本發(fā)明涉及一種通竅化栓顆粒及其制備方法，屬于中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

中風又稱腦卒中、腦血管意外，是各種血管性病因引起的腦部局灶性損害的綜合征，其中缺血性中風占中風患者的80％。中風是老年人的常見病、多發(fā)病，亦是威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，該病具有發(fā)病急、發(fā)展快、變化多、發(fā)病率高，死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高以及并發(fā)癥多的“四高一多”特點。中風發(fā)病率隨年齡的增大而顯著升高，發(fā)達國家65歲以上的老年人口的比例增加，而發(fā)展中國家在今后20年內(nèi)60歲以上的老年人口的比例將增加1倍，這種情況加劇了中風發(fā)病的增長。中風的病死率在近幾十年內(nèi)雖略有下降，但仍然居高不下。在世界范圍內(nèi)中風為第二大高病死率疾病，28天內(nèi)病死率男性為15％～49％，女性為18％～57％，在中國病死率男性為28％，女性為37％。而在中風的存活者當中，只有10％的病人可完全恢復(fù)正常功能，48％的病人遺有偏癱，22％的病人無法行走，24％～53％的病人完全或部分生活不能自理，給患者家庭和社會帶來沉重負擔。近年來，隨著人口老年化程度的加劇，中風已成為一個備受關(guān)注的社會問題，因此，治療中風藥物具有較大的藥品需求市場。因此，治療中風藥物具有較大的藥品需求市場。中醫(yī)藥及民族醫(yī)藥在中風先兆期、恢復(fù)期、后遺癥的康復(fù)治療及防止中風再次發(fā)作，減輕致殘機率和因殘疾所帶來的后果方面有獨特效果，使殘疾者的殘存功能和潛在能力在治療后獲得最大的發(fā)揮，獲得生活能力和工作能力，重返家庭和社會，平等地享受人類的各種權(quán)利，提高生活質(zhì)量有其獨道療效和特色。因此，為了更好地發(fā)揮民族藥材資源的特色，擴大其使用領(lǐng)域并對其民族醫(yī)藥及民族藥材資源進行綜合利用。同時亦為臨床醫(yī)生及患者提供了安全、有效、質(zhì)量可控的藥物。這為通竅化栓顆粒的研究開發(fā)奠定了良好的市場基礎(chǔ)。本品處方來源于我省少數(shù)民族民間驗方，亦是醫(yī)院臨床用方，具有很好的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，通過相關(guān)大量文獻檢索，處方中藥味在治療中風的均有臨床研究應(yīng)用，部分藥味在已有國家標準品種中均有應(yīng)用，且各藥味均無特殊不良反應(yīng)。立項前通過專利檢索，通竅化栓顆粒處方、工藝和劑型均無人申請專利，不存在有專利權(quán)屬狀態(tài)，另通過其他查新亦無相關(guān)文獻報道

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是：提供一種通竅化栓顆粒及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。

本發(fā)明的技術(shù)方案

一種通竅化栓顆粒，它主要由下列質(zhì)量份的原料藥制成：大血藤350-450份，飛龍掌血350-450份，天麻150-250份，水菖蒲250-350份，血三七250-350份，水蛭50-150份，狗脊250-350份，黃芪300-350份。

前述的通竅化栓顆粒中，原料藥的用量優(yōu)選為大血藤400g，飛龍掌血400g，天麻200g，水菖蒲300g，血三七300g，水蛭100g，狗脊300g，黃芪333.3g。

前述的通竅化栓顆粒中，取水蛭粉粹成細粉，并通過80-100目過篩，備用；將上述其余藥材加水煎煮3次，濾過；然后合并濾液，濾液減壓濃縮至60℃相對密度為1.32.-1.35的浸膏，然后加入水蛭粉及適當輔料混勻、制粒、干燥、整粒即得。

前述的通竅化栓顆粒中，煎煮加入水量為對應(yīng)藥材的8倍，每次煎煮時間為1.5小時。

前述的通竅化栓顆粒中，合并濾液吼，將濾液靜置過夜，取其上清液再進行減壓濃縮工序。

前述的通竅化栓顆粒中，所述減壓濃縮的環(huán)境條件為-0.06～-0.08mpa，80℃。

前述的通竅化栓顆粒中，所述輔料包括可溶性淀粉和阿斯巴甜。。

與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明的通竅化栓顆粒由通竅化栓湯為基礎(chǔ)研制的治療腦卒中的制劑，通竅化栓湯是源于貴州苗族地區(qū)人民在與疾病作斗爭的漫長歷史過程中創(chuàng)造、經(jīng)過長期實踐而成的治療中風病的一良方。其組方由大血藤、飛龍掌血、土三七、金毛狗脊等苗藥組成。具有活血化瘀，舒筋活絡(luò)之效。在中風病的治療中顯示出明顯優(yōu)勢，臨床應(yīng)用表明該復(fù)方制劑對治療缺血性腦血管病有較好的療效。

