本申請是申請日為2013年6月6日、申請?zhí)枮?01180058910.x、發(fā)明名稱為“使用伺服控制的無針注射器的注射方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2010年10月7日提交的美國臨時專利申請序列號61/391,045的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)；其以引用方式全部合并于此。

發(fā)明領(lǐng)域

本申請總體涉及無針透皮傳送裝置，尤其涉及使用伺服控制的無針裝置的方法及其控制系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

將液體例如藥物注射到人類患者、農(nóng)畜或?qū)櫸矬w內(nèi)通過多種方法進(jìn)行。用于遞送藥物的最簡便的方法之一是通過作為身體最外面的保護層的皮膚。它由表皮和真皮組成，其中表皮包括角質(zhì)層、顆粒層、棘層和基底層，且真皮尤其包含毛細(xì)血管層。角質(zhì)層是由死細(xì)胞組織形成的粗糙的鱗屑層。它從皮膚表面延伸約10-20微米且沒有血液供應(yīng)。由于這種細(xì)胞層的致密性，將化合物透過皮膚送入機體中或?qū)⒒衔锿高^皮膚從機體移出可能非常困難。

目前用于將局部藥物遞送通過皮膚的技術(shù)包括透皮貼片、離子電滲、超聲導(dǎo)入以及使用針或其他刺穿皮膚的裝置的方法。侵入性的過程(例如使用針或手術(shù)刀)有效地克服了角質(zhì)層的屏障功能。然而，這些方法存在著幾種主要的缺點：局部皮膚損傷、流血、注射部位的感染風(fēng)險、形成必須丟棄的污染的針或手術(shù)刀以及與恐針(fearofneedles)有關(guān)的順應(yīng)性問題。此外，當(dāng)這些裝置用于將藥物注射到農(nóng)畜體內(nèi)時，針可能折斷并保留在動物體內(nèi)。無針注射技術(shù)為藥物遞送提供有效的替代途徑，其避免了與通過更多常規(guī)方法遞送相關(guān)的許多問題。然而，目前可商購的許多技術(shù)使用致動器，例如彈簧或壓縮氣體，這使得對于遞送期間施加于藥物上的壓力的控制很少或沒有。

發(fā)明簡述

與其他的無針裝置相反，包括電磁致動器的無針注射器能夠產(chǎn)生可變的壓力分布，其中電流輸入確定在任何給定時間產(chǎn)生的力和相應(yīng)的壓力。此外，與伺服控制器組合配置的電磁致動器允許在注射期間修整壓力-時間分布。這種響應(yīng)性反饋使得重復(fù)注射精確體積的藥物通過皮膚并到達(dá)特定的組織深度成為能夠。

有利地，伺服控制的無針注射器包括能夠產(chǎn)生可控且高度可預(yù)測的高速、高壓脈沖的致動器。與從一個或多個傳感器接收輸入的伺服控制器組合，該注射器可以在注射期間響應(yīng)于探測的物理性質(zhì)實時調(diào)節(jié)注射的壓力分布。

一個方面，本發(fā)明的實施方式包括用于將物質(zhì)注射通過生物體表面的方法。所述方法包括提供無針透皮傳送裝置，其配置為將物質(zhì)注射通過生物體的表面。利用傳送裝置將物質(zhì)注射到生物體中，同時(i)探測與注射有關(guān)的參數(shù)，包括布置在無針透皮傳送裝置上的安瓿的變形、環(huán)境溫度、注射物質(zhì)的溫度、物質(zhì)沖擊在生物體上的聲音和大氣壓力中的至少一種，(ii)基于探測的參數(shù)使用伺服控制器動態(tài)地調(diào)節(jié)至少一種注射特征。所述物質(zhì)在(i)第一時間段和(ii)第二時間段中注射，在第一時間段中所述物質(zhì)的量的第一部分在第一注射壓力下注射，和在第二時間段中所述物質(zhì)的量的其余部分在第二注射壓力下注射。

可以包括一個或多個以下特征。無針透皮傳送裝置相對于表面的定向可以使用例如陀螺測試儀和/或加速計來監(jiān)測。探測參數(shù)可以進(jìn)一步包括探測注射壓力、傳送裝置內(nèi)的探測壓力、位置、體積、機械阻抗、力、電流和電壓中的至少一種。至少一種注射特征可以是注射深度和/或注射物質(zhì)的量。在注射物質(zhì)之前，所述傳送裝置可以用噴射速度波形預(yù)先編程。噴射速度波形可以包括第一噴射速度、第一時間段、第二后續(xù)速度和量?？梢酝ㄟ^無針透皮傳送裝置來確定第二時間段。無針透皮傳送裝置可以包括線圈，且可以根據(jù)測量的線圈位移來動態(tài)地控制注射特征。無針透皮傳送裝置可以包括位置傳感器，且可以通過用位置傳感器探測線圈位移來測量線圈位移。

另一個方面，本發(fā)明的實施方式包括用于將物質(zhì)注射通過生物體表面的方法，包括提供無針透皮傳送裝置，其配置為將物質(zhì)注射通過生物體的表面。確定物質(zhì)的粘度?；谒_定的粘度計算用于注射物質(zhì)的壓力。采用所計算的壓力用無針透皮傳送裝置注射所述物質(zhì)。

可以包括一個或多個以下特征。所述物質(zhì)包括粘稠溶液。所述物質(zhì)可以包括具有至少一種溫度依賴的性質(zhì)的聚合材料。所述物質(zhì)可以包括允許控制釋放包含于其中的藥物的可生物降解的聚合物。確定物質(zhì)的粘度可以包括以下至少一種：(i)用粘度對所述無針透皮傳送裝置預(yù)先編程，(ii)使用無針透皮傳送裝置用所述物質(zhì)填充安瓿，并根據(jù)填充安瓿所用的力計算粘度，和/或(iii)在物質(zhì)注射期間探測注射物質(zhì)所需的壓力和速度中的至少一種的變化。所述無針透皮傳送裝置可以包括伺服控制器，且所述伺服控制器可以基于所確定的粘度計算注射壓力。

