本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，涉及一種藥物及其制備方法，特別是涉及一種治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：：依托紅霉素，英文名erythromycinestolate，中文別名紅霉素丙酸脂十二烷基硫酸鹽、紅霉素丙酸酯十二烷基硫酸鹽、紅霉素硫酸月桂酸酯、無味紅霉素干糖漿、無味紅霉素，本品屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為紅霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽。現(xiàn)代藥理研究表明，依托紅霉素具有：(1)抑菌作用，在高濃度時對某些細菌具殺滅作用；(2)對葡萄球菌屬、各組鏈球菌和革蘭陽性桿菌均具抗菌活性；(3)對奈瑟菌屬、流感嗜血桿菌、百日咳鮑特氏菌等也呈現(xiàn)敏感；(4)對除脆弱擬桿菌和梭桿菌屬以外的各種厭氧菌亦具抗菌活性；(5)對軍團菌屬、胎兒彎曲菌、某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體屬和衣原體屬也有抑制作用。作用機理：本品可透過細菌細胞膜，在接近供位(“p”位)處與細菌核糖體的50s亞基成可逆性結(jié)合，阻斷了轉(zhuǎn)移核糖核酸(t-rna)結(jié)合至“p”位上，同時也阻斷了多肽鏈自受位(“a”位)至“p”位的位移，因而細菌蛋白質(zhì)合成受抑制。因具有上述良好的藥效，依托紅霉素被制成原料藥、片劑、顆粒劑、膠囊劑及混懸液，其中依托紅霉素片是以依托紅霉素為原料制成的化學藥制劑，依托紅霉素片收載于中國藥典2015年版二部，規(guī)格為0.125g/片，主要用于：(1)作為青霉素過敏患者治療下列感染的替代用藥：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等所致的急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎，溶血性鏈球菌所致的猩紅熱、蜂窩織炎，白喉及白喉帶菌者，氣性壞疽、炭疽、破傷風，放線菌病，梅毒，李斯特菌病等；(2)軍團菌?。?3)肺炎支原體肺炎；(4)肺炎衣原體肺炎；(5)其他衣原體屬、支原體屬所致泌尿生殖系感染；(6)沙眼衣原體結(jié)膜炎；(7)厭氧菌所致口腔感染；(8)空腸彎曲菌腸炎；(9)百日咳；(10)風濕熱復發(fā)、感染性心內(nèi)膜炎(風濕性心臟病、先天性心臟病、心臟瓣膜置換術(shù)后)、預防口腔或上呼吸道感染(青霉素的替代用藥)。盡管有上述依托紅霉素制成的片劑、顆粒劑、膠囊劑及混懸液，但由于制備技術(shù)等原因，依托紅霉素片服用后存在著崩解時間長、溶出度低、吸收較差和生物利用度較低等問題，直接影響著治療的效果。此外，溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、梅毒、衣原體等感染患者需要藥物起效快、能盡快緩解癥狀，而目前市售依托紅霉素制劑多為片劑、膠囊，崩解及起效較，不能迅速地減輕慢患者癥狀。因此，有必要制備崩解速度較快、溶出較好、易于吸收、生物利用度較高的治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物，以滿足臨床治療和家庭使用的多種需求。分散片(dispersibletablets)又稱水分散片(waterdispersibletablets)，系指遇水可迅速崩解形成均勻粘性混懸液的片劑。相對于普通片劑來說，分散片吸收快，生物利用度高，不良反應小，能夠降低藥物對胃腸道的刺激性。分散片服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后單獨服用或與果汁、牛奶同服，尤其適合老、幼和吞服固體困難的患者。因此，把依托紅霉素為主藥的治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物做成分散片，克服了依托紅霉素片存在的缺點，滿足臨床治療和家庭使用的多種需求。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明針對現(xiàn)有依托紅霉素片存在的崩解時間長、溶出度低、吸收較差和生物利用度較低，不能迅速地發(fā)揮藥效從而快速減輕慢患者癥狀等問題，提供一種崩解速度快、溶出好、分散度高、易于吸收、生物利用度高、起效快，服用方便的治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物及其制備方法，解決了目前市面上的依托紅霉素片存在的上述問題。本發(fā)明治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物，提高了崩解速度和生物利用度，從而提高了療效，本發(fā)明治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物的制備方法，工藝簡單，生產(chǎn)成本低，耗能低，易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：一種治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物，由以下重量份的組分：依托紅霉素100份、海藻酸鈉50-70份、羥丙基甲基纖維素40-50份、葡聚糖150-190份、羧甲基淀粉鈉30-50份、十二烷基硫酸鈉30-40份、微粉硅膠5-7份。