~75%，乳化劑0.5%~10%，水10%~50%的條件下，當(dāng)乙醇用量達(dá)到或超過45%時使用四氟乙烷做拋射劑難以獲得理想的泡沫效果，并且無法在相對較低的溫度下如15℃呈現(xiàn)完整泡沫形態(tài)。而當(dāng)乙醇用量低于45%時，制成泡沫均難以滿足快速消除的需求。究其原因是良好而均勻的泡沫劑內(nèi)部是均勻的氣溶膠，耐壓罐體內(nèi)拋射劑與其他內(nèi)容物良好相溶或均勻分散。低溫狀態(tài)下泡沫劑內(nèi)容物氣溶膠平衡出現(xiàn)較大變化，泡沫完整性即受到明顯影響，而四氟乙烷為拋射劑的體系影響尤為突出。15℃~25℃維持良好的泡沫形態(tài)，認(rèn)為是滿足日常使用需求的基本要求。泡沫消除實驗中，在37℃時50ml泡沫劑能于2分鐘內(nèi)完全消除呈液體認(rèn)為是滿足快速消除需求的?？焖傧团菽瓌┰谳^高溫度如達(dá)到30℃時，都存在泡沫狀態(tài)都會比較差的情況。發(fā)明人致力于泡沫劑領(lǐng)域新型拋射材料的研究工作，在cn200910081689.4中順利將四氟乙烷作為拋射劑應(yīng)用于泡沫劑，并且通過完整而細(xì)致的研究將其技術(shù)應(yīng)用于產(chǎn)業(yè)化，產(chǎn)品成為了中國第一個使用四氟乙烷作為拋射劑并獲得臨床許可的泡沫劑產(chǎn)品。然而cn200910081689.4雖然成功應(yīng)用了四氟乙烷，但沒有快速消除的性質(zhì)。發(fā)明人通過研究。將本發(fā)明涉及的工藝方法，應(yīng)用于快速消除型泡沫劑的制備，也應(yīng)用在了四氟乙烷作為拋射劑的快速消除型泡沫劑的制備。通過本發(fā)明的技術(shù)方法所制得的快速消除型泡沫劑，如使用四氟乙烷做拋射劑，可以在滿足較高溫度下快速消除的基礎(chǔ)上，同時滿足產(chǎn)品基本的低溫使用需求。如使用本發(fā)明技術(shù)制備的快速消除型泡沫劑，使用其他拋射劑泡沫劑低溫下的狀態(tài)也較好。通過本發(fā)明制備泡沫劑實現(xiàn)了泡沫劑制備的根本性改良，大幅度降低了表面活性劑的使用，保護了環(huán)境。通過本發(fā)明制備的快速消除型泡沫劑解決了以四氟乙烷做拋射劑制備快速消除型泡沫劑的難題。所得產(chǎn)品在低溫儲存領(lǐng)域具有很好的優(yōu)勢，能夠解決使用四氟乙烷作為拋射劑時所制備泡沫劑難以滿足較低溫儲存或使用的問題。本發(fā)明使用開創(chuàng)了微量使用表面活性劑制備藥物制劑的思路，并且應(yīng)用在泡沫劑上取得了成功，制品獲得了明顯的穩(wěn)定性優(yōu)勢，尤其是在使用四氟乙烷做拋射劑的快速消除型泡沫劑的低溫使用或存放穩(wěn)定性上優(yōu)勢突出。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及一種新型泡沫劑的制備方法，其中核心為使用微量的表面活性劑制備泡沫劑。其中微量指所加入的表面活性劑在單位制劑中的使用量顯著低于普遍的使用范圍。發(fā)泡作用的表面活性劑微量使用，而沒有發(fā)泡能力的表面活性劑不是泡沫劑本身必須的。