另一個方面，本發(fā)明的實施方式包括用于配置為將物質(zhì)注射通過生物體表面的無針透皮傳送裝置的控制系統(tǒng)。所述控制系統(tǒng)包括用于探測注射參數(shù)的傳感器；和基于所探測的參數(shù)動態(tài)地調(diào)節(jié)至少一種注射特征的伺服控制器。所述傳感器和伺服控制器控制物質(zhì)的注射，以使得所述物質(zhì)在(i)第一時間段和(ii)第二時間段中注射，在第一時間段中所述物質(zhì)的量的第一部分在第一注射壓力下注射，和在第二時間段中所述物質(zhì)的量的其余部分在第二注射壓力下注射。所述傳感器可以是陀螺測試儀、加速計、應(yīng)變計、溫度傳感器、聲傳感器或換能器和/或氣壓傳感器。

附圖簡要說明

圖1是適用于本發(fā)明實施方式的示例性的可控的無針透皮傳送裝置(即噴射注射器)的示意性框圖。

圖2a和2b是可以與圖1裝置一起使用的可控的電磁致動器的截面圖，分別以延伸和回縮的構(gòu)型顯示；

圖3a是描繪輸入至圖2a-2b的可控電磁致動器中的示例性電輸入的電流-時間曲線的圖；

圖3b是描繪在用于傳送物質(zhì)的貯槽內(nèi)產(chǎn)生的示例性壓力的壓力-時間曲線的圖，所述壓力由可控電磁致動器響應(yīng)于圖3a的電輸入產(chǎn)生；

圖4是可用于本發(fā)明的示例性手持伺服控制的噴射注射器的圖；

圖5是適用于圖4裝置的可控電磁致動器的示意剖視圖；

圖6是適用于圖4裝置的示例性的控制系統(tǒng)的架構(gòu)的框圖；

圖7a和7b分別是說明根據(jù)本發(fā)明的實施方式改變遞送流體所施加力(并因此遞送流體的速度)和所遞送流體的體積的效應(yīng)的圖；

圖8a和8b是說明根據(jù)本發(fā)明的實施方式通過改變噴射速度或噴射速度下的時間而改變的進(jìn)入組織模擬物中的注射深度的圖；

圖9a和9b是顯示根據(jù)本發(fā)明的實施方式遞送體積的可控性和可重復(fù)性的圖；

圖10a、10b和10c是說明根據(jù)本發(fā)明的實施方式具有增加的甘油濃度的溶液的測定粘度以及以增加的噴射速度在各濃度下遞送的體積的遞送和可重復(fù)性的圖；和

圖11a和11b是描繪聚合物的粘度隨增加的剪切速率變化和粘度響應(yīng)于溫度變化的改變的曲線圖。

發(fā)明詳述

本發(fā)明方法的實施方式可以通過配置為將物質(zhì)遞送跨越生物體表面的透皮傳送裝置或注射裝置來實施。注射裝置包括具有一個或多個配置為在注射物質(zhì)之前刺穿皮膚的針(例如，典型的皮下注射針)的裝置。其他的注射裝置配置為在不需要首先用針刺穿皮膚的情況下(即無針)將物質(zhì)注射到皮膚之下。應(yīng)注意本文使用的術(shù)語無針是指不需要首先用針刺穿皮膚而進(jìn)行注射的裝置。因此，無針裝置可以包括針，但是所述針不是用于先刺穿皮膚。一些無針注射裝置依賴于從裝置噴射出的先導(dǎo)噴射物來先刺穿皮膚。其他的無針注射裝置依賴于由沖擊的藥物本身提供的壓力。

注射裝置通常包括用于儲存待注射物質(zhì)(例如藥物)的貯槽或腔室。注射裝置還包括遠(yuǎn)端端口，可以通過所述端口將藥物排出以進(jìn)入身體。所述貯槽通常通過管腔與遠(yuǎn)端端口流體連通。操作中，將壓力施加于貯槽以迫使藥物通過管腔并從遠(yuǎn)端端口排出。對于無針應(yīng)用，遠(yuǎn)端端口通常形成噴嘴，藥物通過所述噴嘴排出以形成射流。射流的速度可足以刺穿皮膚的最外層并穿透身體到達(dá)所需的深度。

無針注射器可以是閉環(huán)的伺服控制的裝置。示例性的伺服控制的無針注射器包括與伺服控制器相結(jié)合的電磁壓力致動器，其實時地響應(yīng)于一種或多種物理性質(zhì)(例如，壓力、位置、量等)而產(chǎn)生注射壓力。電磁壓力致動器產(chǎn)生具有快速上升時間(例如小于1毫秒)的高壓脈沖以將制劑注射到皮膚之下?？梢栽趩未巫⑸涞闹聞悠陂g改變由致動器提供的壓力以獲得所需結(jié)果。例如，首先將第一高壓提供給制劑以穿透動物皮膚的外表層。一旦穿透皮膚，將壓力降低至第二較低壓力以用于其余部分的注射。所述伺服控制器可用于通過探測腔室內(nèi)壓力的變化確定何時穿透皮膚并相應(yīng)地調(diào)節(jié)注射壓力。

伺服控制無針注射器包括一個或多個傳感器、伺服控制器和可控致動器。一個或多個傳感器用來測量相應(yīng)的物理性質(zhì)，例如線圈相對于腔室的位置、所獲得的腔室體積和/或腔室內(nèi)的壓力。伺服控制器從一個或多個傳感器接收輸入信號并根據(jù)預(yù)定的關(guān)系產(chǎn)生輸出信號。伺服控制器的輸出可用于通過控制驅(qū)動可控致動器的電流強度來控制壓力。

實時控制可以通過伺服控制器重復(fù)接收來自傳感器的輸入、根據(jù)預(yù)定關(guān)系處理該輸入并產(chǎn)生相應(yīng)的輸出來完成。為了在注射過程中調(diào)節(jié)注射壓力，整個探測-控制過程通常在注射期間進(jìn)行多次。例如，伺服控制器可以包括能夠處理從傳感器接受的信號并以100khz(即每10微秒)的速率迅速提供相應(yīng)的輸出信號的高速微處理器。這種快速響應(yīng)時間在單次的5到10毫秒注射期間提供數(shù)百次調(diào)節(jié)壓力的機會。