附圖說明

附圖1是本發(fā)明的工藝流程圖。

具體實施方式

下面對本發(fā)明進一步的詳細說明，但不作為對本發(fā)明的任何限制。

1、制備工藝

1.1處方

1.2制備工藝

【制法】以上八味藥材，取水蛭粉碎成細粉，備用；其余七味藥材加8倍量水煎煮3次，每次1.5小時，濾過，合并濾液，靜置過夜，取上清液，減壓濃縮(-0.06～-0.08mpa，80℃)至相對密度為1.32～1.35(60℃)的浸膏，加入水蛭粉及可溶性淀粉350g、阿斯巴甜10g，混勻，制粒，干燥，整粒，制成1000g，即得。

1.3工藝流程圖，見附圖1

2、生產(chǎn)工藝研究

2.1藥材鑒定與前處理

(1)大血藤：本品為木通科植物大血藤sargentodoxacuneata(oliv.)rehd.etwils.的干燥藤莖。秋、冬二季采收，除去側(cè)枝，截斷，干燥。

(2)飛龍掌血(見血飛)本品為蕓香科植物飛龍掌血t0ddaliaasiatica(l.)lam.干燥根皮。全年均可采挖。挖取根，洗凈，剝?nèi)「?，曬干。本品亦為我省少?shù)民族用藥。

(3)天麻本品為蘭科植物天麻gastrodiaelatabl.的干燥塊莖。立冬后至次年清明前采挖，立即洗凈，蒸透，敞開低溫干燥。

(4)水菖蒲本品為天南星科植物菖蒲acoruscalamusl.的根莖，全年均可采挖，洗凈泥沙，除去須根，鮮用或曬干。本品亦為我省少數(shù)民族用藥。

(5)血三七本品為菊科植物菊葉三七gynurajaponica(thunb.)juel的新鮮或干燥根莖，夏、秋二季采挖，除去雜質(zhì)，洗凈，鮮用或干燥。本品亦為我省少數(shù)民族用藥。

(6)水蛭本品為水蛭科動物螞蟥whitman、水蛭hirudonipponicawhitman或柳葉螞蟥whitmanac-ranulatawhitman的干燥全體。夏、秋二季鋪捉，用沸水燙死，曬干或低溫干燥。

(7)狗脊本品為蚌殼蕨科植物金毛狗脊cibotiumbarometz(l.)j.sm.的干燥根莖。秋、冬二季采挖，除去泥沙，干燥；或去硬根、葉柄及金黃色絨毛，切厚片，干燥，為“生狗脊片”；蒸后曬至六、七成干，切厚片，干燥，為“熟狗脊片”。

(8)黃芪本品為豆科植物蒙古黃芪astragalusmembranaceus(fisch.)bge.var.mongholicus(bge.)hsiao或膜莢黃芪astragalusmembranaceus(fisch.)bge.的干燥根。春、秋二季采挖，除去須根和根頭，曬干。

(9)可溶性淀粉本品呈白色或微黃色粉末，無結(jié)塊，無肉眼可見的外來雜質(zhì)。

2.2工藝路線確定

2.2.1藥材提取方式確定

結(jié)合處方中各藥材的性質(zhì)和臨床應(yīng)用特點，本制劑提取部分決定采用水提法，并用水提浸膏進行了藥理實驗，以確定水提工藝的合理性。

2.2工藝研究

2.2.1藥材粉碎工藝考察：本品處方中水蛭含有活血成分水蛭素、多種氨基酸及微量元素具有抗凝血及改善微循環(huán)的作用，以粉末入藥，實驗研究表明，其粉碎后過100目的出粉率均在98％以上，收率理想。故制劑中我們以凈藥粉投料，并選擇過80目篩為工藝參數(shù)。

2.2.2水提工藝優(yōu)選

2.2.2.1因素水平確定：影響水提的因素主要有以下幾個方面：加水量、提取時間、提取次數(shù)等。因此我們對這三個主要因素進行了3因素3水平的正交考察，以優(yōu)選最佳工藝參數(shù)。正交試驗的因素水平表見表：