本發(fā)明中微量使用發(fā)泡用表面活性劑的范圍為0.001%~0.04%其中以0.01%~0.03%的用量時效果最佳。0.005%~0.04%(w/w)發(fā)泡用表面活性劑的用量，即可以是單種表面活性劑，也可以是幾種發(fā)泡表面活性劑聯(lián)合使用，其總量在此用量范圍內(nèi)。在此用量范圍內(nèi)使用表面活性劑，泡沫劑制備效果良好，并不次于表面活性劑用量大于0.1%時，而經(jīng)常具有更好的物理穩(wěn)定性。在此用量范圍內(nèi)使用發(fā)泡表面活性劑，可以很好地以四氟乙烷制備泡沫劑，此時制備醇水體系的快消型泡沫劑，低溫泡沫穩(wěn)定性明顯優(yōu)于表面活性劑用量大于0.1%時。本發(fā)明所使用發(fā)泡表面活性劑優(yōu)選吐溫類、硬脂酸聚氧乙烯酯類、烷基硫酸鹽類、磺酸鹽類、醇醚類、聚氧乙烯醚類、乙醇胺類，最優(yōu)選為吐溫類及硬脂酸聚氧乙烯酯類。發(fā)明也適用于其他發(fā)泡表面活性劑制備泡沫劑。本發(fā)明制備泡沫劑時經(jīng)常選用一些黏度調(diào)節(jié)劑，這些黏度調(diào)節(jié)劑溶解于有機相中或水相中，當(dāng)兩者混合后黏度調(diào)節(jié)劑不會析出沉淀而是均勻分布于整個體系當(dāng)中。黏度調(diào)節(jié)劑起到調(diào)劑體系黏度的作用，同時作為泡沫的骨架成分起支撐作用。部分藥用泡沫劑或化妝品泡沫劑中活性成分自身即可起到調(diào)節(jié)黏度或支撐作用，無需單獨加入黏度調(diào)節(jié)劑。黏度調(diào)節(jié)劑中一類為有機相可溶性物質(zhì)，如十六醇、十八醇等脂肪醇，也可以是硬脂酸等具有類似作用的物質(zhì)。使用脂肪醇時，這類物質(zhì)使用總量的范圍是0.5%~10%。一類為水溶或水分散性物質(zhì)，如明膠、卡波姆、海藻酸及海藻酸鹽、水溶性纖維素及水溶性纖維素鹽或水溶性纖維素衍生物。還有一部分是醇或水體系均能良好溶解的，如一定分子量段的聚乙二醇等。使用中黏度調(diào)節(jié)劑溶于哪個溶劑中，則先溶解于該溶劑當(dāng)中再行制備。有部分添加劑并非所有的本發(fā)明泡沫劑中都需要，例如ph調(diào)節(jié)劑、香精等。當(dāng)所使用壓力容器為金屬罐并且未鍍層隔離內(nèi)容物時，往往需要加入酸堿調(diào)節(jié)劑將內(nèi)容物ph調(diào)制中性，這些也要顧慮到人體皮膚的一般耐受要求5~7.5也是。由于醇、酯用量相對較高，而且耐壓容器內(nèi)為密閉的高壓體系也不懼污染，本發(fā)明制品中一般不需要加入防腐劑。本發(fā)明應(yīng)用于快速消除型泡沫劑的制備至少包括拋射劑，表面活性劑，水，低沸點醇類。其中經(jīng)常為乙醇、異丙醇或其他揮發(fā)性醇類，沸點低于100℃。用量通常為30%~90%（w/w），優(yōu)選為45%~65%。考慮到揮發(fā)性醇對皮膚的干燥作用，需要時應(yīng)在體系中加入保濕劑。這類保濕劑一般使用與醇相及水相均相容的不揮發(fā)性物質(zhì)，優(yōu)選為甘油，甘油的使用范圍為0.1%~25%，根據(jù)具體的事實情況，保濕劑對泡沫的成型優(yōu)良情況存在一定的影響。