一種類型的可控致動器包括相對于磁場布置的導(dǎo)電線圈，以使得線圈內(nèi)誘導(dǎo)的電流導(dǎo)致產(chǎn)生相應(yīng)機械力。該配置類似于揚聲器的音圈中存在的配置，磁場、電流和所產(chǎn)生的力之間的關(guān)系被良好定義并通常被稱為洛倫茲力。所述致動器可以與作用于包含制劑的腔室上的活塞偶聯(lián)。替代地或附加地，所述致動器可以連接與形成包含制劑的腔室的膜盒(bellows)偶聯(lián)。對于任一配置，致動作用導(dǎo)致腔室內(nèi)壓力的產(chǎn)生，因而腔室迫使制劑通過噴嘴。其他的無針注射裝置從非常有限的意義上來說是可控的(例如，彈簧致動器或氣體釋放致動器)、或者從前反饋的意義上來說是可控的(例如，形狀記憶材料，例如鎳鈦諾)、或者提供閉環(huán)控制的可能性(例如壓電致動器)，但其限于約1到10μl的注射體積并引起難以解決的放大問題。與伺服控制器結(jié)合配置的電驅(qū)動的線性洛倫茲力馬達(dá)在不影響行程的情況下提供閉環(huán)控制，并容易放大。

有利地，伺服控制的無針注射器包括能夠產(chǎn)生可控的且高度可預(yù)測的高速、高壓(或高速)脈沖的致動器。與接收一個或多個傳感器的輸入的伺服控制器相結(jié)合，無針注射器在注射過程中響應(yīng)于探測的物理性質(zhì)實時地調(diào)節(jié)壓力(或速度)相對于時間的分布。因此，注射曲線包括至少兩個明顯不同的遞送階段，穿透靶標(biāo)所需的簡短的高壓(或高速)階段，然后是較慢的后續(xù)壓力(或較低速度)階段，在該階段中物質(zhì)的主要部分被遞送；從而潛在地降低剪切而同時允許有足夠時間以使其吸收到組織中。

在一些實施方式中，注射器可以連接至與檢測皮膚性質(zhì)的皮膚傳感器偶聯(lián)的控制器。這種信息可用于伺服控制無針注射以調(diào)整注射壓力(或速度)并因此對于特定用途而調(diào)整藥物進(jìn)入皮膚的深度和穿透。此外，在一些實施方式中，可以通過測量例如注射針筒或安瓿中的壓力的壓力換能器控制遞送波形產(chǎn)生。

在某些實施方式中，伺服控制可以基于注射的時間順序，在遞送期間在某一預(yù)定時間過去之后調(diào)節(jié)注射曲線。在再其他的實施方式中，可以基于壓力、探測壓力和時間中的至少一種來改變注射特征。

參考圖1，具有適用于本發(fā)明實施方式以將物質(zhì)跨越生物體150的表面155傳送的伺服控制能力的示例性無針透皮傳送裝置100可以如下配置。盡管詳細(xì)描述了一種類型的裝置，但是本發(fā)明的方法可以用多種多樣的無針透皮傳送裝置來實施，并不局限于所述的示例性裝置。

裝置100可以用于將活性成分(例如藥物)的液體制劑注射到生物體(例如農(nóng)畜或人類)中。替代地或附加地，同一裝置100可通過生物體的表面155抽出收集的樣品并進(jìn)入可在裝置100內(nèi)提供的外部貯槽113中而用于從生物體150收集樣品。

裝置100通常包括噴嘴114以按照所需速度和直徑將物質(zhì)傳送通過生物體的表面155從而根據(jù)需要穿透所述表面155(例如皮膚)。從噴嘴114噴射的物質(zhì)形成射流，噴射力決定穿透深度。噴嘴114通常包括平坦表面，例如可抵靠皮膚放置的噴頭115，并形成孔口101。孔口101的內(nèi)徑控制傳送物流的直徑。此外，限定孔口101的孔徑或管103的長度也控制傳送(例如注射)壓力。

噴嘴114可以與限定用于暫時儲存?zhèn)魉臀镔|(zhì)的貯槽113的注射器112偶聯(lián)。注射器112可以包括柱塞或活塞126，其具有至少一個可滑動地設(shè)置于貯槽113內(nèi)的遠(yuǎn)端。柱塞126沿著注射器112縱軸沿任一方向的移動在貯槽113內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的壓力。例如，可商購的無針注射器112可以連接至裝置100，例如可從sandiego,calif.的equidynesystemsinc商購的型號為100100的注射器112。

有利地，使用可控致動器將壓力選擇性地施加于腔室113。電磁致動器125配置為產(chǎn)生具有快速的上升時間(例如小于1毫秒)的高壓脈沖。致動器是動態(tài)可控的，從而允許在致動期間調(diào)節(jié)壓力-時間。

電磁致動器125配置為提供施加于柱塞126的線性力以實現(xiàn)物質(zhì)的透皮傳送。力的轉(zhuǎn)移可通過力轉(zhuǎn)移元件110實現(xiàn)，例如可滑動地通過軸承111連接的剛性桿。

致動器125可以包括固定部件，例如磁性組件105，和可移動的部件，例如線圈組件104。線圈組件104內(nèi)產(chǎn)生的力可以通過桿110直接或間接施加于柱塞126，以實現(xiàn)物質(zhì)的透皮傳送。通常，致動器125、軸承111和注射器112連接至框架或外殼102(其在致動期間提供支持這些元件并保持這些元件在固定的位置)。

裝置100可以包括用戶界面120，其提供裝置的狀態(tài)。用戶界面可以提供裝置準(zhǔn)備進(jìn)行致動的指示。例如，當(dāng)滿足注射的充分條件時，可以啟動連接至控制器108的發(fā)光二極管(led)。用戶界面120可以包括能夠在用戶和裝置100之間傳遞詳細(xì)信息的任何合適的技術(shù)。用戶界面120也可以使得操作員能夠提供作為用戶對于一種或多種參數(shù)的選擇的輸入。因此，用戶可以確認(rèn)與劑量、樣品和/或生物體例如年齡、體重等相關(guān)的參數(shù)。

電源106向致動器125的線圈組件104提供電輸入。在由磁體組件105提供的磁場存在下施加于線圈組件104的電流導(dǎo)致產(chǎn)生能夠移動線圈組件104并作用于注射器112的柱塞126上的機械力。