以上所述治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物，最佳優(yōu)選由以下重量份的組分：依托紅霉素100份、海藻酸鈉60份、羥丙基甲基纖維素45份、葡聚糖170份、羧甲基淀粉鈉40份、十二烷基硫酸鈉35份、微粉硅膠6份。以上所述治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物制備成分散片。一種以上所述治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：依托紅霉素100份、海藻酸鈉50-70份、羥丙基甲基纖維素40-50份、葡聚糖150-190份、羧甲基淀粉鈉30-50份、十二烷基硫酸鈉30-40份、微粉硅膠5-7份，過100目篩，備用；t2：制備依托紅霉素包合物；t3：取羥丙基甲基纖維素溶解于160-200份65％乙醇中制成羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液；t4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉及步驟t2項下制備所得依托紅霉素包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液，攪拌10-15分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中干燥，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠，混合30分鐘，制成待壓片依托紅霉素混合粉；t7：取依托紅霉素混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。以上所述依托紅霉素包合物的制備方法為：s1：將依托紅霉素溶解于200-300份無水乙醇制成依托紅霉素無水乙醇液；s2：取海藻酸鈉置配料罐中，加水500-700份加熱至45-65℃下加熱使其溶解，得海藻酸鈉溶液；s3：將依托紅霉素無水乙醇液緩緩加入海藻酸鈉溶液中，邊加邊攪拌，溫度保持在45-65℃下攪拌2-4h，放至室溫后置4℃-8℃條件下放置12-24小時，過濾，棄去母液，濾渣干燥，取出，過80目篩，制成依托紅霉素包合物。進一步的，所述步驟s3項下所述攪拌速度為50-100rpm，所述干燥溫度為60-80℃，干燥時間為4h-6h，所得依托紅霉素包合物控制水分含量≤6％。所述步驟t5項下干燥步驟的干燥溫度為50℃-60℃，干燥時間為8h-10h，所得干燥顆粒控制水分含量≤6％。本發(fā)明的有益效果是：1.本發(fā)明克服現(xiàn)有的依托紅霉素片存在的水溶性差，崩解及起效較慢，溶出度低，生物利用度較低，不能迅速地發(fā)揮藥效從而快速減輕慢患者癥狀等問題。使產(chǎn)品崩解速度明顯提高，溶出較好，吸收較快，能快速起效，生物利用度高，有利于提高療效，而且服用方便。2.本發(fā)明產(chǎn)品藥物溶出度達到90％以上，比原劑型(糖衣片)有顯著提高，大大有利于提高藥物的生物利用度，減少不良反應。3.本發(fā)明以海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、葡聚糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠作為輔料，不含糖份，有利于高血糖患者的長期服用，克服了原劑型(糖衣片)不利于高血糖患者長期服用等缺點。4.本發(fā)明方法工藝簡單、對生產(chǎn)設備無特殊要求、容易操作、耗能低、省時、生產(chǎn)成本低，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式雖然本說明書通過特別指出并清楚要求保護本發(fā)明的權(quán)利要求書作出結(jié)論，但應該相信下列說明將更好地理解本發(fā)明。如本文所用，單詞“優(yōu)選”及變體是指在特定環(huán)境下能夠提供特定有益效果的本發(fā)明的實施方案。然而，其它的實施方案在相同或其它的環(huán)境下也可以是優(yōu)選的。此外，一個或多個優(yōu)選實施方案的詳述并不表示其它實施方案是無用的，并且不旨在從本發(fā)明的范疇排除其它的實施方案。一、制劑條件篩選1.崩解劑的選擇崩解劑的種類及用量對分散片的崩解、溶出效果至關(guān)重要，是首先要考慮的因素。分散片中常用的崩解劑有羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等。以羥丙基甲基纖維素為粘合劑，微粉硅膠為助流劑，分別對8％交聯(lián)聚維酮、8％低取代羥丙基纖維素、8％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、8％羧甲基淀粉鈉4種崩解劑進行選擇試驗，以外觀、崩解時限和分散均勻性為評價指標進行綜合評價，以確定分散片中最佳的崩解劑種類。