其他可選的保濕劑還包括丙二醇、液體聚乙二醇、泛醇、山梨醇等。本發(fā)明可以使用氟氯烷烴、短鏈脂肪烷烴、氫氟烷烴等作為拋射劑制備各種類型泡沫劑。推薦使用短鏈脂肪烷烴、氫氟烷烴。其中四氟乙烷對泡沫劑的制備，既可以兼顧環(huán)保需求，又可以降低燃燒或爆炸的安全風(fēng)險，充壓完畢后管內(nèi)壓一般在0.3~0.6mpa。本發(fā)明使用金屬作為耐壓容器的材質(zhì)，一般為鐵或鋁，為防止容器的銹蝕等，往往需要在容器的內(nèi)面鍍膜將之與內(nèi)容物進行隔離。將ph調(diào)節(jié)至5~8往往能有效防備耐壓容器的腐蝕，使用緩沖體系尤其能有效地達(dá)到目的。常用的緩沖體系包括醋酸及醋酸鹽、磷酸及磷酸鹽、枸櫞酸及枸櫞酸鹽、山梨酸及山梨酸鹽、苯甲酸及苯甲酸鹽等等。本發(fā)明可以采用兩相工藝，也可以采用單相工藝。使用兩相工藝時將溶于有機溶劑的成分先溶于該溶劑中，成為有機相。將溶解于水的成分先溶于水中，成為水相。將配好的兩相混合均勻，混合后應(yīng)為均勻的均一體系，該體系具有一定的黏性，其性狀為均勻的白色液體、白色凝膠或無色液體、無色凝膠。個別情況存在一些混懸物料時為混懸的液體或混懸膠體。兩相混合的過程可以是常溫下進行，也可以適當(dāng)加熱，整個過程可以以自動滲透，攪拌，剪切，對撞等各種形式進行。而單相工藝則是將除拋射劑以外的全部物料使用一罐分散或溶解的方式制備。本發(fā)明主要解決表面活性劑在泡沫劑制備中濫用的問題，突出地體現(xiàn)在表面活性劑使用的大幅度減少。應(yīng)用此技術(shù)，環(huán)保收益外，產(chǎn)品穩(wěn)定性的提高是重要利好，尤其是使用四氟乙烷制備快速消除型泡沫劑在保障快速消除效率外，較低溫度下可以實現(xiàn)合理保存。同樣的技術(shù)方案，如果不使用四氟乙烷做拋射劑而使用混合烷烴等老的拋射劑時，也可以起到增強穩(wěn)定性，提高快速消除能力的效果。本發(fā)明可以應(yīng)用于已有的泡沫劑產(chǎn)品包括快速消除型泡沫劑的改良，如特比萘芬泡沫劑、氫化可的松泡沫劑、卡泊三醇泡沫劑、美沙拉嗪泡沫劑、壬苯醇醚泡沫劑、米諾地爾泡沫劑、酮康唑泡沫劑、戊酸倍他米松泡沫劑、丙酸氯倍他索泡沫劑、克林霉素磷酸酯泡沫劑等等。也可以用于全新泡沫制劑的開發(fā)，領(lǐng)域包括消毒用藥、鎮(zhèn)痛用藥、痤瘡治療藥、抗真菌藥，激素類、抗病毒藥藥物及其他皮膚用藥。代表性的藥物包括醋酸氯己丁、苯扎氯胺、苯扎溴銨、納米銀、利多卡因、普魯卡因、丙胺卡因、聯(lián)苯乙酸、布洛芬、雙氯酚酸鈉、咪康唑、益康唑、克霉唑、氟康唑、鹽酸特比萘芬、曲安奈德、利拉奈酯、維a酸、異維a酸、他扎羅汀、鹵米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、氫化可的松、膚輕松、福莫特羅、妥洛特羅、環(huán)丙沙星、洛美沙星、莫匹羅星、利巴韋林、他克莫司、阿昔洛韋等等。除藥品領(lǐng)域外，發(fā)明也可以應(yīng)用于日化領(lǐng)域。實施例1組分用量%（w/w）戊酸倍他米松0.12乙醇57.79丙二醇2.00十六醇1.10十八醇0.50吐溫600.025無水枸櫞酸0.073枸櫞酸鉀0.027水33.69丙烷/丁烷4.675將乙醇、丙二醇混合。