控制器108電偶聯(lián)在電源106和致動器125之間?？刂破?08可以選擇性地施加、中止或以其他方式調(diào)節(jié)由電源106向致動器125提供的電輸入信號?？刂破?0可以是可通過本地接口操作的簡單開關(guān)。例如，在外殼102上提供的按鈕可以由用戶操作，選擇性將來自電源106的電輸入施加至致動器125或從致動器125去除電輸入。控制器108可以控制適于選擇性地將來自電源106的電力施加至致動器125上的元件，例如電路，該電輸入通過所選定的施加來形成。

無針透皮傳送裝置100可以包括遠(yuǎn)程接口118。遠(yuǎn)程接口118可用于將信息，例如裝置100或其中包含的物質(zhì)的狀態(tài)傳送至遠(yuǎn)程源。替代地或附加地，遠(yuǎn)程接口118可以與控制器108電通訊，且可用于將來自于遠(yuǎn)程源的輸入轉(zhuǎn)送至控制器108以影響致動器125的控制。

遠(yuǎn)程接口118可以包括網(wǎng)絡(luò)接口，例如局域網(wǎng)接口、廣域網(wǎng)接口、能夠與遠(yuǎn)程設(shè)備/用戶在公眾交換電話網(wǎng)絡(luò)上連接的調(diào)制解調(diào)器或無線接口。

控制器108可以接收來自適于探測相應(yīng)的物理性質(zhì)的一個或多個傳感器的輸入。例如，裝置100包括換能器，例如位置傳感器116b，以指示相對于選定參照物的物體坐標(biāo)位置(例如線圈的位置)。類似地，位移可用于指示從一個位置到另一個位置的具體距離的移動。有利地，探測的參數(shù)可用作柱塞位置的指示以作為劑量指示。近程式傳感器也可以用于指示一部分裝置(例如線圈)已經(jīng)到達(dá)臨界距離。這可以通過探測柱塞126、力轉(zhuǎn)移元件110或電磁致動器125的線圈組件104的位置來實現(xiàn)。例如，光學(xué)傳感器(例如光學(xué)編碼器)可用于計數(shù)線圈的轉(zhuǎn)數(shù)來測定線圈的位置。適于測量位置或位移的其他類型的傳感器包括電感換能器、阻抗滑動接觸換能器(resistivesliding-contacttransducer)、光電二極管和線性可變位移變壓器(lvdt)。

其他傳感器，例如力換能器116a，可用于探測由致動器125施加于柱塞126的力。如所示的，力換能器116a可以定位于線圈組件的遠(yuǎn)端和力轉(zhuǎn)移元件110之間，換能器116a探測由致動器125施加于力轉(zhuǎn)移元件110上的力。由于該元件110是剛性的，力直接轉(zhuǎn)移至柱塞126上。力傾向于移動柱塞126，導(dǎo)致在貯槽113內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的壓力。將柱塞126推入貯槽113中的正向力產(chǎn)生傾向于迫使貯槽113內(nèi)的物質(zhì)通過噴嘴114排出的正壓力。將柱塞126從噴嘴114近端拉離的負(fù)向力產(chǎn)生傾向于將物質(zhì)通過噴嘴114從裝置外吸入貯槽113中的負(fù)壓力或真空。物質(zhì)也可以從安瓿獲得，負(fù)壓力用于將物質(zhì)預(yù)填充貯槽113。替代地或附加地，物質(zhì)可以來自生物體，表示血液、組織和/或其他的間質(zhì)流體的采樣。也可以提供壓力換能器(未示出)以直接探測施加于腔室內(nèi)的物質(zhì)的壓力。

也可以提供電傳感器116c以探測向致動器125提供的電輸入。電傳感器116c可以探測一個或多個線圈電壓和線圈電流。其他傳感器可以包括，例如，陀螺測試儀116d、加速計116e、應(yīng)變儀116f、溫度傳感器116g、聲傳感器或換能器116h和/或氣壓傳感器116j。傳感器116a、116b、116c、116d、116e、116f、116g、116h和116j(通稱為116)與控制器108偶聯(lián)，從而向控制器108提供所探測的性質(zhì)?？刂破?08可以使用一個或多個探測的性質(zhì)以控制來自電源106的電輸入施加至致動器125上，從而控制注射器112內(nèi)產(chǎn)生的壓力而產(chǎn)生所需的傳送性能。例如，位置傳感器可用于伺服控制致動器125以將線圈組件104預(yù)定位在所需位置處并且一旦定位即使線圈104穩(wěn)定，從而結(jié)束一個致動循環(huán)。因此，線圈組件104從第一位置到第二位置的移動對應(yīng)于相應(yīng)量的物質(zhì)的傳送?？刂破骺梢园ń?jīng)編程以基于給出貯槽的物理尺寸的線圈位置計算該量的處理器。

致動循環(huán)通常對應(yīng)于對致動器125的電輸入的開始以引起物質(zhì)傳送和電輸入的結(jié)束以停止物質(zhì)的傳送。與動態(tài)可控的電磁致動器125結(jié)合的伺服控制能力使得能夠調(diào)節(jié)致動循環(huán)過程中的壓力。一個或多個傳感器116可用于進(jìn)一步控制傳送或循環(huán)過程中的致動循環(huán)。替代地或附加地，一個或多個本地和遠(yuǎn)程接口也可用于進(jìn)一步影響致動循環(huán)的控制。

控制器108可以與一個或多個檢測生物表面的相應(yīng)物理性質(zhì)的其他傳感器(未示出)偶聯(lián)。這種信息可用于伺服控制所述致動器125以調(diào)整注射壓力，且因此調(diào)節(jié)藥物穿透到皮膚中的深度以用于特定應(yīng)用。此外，注射壓力可以隨著時間而改變。

電磁脈沖致動器200的截面示意圖顯示于圖2a中。裝置200包括限定環(huán)形的開槽空腔214的磁體組件205和可滑動地設(shè)置在其中的線圈組件203。線圈203的行程可通過線圈和磁體組件的長度來控制。