表1水提正交試驗因素水平表

2.2.2.2指標選擇以提取物中天麻素的提取量作為正交試驗評價指標；處方中藥材還含有酚類、萜類、生物堿等脂溶性活性成分，為了充分反映提取效果，我們測定提取物中的天麻的含量，并以其作正交試驗評價指標；另外，干膏收率也是評價提取效果的常規(guī)指標，它直接影響日服劑量和單服劑量的規(guī)定，故規(guī)定這個指標的權(quán)衡分為30分。本試驗擬采用綜合評分法進行工藝條件優(yōu)選，天麻素為方中有效成分，能直接反映提取效果，故規(guī)定這個指標的權(quán)衡分為70分。

2.2.2.3樣品制備：取1/10處方量藥材，部分藥材經(jīng)水煎煮提取后，藥液用300目濾布過濾后，濃縮并定容至100ml。備用。

2.2.2.4干膏收率測定：精密取濃縮后的藥液25ml，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，殘渣于105℃干燥3小時，取出，置干燥器中放置30分鐘，稱重，計算干膏收率。

表9水提正交試驗結(jié)果表

注：干膏收率評分＝(干膏收率/最大干膏收率)×30

天麻素提取量評分＝(天麻素提取量/最大天麻素提取量)×70

綜合評分＝干膏收率評分+天麻素提取量評分

表10水提方差分析表

注：f0.05(2,2)＝19.00；f0.01(2,2)＝99.00

從表9、10分析結(jié)果可知，各因素作用主次為b＞c＞a；b因素有顯著性差異，a因素中a2＞a3＞a1，所以選擇a2；b因素中b1＞b2＞b3，所以選擇b1；c因素中c1＞c2＞c3，所以選擇c1，因此最佳工藝為a1b1c1。考慮到生產(chǎn)成本，所以以加8倍量水，提取3次，每次提取1.5小時。

2.3、濃縮工藝研究濃縮方法通常有兩種，即為常壓濃縮和減壓濃縮。根據(jù)生產(chǎn)條件，為了盡量多的保留有效成分，減少濃縮時間，降低濃縮時藥液溫度，本品水提液采用減壓濃縮。

2.3.1濃縮工藝研究：水煎液濃縮通常有兩種方法，即常壓濃縮和減壓濃縮，我們對這兩種方法作了比較試驗。試驗結(jié)果表明，減壓濃縮對水提液中總黃酮的提取量破壞最小，且減壓濃縮所需時間短，結(jié)合試驗結(jié)果，我們將本工藝中的濃縮方式定為減壓濃縮，其工藝參數(shù)為：-0.06～-0.08mpa，80℃；濃縮至相對密度為1.32～1.35(60℃)的浸膏。

2.3.2制粒工藝研究：試驗過程中，考慮到處方中水蛭以生粉入藥，我們將取濃縮后的浸膏與水蛭細粉，再加適量的淀粉和阿司巴甜，混勻后干燥，打粉，用90％乙醇制粒，試驗結(jié)果表明，此方法無法制粒，由于油性太大。后將稠浸膏與適量的淀粉混勻后干燥，粉碎，再與水蛭細粉和阿司巴甜混合，加90％乙醇制粒，在50℃的溫度下干燥，結(jié)果顆?？钩蹦芰^好。因此，制粒就用此工藝。

2.4制劑成型工藝研究

2.4.1內(nèi)容物休止角測定：取減壓干燥的稠浸膏與適量的淀粉和阿司巴甜混勻后干燥，粉碎，再與水蛭細粉混合，加乙醇制粒，在50℃的溫度下干燥，整粒后采用固定漏斗法測定其休止角，測定結(jié)果表明，本品顆粒流動性良好，適于復(fù)合膜包裝。

2.4.2內(nèi)容物臨界相對濕度測定：經(jīng)測定，本品顆粒的臨界相對濕度約為60％，所以在生產(chǎn)本品時，顆粒貯存環(huán)境的相對濕度只要控制在60％以內(nèi)即可，這個條件一般gmp車間均能達到。

2.5中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測結(jié)果

2.5.1中試研究及工藝驗證

取3批10倍以上處方藥材，按上述制劑工藝進行中試生產(chǎn)及工藝驗證，對生產(chǎn)工藝指標進行全面考核，對藥材和成品進行質(zhì)量評定，對各主要有效成分進行跟蹤檢測。

中試驗證結(jié)果

中試生產(chǎn)結(jié)果表明，本產(chǎn)品各項技術(shù)參數(shù)穩(wěn)定，說明工藝可行，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

2.6評價

本品提取工藝采用水提法，由水提干浸膏的初步藥效學試驗結(jié)果和成品藥理學試驗結(jié)果可知，本品藥理作用明顯、安全性好，說明本品工藝合理。工藝研究和中試研究表明，本品工藝穩(wěn)定,過程可控,說明工藝可行。

綜上所述，以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其效物界定。