加入戊酸倍他米松、十六醇、十八醇，攪拌至溶解澄清制成醇相。將吐溫60、枸櫞酸、枸櫞酸鉀溶解于水中，攪拌至溶解澄清，注入同一容器，過濾，即得內(nèi)容物。將內(nèi)容物灌裝于耐壓鋁瓶內(nèi)，填充丙烷、丁烷混合拋射劑，完成制備。實施例2%（w/w）123456789丙酸氯倍他索0.050.050.050.050.050.050.050.050.05無水乙醇50.148.3950.153.156.149.156.156.150.1甘油3333313333十六醇0.90.90.90.90.90.90.90.90.9十八醇0.40.40.40.40.40.40.40.40.4吐溫6000.010.010.020.020.020.0511枸櫞酸0.070.070.070.070.070.070.070.070.07枸櫞酸鉀0.030.030.030.030.030.030.030.030.03水40.4442.1540.4437.4334.4331.4334.433.4539.45四氟乙烷555555555有機相制備將乙醇加熱至約50℃，甘油、加入十六醇、十八醇、吐溫60，攪拌使溶解澄清。將丙酸氯倍他索加入其中，攪拌使溶解澄清。水相制備將枸櫞酸、枸櫞酸鉀以水溶解澄清。將有機相、水相混合，攪拌至均一，灌裝入耐壓罐體內(nèi)，以閥門封口。充壓四氟乙烷。安裝觸動器，完成制備。以噴出泡沫評價泡沫劑性質(zhì)優(yōu)良情況。考察項目12345678937℃泡沫消泡時間——＞10min3′47″1′37″1′08″1′45″46″54″1′03″25℃泡沫性狀液體良好良好良好良好良好良好稀泡略差15℃泡沫性狀液體良好良好良好良好良好略差稀泡稀泡5℃泡沫性狀液體良好良好稀泡稀泡稀泡稀泡液體稀泡37℃消泡時間測定方法：按壓觸動器，將泡沫從泡沫劑中噴出約50ml于預(yù)先保溫至37℃恒溫容器內(nèi)，立即計時，至泡沫完全消除成液體，結(jié)束計時。如計時時長超過10min泡沫仍不能完全消除成液體，認(rèn)為泡沫不易消除不滿足快速消除的需求，不繼續(xù)記錄。泡沫性狀觀察方法：將泡沫劑置于25℃/15℃/5℃水浴中，保溫用水沒過1/2高度，30min。取出，迅速噴出泡沫，目視觀察泡沫性狀。良好泡沫泡沫性狀應(yīng)滿足：泡沫細(xì)膩、完整，噴出后能以噴出時的形狀持續(xù)存在。實驗3、實驗9的泡沫劑高低溫物理穩(wěn)定性考察。低溫2~8℃20小時，恢復(fù)至室溫實驗4小時，高溫30℃20小時，恢復(fù)至室溫實驗4小時，為一周期。連續(xù)實驗5周期。實施例3組分用量%（w/w）鹽酸特比萘芬1乙醇（96%）54丙二醇6十六醇1.1十八醇0.4硬脂酸聚氧乙烯40酯0.02枸櫞酸0.06枸櫞酸鉀0.04水29.38四氟乙烷8將乙醇、丙二醇混合，加熱至約50℃。加入鹽酸特比萘芬、十六醇、十八醇，攪拌至溶解澄清，過濾，濾液注入耐壓金屬罐中。將硬脂酸聚氧乙烯40酯、枸櫞酸、枸櫞酸鉀溶解于水中，攪拌至溶解澄清，過濾，濾液注入同一容器，自動混勻，即得內(nèi)容物。將內(nèi)容物灌裝于耐壓鋁瓶內(nèi)，填充四氟乙烷，完成制備。當(dāng)前第1頁12