磁體組件205包括沿著中心軸203設(shè)置的磁體204a、204b的柱。磁體柱可通過堆疊一個或多個磁性裝置例如永磁體來建立。強固的高強度磁體的合適類別是稀土磁體，也稱為釹-鐵-硼磁體(例如nd2fe14b)，例如n50磁體。由磁體產(chǎn)生的磁場通常遵循磁力線208。

磁體204a、204b連接在限定中空的軸向空腔的豎圓筒形殼201的一端并在一端閉合。環(huán)形槽保持于磁體204a、204b和殼體的內(nèi)壁之間形成，并可從外殼201的另一端進(jìn)入。示例性的外殼201形成為具有約40mm的外徑和約31.6mm的內(nèi)徑，從而具有約4.2mm的壁厚。磁體204a、204b可以是圓柱形的，直徑為約25.4mm。

外殼201優(yōu)選由適于增進(jìn)由磁體204a、204b產(chǎn)生的磁場的包容的材料形成。例如，外殼201可以由鐵磁性材料或鐵素體形成。一種這樣的鐵磁性材料包括稱為碳鋼的合金(例如，美國鋼鐵協(xié)會(aisi)1026碳鋼)。端蓋206也由連接至磁體204a、204b的另一端的類似的鐵磁性材料提供。設(shè)置端蓋206的作用是在其中包容磁場并增進(jìn)在端蓋206和外殼201的外壁之間形成的環(huán)形間隙之間的徑向定向的磁場。端蓋通常比外殼壁更厚，以促進(jìn)磁場的包容，因為與頂磁體204a的末端成環(huán)。對于上面描述的示例性外殼201，端蓋206的軸向厚度為約8mm。

線圈組件203包括由纏繞線軸210的導(dǎo)電材料(例如銅絲)形成的線圈212。線軸210可以是圓柱形的，并限定軸向空腔，其尺寸與在環(huán)形空腔214內(nèi)的線圈212配合。線軸210可以在與環(huán)形空腔214并置的末端處基本上閉合。閉合末端形成適于推靠活塞214或承力桿210的承力表面。

強固、但輕質(zhì)的線圈組件203優(yōu)選用于需要快速產(chǎn)生顯著力的應(yīng)用，例如無針傳送。優(yōu)選地，線軸210由牢固、但輕質(zhì)的易于機械加工的材料形成，例如聚縮醛樹脂，其特別適用于高溫應(yīng)用。

線軸210為薄壁的以適配在環(huán)形槽內(nèi)。薄壁的線軸210允許較窄的環(huán)形槽214，從而利用跨越間隙的較高磁場強度。

線軸210的外徑可以為約27mm，內(nèi)徑為約26mm，且軸長為約46mm。線圈212由以約115圈/線圈長度(約35mm)的比率卷繞在線軸210上以形成總共約700圈的六層28號銅絲構(gòu)成。通過使用1026碳鋼的n50磁體，端蓋206具有約0.63-0.55特斯拉(從端蓋206的中央測量的沿著半徑向外減少的值)。

因此，流過線圈212的電流與端蓋206和外殼201壁之間產(chǎn)生的磁場208以直角定位。這導(dǎo)致在線圈上產(chǎn)生沿著縱軸定向的力，力的方向取決于電流的流向。對于上述示例性裝置，將約100伏的電輸入或驅(qū)動電壓施加于整個線圈上持續(xù)約1毫秒的時間，代表致動循環(huán)的穿透階段。施加約2-5伏的較小電輸入用于傳送階段。

通常，線圈212通過兩條電引線216接收電輸入信號。外殼201包括一個或多個孔218，引線216通過該孔連接至電源106(圖1)。外殼201的閉合末端可以包含一個或多個額外的孔，在線圈移動期間空氣可通過該孔轉(zhuǎn)移。沒有這樣的孔且給定線圈212與環(huán)形槽214之間的間隙的相對緊密度容限，將形成對抗線圈移動的壓力。替代地或附加地，線軸210也可以具有一個或多個孔220以進(jìn)一步防止在致動期間形成緩沖壓力。

圖2a顯示注射階段之后或期間的線圈組件203，其中線圈被壓迫到外殼201外，從而推進(jìn)前板215。圖2b顯示取樣階段之后線圈組件203回縮到外殼201內(nèi)，其中線圈組件203被拉回外殼201中。

導(dǎo)電線圈可以配置為攜帶較高幅度的電流以產(chǎn)生導(dǎo)致產(chǎn)生顯著壓力的大力。線圈也具有相對低的電感，例如，低于100毫亨，以支持高頻操作。提供高電流容量及低電感的一種方法是采用以低圈數(shù)(例如1到3圈)配置的由大直徑導(dǎo)體形成的線圈。

結(jié)果是能夠產(chǎn)生具有快速的上升時間的高壓脈沖的壓力致動器。此外，在給定致動器物理性質(zhì)和輸入電流的情況下，致動器的操作是可控的和高度可預(yù)測的。此外，致動器是可逆的，從而根據(jù)線圈內(nèi)電流的方向提供相反方向的力。

此外，可控性允許調(diào)整的注射特征，其可以包括快速高壓脈沖以破壞皮膚的外層，繼之以較低壓、延長的脈沖以遞送制劑。參考圖3a，顯示了示例性的隨時間變化的電輸入。該曲線表示施加于致動器125的線圈組件104上的電流的變化。在第一瞬時時間t0，將電流施加于線圈104上。電流從靜息值(例如零安培)升至最大值ip，在該最大值保持可選的一段持續(xù)時間，然后在稍后的時間t1轉(zhuǎn)變至不同的電流值it。電流幅度可以基本保持在該值或隨著時間持續(xù)變化直到稍后的時間t2，在該時間時電流回到靜息值。

時間t2和t0之間限定的整個時間段可以稱為致動周期或致動循環(huán)。對于具有類似于剛剛所描述的形狀的電流輸入，時間t1和t0之間限定的時間段可以稱為穿透階段。如該名稱所提示的，高電流值ip引起相應(yīng)的高壓，其可用于刺穿生物體的表面而不使用針或手術(shù)刀。時間t2和t1之間限定的制動循環(huán)其余部分可以稱為傳送階段。如該名稱所提示的，相對低的電流值it引起較低的壓力，其可用于將來自貯槽113的物質(zhì)(圖1)通過在穿透階段中產(chǎn)生的表面的穿孔傳送至生物體。