結(jié)果見表1。表1崩解劑的優(yōu)選試驗結(jié)果表從表1中的試驗結(jié)果可知：以羧甲基淀粉鈉為崩解劑制得的片劑表面光滑，且崩解時限和分散均勻性均較好，故本發(fā)明選擇羧甲基淀粉鈉為崩解劑。本發(fā)明繼續(xù)優(yōu)化羧甲基淀粉鈉的用量，試驗結(jié)果見表2。表2羧甲基淀粉鈉用量考察結(jié)果表從表2中的試驗結(jié)果可知：本發(fā)明使用7％-9％羧甲基淀粉鈉為崩解劑制得的片劑表面光滑，且崩解時限和分散均勻性均較好，故本發(fā)明選擇羧甲基淀粉鈉做為崩解劑時用量為占處方量的7％-9％。2.粘合劑選擇本發(fā)明對比了干法壓片、濕法制粒再壓片，干法壓片采用普通壓片機效果不好，對設備要求高，故本發(fā)明采用濕法制粒再壓片。分散片采用親水性粘合劑制成的顆粒，表面具親水性，壓片后水分易濕潤，滲入，利于片劑崩解。試驗中考察了水、65％乙醇溶液、25％羥丙基甲基纖維素的65％乙醇溶液、35％羥丙基甲基纖維素的65％乙醇溶液做粘合劑，以制粒情況、片劑外觀、崩解時限和分散均勻性為評價指標進行綜合評價，結(jié)果見表3。表3粘合劑考察結(jié)果表從表3中的試驗結(jié)果可知：本發(fā)明使用25％羥丙基甲基纖維素的65％乙醇溶液制粒情況、片劑外觀、崩解時限和分散均勻性效果最好，故本發(fā)明粘合劑選擇25％羥丙基甲基纖維素的65％乙醇溶液。本發(fā)明繼續(xù)優(yōu)化羥丙基甲基纖維素的用量，試驗結(jié)果見表4。表4粘合劑用量考察結(jié)果表從表4中的試驗結(jié)果可知：本發(fā)明使用占處方量9％-13％羥丙基甲基纖維素做為粘合劑時制粒情況、片劑外觀、崩解時限和分散均勻性效果均較好，故本發(fā)明選擇占處方量9％-13％羥丙基甲基纖維素作為粘合劑。3.溶脹輔料的選擇分散片主要為藥物與至少一種崩解劑和溶脹輔料配伍而成。目前使用的溶脹輔料有瓜耳膠、蒼耳膠、藻酸鹽、葡聚糖、可壓性淀粉、hpmc、多糖類及羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素等親水性高分子聚合物。試驗中對比了蒼耳膠、海藻酸鈉、葡聚糖、hpmc及羥丙基纖維素做溶脹輔料，以崩解時間為考察指標，結(jié)果見表5。表5溶脹輔料考察結(jié)果表從表5中的試驗結(jié)果可知：以葡聚糖為溶脹輔料時，分散片的崩解效果最好，故本發(fā)明選擇葡聚糖為溶脹輔料。經(jīng)試驗考察比較，葡聚糖做為溶脹輔料最適合用量為占處方量的35％-50％。4.表面活性劑的選擇表面活性劑在藥物制劑中具有潤濕和增溶的作用，在分散片的處方中添加表面活性劑可大大提高分散片的溶出速度。試驗中比較了十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、洛泊沙姆和未加表面活性劑三種情況下分散片的溶出實驗，結(jié)果見表6。表6表面活性劑考察結(jié)果表由表6中的試驗結(jié)果可知：三種分散片的溶出試驗結(jié)果中，以十二烷基硫酸鈉做為表面活性劑時溶出效果最好，故本發(fā)明選擇十二烷基硫酸鈉為表面活性劑。經(jīng)試驗考察對比其用量為處方量的7％-10％時片劑的溶出效果最好。5.助流劑的選擇粉末流動性是固體藥物制劑工藝中的一項重要性質(zhì)。微粉硅膠、硬脂酸鎂是常用的助流劑，可在制粒壓片或粉末直接壓片時有效地改善顆?；蚍勰┑牧鲃有浴Ｔ囼炛袑Ρ攘?％微粉硅膠、2％硬脂酸鎂、2％硬脂酸鎂-微粉硅膠(1∶1)做為助流劑，以崩解時間和硬度為考察指標，進行綜合評價。結(jié)果見表7。表7助流劑考察結(jié)果表由表7中的試驗結(jié)果可知：2％微粉硅膠做為助流劑效果最好，故本發(fā)明選用2％微粉硅膠做為助流劑。二、治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物制備成分散片的制備方法實施例1一種治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：依托紅霉素2000g、海藻酸鈉1000g、羥丙基甲基纖維素800g、葡聚糖3000g、羧甲基淀粉鈉600g、十二烷基硫酸鈉600g、微粉硅膠100g，過100目篩，備用；t2：制備依托紅霉素包合物：將依托紅霉素溶解于4000g無水乙醇制成依托紅霉素無水乙醇液，取海藻酸鈉置配料罐中，加水10000g加熱至45℃使其溶解，得海藻酸鈉溶液，將依托紅霉素無水乙醇液緩緩加入海藻酸鈉溶液中，邊加邊攪拌，攪拌速度為50rpm，溫度保持在45℃下攪拌4h，放至室溫后置4℃條件下放置24小時，過濾，棄去母液，濾渣60℃干燥6h，取出，過80目篩，制成依托紅霉素包合物,測定其水分含量為5.5％；t3：取羥丙基甲基纖維素溶解于3200g65％乙醇中制成羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液；t4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉及步驟t2項下制備所得依托紅霉素包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液，攪拌10分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中50℃干燥10h，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒,測定其水分含量為5.7％；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠，混合30分鐘，制成待壓片依托紅霉素混合粉；t7：取依托紅霉素混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。