響應(yīng)于電輸入而在貯槽113內(nèi)誘導(dǎo)的壓力的示例性曲線圖在圖3b中闡明。如圖所示，在時間t0處，壓力從初始靜息值升至相對最大值pp，其可能由于電線圈的傳輸特性而產(chǎn)生略微的延遲δ。該壓力值可用于產(chǎn)生如上對于圖1所述的射流。由于電流在傳送階段降低，類似地壓力降至確定實現(xiàn)所需物質(zhì)傳送的較低值pt。傳送階段持續(xù)直到傳送所需量的物質(zhì)，然后去除壓力而結(jié)束致動循環(huán)。

伺服控制的注射器包括特別設(shè)計的電磁壓力致動器，其與伺服控制器結(jié)合配置以實時響應(yīng)于一種或多種物理性質(zhì)(例如壓力、位置、體積等)而產(chǎn)生注射壓力。在一些實施方式中，伺服控制的注射器是無針裝置。電磁壓力致動器產(chǎn)生具有快速的上升時間(例如小于1毫秒)的高壓脈沖，以用于將制劑注射到皮膚下。以這種快速的上升時間，整個傳送可以在少于10毫秒內(nèi)完成。在單次注射的致動過程中，可改變由致動器提供的壓力以獲得所需結(jié)果。例如，首先將第一高壓提供給制劑以穿透動物皮膚的外表面層。一旦皮膚被穿透，就將壓力降低至第二較低壓力以用于其余制劑的注射。伺服控制器可用于通過探測腔室內(nèi)壓力的改變來確定皮膚被穿透的時間并由此調(diào)節(jié)注射壓力。

伺服控制器108從一個或多個傳感器116接收輸入信號并根據(jù)預(yù)定關(guān)系生成輸出信號。伺服控制器的輸出可用于通過控制驅(qū)動可控致動器的電流幅度來控制壓力。

實時控制可通過伺服控制器108重復(fù)地從傳感器116接收輸入，根據(jù)預(yù)定關(guān)系處理輸入并生成相應(yīng)輸出來實現(xiàn)。為了在注射過程中調(diào)節(jié)注射壓力，整個探測-控制過程優(yōu)選在注射期間進(jìn)行多次。例如，伺服控制器108可以包括能夠處理自傳感器接收的信號并以100khz的速度(即每10微秒)快速提供相應(yīng)輸出信號的高速微處理器。這種快速響應(yīng)時間在單次的5到10毫秒的注射過程中提供數(shù)百次調(diào)節(jié)壓力的機會。

參考圖4，適用于本發(fā)明實施方式的伺服控制的噴射注射器包括手持式注射器400、實時控制器(未示出)和線性功率放大器。手持式注射器400包括音圈420(其在馬達(dá)410中移動時沿鋼質(zhì)擠出物(steelextrusion)自由滑動)、安瓿例如可商購的一次性injex^tm30安瓿430(0.3ml：可從fullerton,ca的injex-equidynesystems,inc.獲得的部件#100100)、按鈕啟動開關(guān)440、圍繞注射器的內(nèi)部組件的外殼450，連接至控制器的導(dǎo)線460。

在圖5所示的剖面中，將injex^tm30安瓿430旋入噴射注射器的前板535中，以及將活塞510螺接入移動線圈420的前方?？梢曰诳傻眯浴⑾鄬Φ偷某杀?、證實的性能和使其適于包括在注射裝置中的簡易性選擇安瓿。安瓿的內(nèi)徑可以在頂部逐漸變細(xì)以形成具有例如220±5μm直徑的噴嘴口520。在說明性實施方式中，通過30mm行程實現(xiàn)300μl的遞送體積。

定制設(shè)計的線性洛倫茲力馬達(dá)由六層緊密纏繞在定制設(shè)計的、薄壁線圈架上的582圈360μm直徑的漆包銅線構(gòu)成。線圈架可由聚醚酰亞胺原料機械加工而成；材料的選擇允許移動質(zhì)量的最小化(約50g)并避免由導(dǎo)電線圈架中誘導(dǎo)的渦流電流而引起的阻力。施加于銅導(dǎo)線上的電流產(chǎn)生高達(dá)200n的軸向洛倫茲力，其力常數(shù)為10.8±0.5n/a。線圈的總dc電阻可為約11.3ω。

音圈420自由且平滑地在支承表面550上和在1026碳鋼擠出殼體560(其也形成磁路)內(nèi)滑動。后者可包括插入殼體中的兩個0.4mn/m²(50mgoe)的ndfeb磁體525。場間隙中的磁通密度可以為約0.6特斯拉。

塑料層壓的、撓性銅帶可以形成與線圈的電連接?？蓪?gt;1khz的10kω線性電位計(即位移換能器)540安裝到線性引導(dǎo)系統(tǒng)上以監(jiān)測線圈的位置。位置傳感器可經(jīng)由安裝在線圈架前緣上的可移動銷與線圈偶聯(lián)。系統(tǒng)由4kwtechron放大器提供動力，由在nationalinstrumentslabviewtm8.5中運行的基于pc的數(shù)據(jù)采集與控制系統(tǒng)控制，其允許測試各種波形和同時評估電流和位移兩者。

高速的位置監(jiān)測和線圈位置的伺服控制可采用包括嵌入可重構(gòu)的現(xiàn)場可編程門陣列(fpga)框架(crio-9104)中的實時控制器(例如，crio-9004,nationalinstruments,austin,tx)的緊湊的可重構(gòu)系統(tǒng)實現(xiàn)?？刂破骺梢詧?zhí)行l(wèi)abview8.5實時“主”應(yīng)用程序(其與fpga電路相互作用)、進(jìn)行高水平注射彈道計劃、解釋用戶命令并提供實時和注射后反饋。主應(yīng)用程序的用戶界面可以通過在控制器上運行的網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器播送，并由聯(lián)網(wǎng)的便攜式計算機上的網(wǎng)頁瀏覽器操作。

基于位置的噴射注射器控制算法具有兩個組成部分：(i)速度驅(qū)動的前反饋(ff)模型，其預(yù)測獲得給定射流速度需要的電壓，和(ii)線性比例積分(pi)位移反饋控制器以抵消噪音和對注射器系統(tǒng)的干擾，如圖6所示。當(dāng)線圈處于運動中時，兩個組成部分都是激活的；ff在注射期間起主要作用而反饋在再填充和保持期間起主要作用并確保遞送正確量的流體。

注射波形(或彈道)以兩個不同的遞送階段產(chǎn)生：簡短的高速階段繼之以可變持續(xù)時間的第二較低速階段。第一階段使線圈加速至穿透所要求的所需噴射速度(vjet)，其中其保持預(yù)先設(shè)定的時間段(tjet)，之后線圈逐漸減速至較低的后續(xù)速度(vft)。該速度保持直到線圈位置接近達(dá)到所需的注射量(v)的位移。噴射速度的反饋是位置反饋隱含的，其中線圈相對時間的曲線的導(dǎo)數(shù)或斜率代表速度。位置相對時間曲線的積分得到遞送的量。

多種額外的傳感器可用于提供信息以幫助使用射流注射器的遞送。遞送之前和遞送期間裝置的位置/定向可采用陀螺測試儀和加速計提供。關(guān)于裝置/材料界面的信息可采用聲傳感器提供。包含應(yīng)變儀和溫度傳感器可以提供將物質(zhì)遞送通過生物體所需的壓力和力的信息，正如傳感器測量力、位置和電流或電壓。在優(yōu)選的實施方式中，可以監(jiān)測線圈位置。基于位置的控制算法具有兩個組成部分：(i)速度驅(qū)動的前反饋模型，和(ii)線性比例積分位移反饋控制器以抵消噪音和對注射器系統(tǒng)的干擾，如圖6中所描繪的。當(dāng)線圈處于運動中時，兩個部分都是激活的；ff在注射期間起主要作用而反饋在再填充和保持期間起主要作用并確保遞送正確量的流體。

施加于線圈上的電壓將相應(yīng)的力施加于活塞上，其產(chǎn)生足以利用用戶所定義的速度分布將限定量的流體遞送至靶標(biāo)的流體壓力。噴射速度的反饋是位置反饋隱含的，其中線圈相對時間曲線的導(dǎo)數(shù)或斜率代表速度。位置相對時間曲線的積分得到遞送的量。在該實施方式中，操作者在注射之前根據(jù)以下四個參數(shù)定義并預(yù)覽噴射速度波形(或彈道)：

-穿透靶標(biāo)所需的射流速度(vjet)，

-射流速度下的時間(tjet)，

-通常較慢的后續(xù)速度(vft)，和

-總注射量(v)。

在遞送的初始階段中，將線圈加速至實現(xiàn)所需vjet的速度，其保持使用者定義的tjet時間，然后緩慢減速至所需的vft速度。保持vft直到線圈位置接近實現(xiàn)所需注射量的位移。

流體的注射具有以下特征。反饋控制系統(tǒng)利用來自所測量的線圈位移的反饋來控制注射時程中藥物的噴射體積。以可變噴射速度和恒定的vft速度遞送恒定的量實現(xiàn)了遞送所需的總時間。類似地，以恒定噴射速度和恒定的vft速度遞送可變的量實現(xiàn)了遞送所需的總時間。侵蝕孔的深度由注射的初始高速度階段確定?；钊俣鹊拿芮锌刂圃试S通過改變vjet或tjet來進(jìn)行注射深度的電子選擇。

特別地，圖7a和7b分別是顯示改變施加的力和由此改變流體遞送的速度和遞送流量的影響的圖。圖7a闡明當(dāng)tjet和vft保持恒定時，采用可變射流速度噴射恒定量的流體改變注射的持續(xù)時間。隨著射流速度增加，以vjet遞送的流體的量增加，使得留下較少的在vft期間遞送的流體，其中所需的量在較短時期內(nèi)遞送。如可從圖7b中所觀察到的，在恒定的射流速度和后續(xù)速度下，如所預(yù)期的待遞送流體量的增加導(dǎo)致遞送所需時間相應(yīng)增加。各圖例中的數(shù)字列(例如1502001050)是指用于遞送的參數(shù)；最初的三個數(shù)字是指以微升計的遞送流體量，接下來的三個數(shù)字是指以m/s計的射流速度，再次的兩個數(shù)字是指以ms計的射流速度下的時間，以及最后兩個數(shù)字是指以m/s計的后續(xù)速度。

圖8a和8b是采用伺服控制的噴射注射產(chǎn)生的圖，其顯示射流速度和射流速度保持的時間兩者影響穿透(即侵蝕)深度。對于10％的丙烯酰胺凝膠，穿透深度與噴射速度線性相關(guān)(r²＝0.99)，而注射到20％丙烯酰胺凝膠中是非線性的；其中給定射流速度下的穿透深度更是多變的，如圖8a所示。調(diào)節(jié)射流速度下的時間(tjet)同時保持射流速度和后續(xù)速度恒定導(dǎo)致穿透深度的增加，如圖8b所示。

圖9a和9b是顯示采用伺服控制的噴射注射器的遞送量的可控性和可重復(fù)性的圖。圖9a的圖闡明隨增加的射流速度變化的遞送至小瓶的流體量(通過重量確定)。誤差線分別代表24次噴射的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。圖9a表明將安瓿內(nèi)容物的亞組以增加的噴射速度重復(fù)噴射到小瓶中的量(如通過重量確定的)的緊密控制。系統(tǒng)能夠噴射等于目標(biāo)體積的99.18±0.04％(σ±se)的平均流體量，其中變異系數(shù)(以24次噴射量化)通常好于0.01。

圖9b顯示將通常>80％的流體遞送至目標(biāo)組織，可重復(fù)的遞送量受到組織厚度和柔順性的影響。該圖顯示隨增加的射流速度變化的進(jìn)入各種尸體皮膚樣品中的注射深度。各圓圈的面積代表所需的總注射量(20μl或100μl)，百分比用數(shù)量表示被組織吸收的藥物重量的平均比例。小鼠：n＝103，cv＝0.15@vjet100m/s；豚鼠：n＝20，cv＝0.31@vjet100m/s；兔：n＝30，cv＝0.03@vjetl00m/s；n＝30，cv＝0.02@vjet200m/s；豬：n＝20，cv＝0.11@vjet125-150m/s，n＝26，cv＝0.08@vjet150-175ms/，n＝20，cv＝0.08@vjett200m/s。