實施例2一種治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：依托紅霉素2000g、海藻酸鈉1400g、羥丙基甲基纖維素1000g、葡聚糖3800g、羧甲基淀粉鈉1000g、十二烷基硫酸鈉800g、微粉硅膠140g，過100目篩，備用；t2：制備依托紅霉素包合物：將依托紅霉素溶解于6000g無水乙醇制成依托紅霉素無水乙醇液，取海藻酸鈉置配料罐中，加水14000g加熱至65℃使其溶解，得海藻酸鈉溶液，將依托紅霉素無水乙醇液緩緩加入海藻酸鈉溶液中，邊加邊攪拌，攪拌速度為100rpm，溫度保持在65℃下攪拌2h，放至室溫后置8℃條件下放置12h，過濾，棄去母液，濾渣80℃干燥4h，取出，過80目篩，制成依托紅霉素包合物,測定其水分含量為4.3％；t3：取羥丙基甲基纖維素溶解于4000g65％乙醇中制成羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液；t4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉及步驟t2項下制備所得依托紅霉素包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液，攪拌15分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中60℃干燥8h，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒,測定其水分含量為4.1％；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠，混合30分鐘，制成待壓片依托紅霉素混合粉；t7：取依托紅霉素混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。實施例3一種治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物制備成分散片的制備方法，包括如下步驟：t1：按重量份稱取以下組分：依托紅霉素2000g、海藻酸鈉1200g、羥丙基甲基纖維素900g、葡聚糖3400g、羧甲基淀粉鈉800g、十二烷基硫酸鈉700g、微粉硅膠120g，過100目篩，備用；t2：制備依托紅霉素包合物：將依托紅霉素溶解于5000g無水乙醇制成依托紅霉素無水乙醇液，取海藻酸鈉置配料罐中，加水12000g加熱至55℃使其溶解，得海藻酸鈉溶液，將依托紅霉素無水乙醇液緩緩加入海藻酸鈉溶液中，邊加邊攪拌，攪拌速度為80rpm，溫度保持在55℃下攪拌3h，放至室溫后置6℃條件下放置18h，過濾，棄去母液，濾渣70℃干燥5h，取出，過80目篩，制成依托紅霉素包合物,測定其水分含量為3.1％；t3：取羥丙基甲基纖維素溶解于3600g65％乙醇中制成羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液；t4：另取葡聚糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉及步驟t2項下制備所得依托紅霉素包合物加入攪拌機中，攪拌均勻后加入羥丙基甲基纖維素稀乙醇溶液，攪拌13分鐘制成軟材；t5：取制成的軟材置搖擺制粒機中，過20目篩濕法制粒，濕顆粒置干燥箱中55℃干燥9h，取出，置整粒機中過50目篩進行整粒，得整粒后干顆粒,測定其水分含量為3.2％；t6：取整粒后干顆粒置高效混合機中，加微粉硅膠，混合30分鐘，制成待壓片依托紅霉素混合粉；t7：取依托紅霉素混合粉置壓片機中，壓制成素片，即得。三、治療敏感菌所致的急慢性細菌感染藥物的質(zhì)量評價1.測定崩解時限采用中國藥典2015年版“崩解時限檢查法”(通則0921)，取上述制備好的實施例1-3樣品以及市售依托紅霉素片進行檢測，分別記錄崩解時限，結(jié)果見表8。表8崩解時限測定情況從表8中可以看出，本發(fā)明藥物制備的分散片比普通制法制成的市售糖衣片崩解時限時間縮短，表明其吸收較快，能快速起效，有利于提高療效。2.測定溶出度采用中國藥典2015年版“溶出度與釋放度測定法”第一法(通則0931)，取上述制備好的實施例1-3樣品以及市售依托紅霉素片進行檢測，樣品含量測定采用采用紫外分光光度法，以依托紅霉素為對照品，在482nm處測定吸光度，然后計算溶出度，結(jié)果見表9。表9溶出度測定情況從表9中可以看出，本發(fā)明藥物制備的分散片比普通制法制成的市售糖衣片溶出度明顯提高，表明其生物利用度較高。當前第1頁12當前第1頁12