在基于位置(和因此基于遞送的量)的伺服控制的又一個實施方式中，可以采用多種光學(xué)或電學(xué)的非接觸技術(shù)在活塞處探測位置。

根據(jù)以上討論，用于將物質(zhì)注射通過生物體表面的方法包括提供配置為將物質(zhì)注射通過生物體表面的無針透皮傳送裝置。合適的裝置在圖1和4中顯示，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解其他無針注射器可用于本文描述的方法。通過傳送裝置將物質(zhì)注射到生物體中，同時(i)探測注射參數(shù)；和(ii)伺服控制器用于基于探測的參數(shù)動態(tài)調(diào)節(jié)至少一種注射特征。所探測的參數(shù)可以是位置、布置在無針透皮傳送裝置上的安瓿的變形、環(huán)境溫度、注射物質(zhì)的溫度、物質(zhì)撞擊生物體上的聲音和/或大氣壓力中的至少一種。所探測的參數(shù)還可以包括例如，注射壓力、傳送裝置內(nèi)的探測壓力、位置、力、電流和/或電壓。動態(tài)調(diào)節(jié)的注射特征例如是注射深度和注射物質(zhì)的量。所述物質(zhì)在(i)第一時間段和(ii)第二時間段中注射，在第一時間段中所述物質(zhì)的量的第一部分在第一注射壓力下注射，和在第二時間段中所述物質(zhì)的量的其余部分在第二注射壓力下注射。注射之前，傳送裝置可以用射流速度波形預(yù)編程。如以上所討論的，射流速度波形可以包括第一射流速度、第一時間段、第二后續(xù)速度和所述量?？捎蔁o針透皮傳送裝置來確定第二時間段。

無針透皮傳送裝置可以包括線圈，且注射特征可根據(jù)所測量的線圈位移來動態(tài)控制。無針透皮傳送裝置還可以包括位置傳感器，且可通過用位置傳感器探測線圈位移來測定線圈位移。

在本發(fā)明的一些實施方式中，可根據(jù)待注射制劑的結(jié)構(gòu)改變注射分布。例如，當(dāng)施用具有高分子量的制劑時，可以增加注射壓力或射流速度。樣品的粘度可以隨著例如制劑的生物學(xué)或生物治療學(xué)的濃度、溫度或ph和/或制劑的組成的變化而變化。此外，液體的粘度也可以響應(yīng)于壓力的極限值和增加的剪切速率而變化；在后一種情況中，非牛頓流體例如假塑性體(例如聚合物)經(jīng)歷剪切稀化。因此，可以基于這些參數(shù)改變注射參數(shù)。

如以上所討論的，可以提供配置為將物質(zhì)注射通過生物體表面的無針透皮傳送裝置。待注射物質(zhì)的粘度可以預(yù)編程到傳送裝置系統(tǒng)中。在一些實施方式中，可通過在注射之前測量用物質(zhì)填充安瓿所需的力來間接測定物質(zhì)的粘度；由假設(shè)完全形成層流的力來計算用于遞送的所需壓力(或速度)。

在再其他的實施方式中，可以在物質(zhì)注射期間探測粘度，遞送所需的壓力(或速度)的變化表示粘度的變化：

ρ＝1/2ρν²+ρμ(5)

在一些其他的實施方式中，無針透皮傳送裝置可以包括伺服控制器，且所述伺服控制器可以基于所測定的粘度計算注射壓力。

每次注射所消耗的動力也可以提供推斷粘度變化的有用參數(shù)。

最后，溫度可用于伺服控制粘度?？赏ㄟ^溫度改變物質(zhì)的粘度。在較高的射流速度下，粘性物質(zhì)的剪切稀化可以影響遞送所需的壓力(或速度)。然而，在較低的后續(xù)速度下，可通過溫度控制粘度的變化，其中溫度波動導(dǎo)致物質(zhì)粘度的變化，如同通過注射的后續(xù)階段中遞送所需的壓力(或速度)所確定的。

已經(jīng)證明了采用伺服控制的噴射注射器可重復(fù)地遞送粘性物質(zhì)。例如，參考圖10a、10b和10c，所述圖描繪了在25℃下使用60mm直徑的2°錐體和板測量系統(tǒng)以10^-3s^-1-10³s^-1的剪切速率測量的甘油濃度和粘度之間的關(guān)系(a)，以及在增加的射流速度下遞送甘油濃度為1％-90％的用戶規(guī)定量的可重復(fù)性(10b和10c)。

采用圖4的伺服控制的無針注射器，用200n的最大力輸出，可以可靠地裝載并噴射粘度≤0.02pa.s(約70％)的樣品：遞送量的變異系數(shù)為0％甘油的0.0161的平均值至70％甘油的0.0119的平均值，如圖10b所示。增加裝置的力輸出可以導(dǎo)致能夠遞送粘度高于0.02pa.s的樣品。

參考圖11a和11b，所述圖分別描繪了具有增加的剪切速率和響應(yīng)于溫度變化的聚合物的性質(zhì)。后效應(yīng)可用于幫助采用伺服控制的噴射注射器遞送這種物質(zhì)。

在一些實施方式中，待遞送的聚合物可以是可生物降解的生物聚合物或合成聚合物(例如，膠原、殼聚糖、聚乳酸、聚原酸酯等)，從而能夠控制釋放包含或包埋于聚合物結(jié)構(gòu)中的藥物。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，除示例性的無針透皮傳送裝置100和手持式注射器400之外，許多無針注射器可用于根據(jù)本發(fā)明實施方式的方法中。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易理解本文所列的所有參數(shù)是根據(jù)使用本發(fā)明方法和材料的特定應(yīng)用變化的示例性的和實際的參數(shù)。因此，應(yīng)理解以上實施方式僅以實施例方式示出，以及在所附的權(quán)利要求書及其等同物范圍內(nèi)，本發(fā)明可以以與具體描述的實施方式以外的其他方式來實施。元素的各種材料、幾何形狀、尺寸和相互關(guān)系可以以各種不同組合和排列方式來實施，且所述這些變型和等同物將被認(rèn)為是本發(fā)明的部分。