本發(fā)明涉及醫(yī)藥應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
,具體是一種治療胃潰瘍的中藥制劑及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：潰瘍病或消化性潰瘍是一種常見的消化道疾病，可發(fā)生于食管、胃或十二指腸，也可發(fā)生于胃-空腸吻合口附近或含有胃黏膜的meckel憩室內(nèi)，因?yàn)槲笣兒褪改c潰瘍最常見，故一般所謂的消化性潰瘍是指胃潰瘍和十二指腸潰瘍。之所以稱之為消化性潰瘍，是因?yàn)榧韧J(rèn)為胃潰瘍和十二指腸潰瘍是由于胃酸和胃蛋白酶對黏膜自身消化所形成的，事實(shí)上胃酸和胃蛋白酶只是潰瘍形成的主要原因之一，還有其他原因可以形成消化性潰瘍。由于胃潰瘍和十二指腸潰瘍的病因和臨床癥狀有許多相似之處，有時難以區(qū)分是胃潰瘍還是十二指腸潰瘍，因此往往診斷為消化性潰瘍，或胃、十二指腸潰瘍。如果能明確潰瘍在胃或十二指腸，那就可直接診斷為胃潰瘍或十二指腸潰瘍。臨床表現(xiàn)：上腹部疼痛是本病的主要癥狀。多位于上腹部，也可出現(xiàn)在左上腹部或胸骨、劍突后。常呈隱痛、鈍痛、脹痛、燒灼樣痛。胃潰瘍的疼痛多在餐后1小時內(nèi)出現(xiàn)，經(jīng)1～2小時后逐漸緩解，直至下餐進(jìn)食后再復(fù)現(xiàn)上述節(jié)律。部分患者可無癥狀，或以出血、穿孔等并發(fā)癥作為首發(fā)癥狀。胃潰瘍的診斷主要依靠典型的周期性上腹疼痛和x線鋇餐檢查、內(nèi)鏡檢查。胃潰瘍與十二指腸潰瘍鑒別：消化性潰瘍中十二指腸潰瘍多見；胃潰瘍疼痛多在飯后疼，十二指腸潰瘍多在飯前疼痛且夜間疼痛也較多見。病因包括：1.幽門螺桿菌感染：marshall和warren因1983年成功培養(yǎng)出幽門螺桿菌，并提出其感染在消化性潰瘍發(fā)病中起作用而獲得2005年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。大量研究充分證明，幽門螺桿菌感染是消化性潰瘍的主要原因。2.藥物及飲食因素：長期服用阿司匹林、皮質(zhì)類固醇等藥物易致此病發(fā)生，此外長期吸煙，長期飲酒和飲用濃茶、咖啡似亦有一定關(guān)系。易致胃潰瘍的藥品:(1)各種阿司匹林制劑長期或大劑量服用可引起胃痛及不適，嚴(yán)重者可有嘔血、黑便等，胃鏡檢查可發(fā)現(xiàn)胃黏膜炎癥、糜爛及潰瘍形成。(2)激素替代藥消炎痛和保泰松這類藥物屬激素替代藥，對胃黏膜有直接的損害作用，可導(dǎo)致急性胃潰瘍。(3)解熱鎮(zhèn)痛藥如a.p.c，撲熱息痛，去痛片以及感冒通等感冒藥。(4)治療冠心病的藥物如藻酸雙酯鈉(p.s.s)、潘生丁、利血平，也可導(dǎo)致胃潰瘍，甚至胃出血。(5)消炎藥紅霉素、乙酰螺旋霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，容易造成胃的不適。(6)抗癌藥及其他各類化療藥物往往造成胃腸刺激。3.胃酸和胃蛋白酶：消化性潰瘍的最終形成是由于胃酸/胃蛋白酶自身消化所致，胃酸是潰瘍發(fā)生的決定性因素。4.應(yīng)激精神因素：急性應(yīng)激可引起應(yīng)激性潰瘍。長期精神緊張、焦慮或情緒波動的人易患消化性潰瘍。5.遺傳因素：在一些罕見的遺傳綜合征中，如多發(fā)性內(nèi)分泌腺腺瘤i型、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥等，消化性潰瘍?yōu)槠渑R床表現(xiàn)一部分。6.胃運(yùn)動異常：部分胃潰瘍患者存在胃運(yùn)動障礙，如胃排空延緩所致胃酸分泌增加和十二指腸-胃反流所致膽汁、胰液和溶血卵磷脂對胃黏膜的損傷。7.其他因素：i型單純皰疹病毒局部感染可能有關(guān)。腎移植或免疫缺陷的患者中，巨細(xì)胞病毒感染亦可能參與。一般按消化性潰瘍的治療原則用藥：首先應(yīng)用減少損害因素的藥物：如制酸劑、抗膽堿能藥物、h2受體拮抗藥、丙谷胺、前列腺素e2的合成劑及奧美拉唑等，同時給予胃黏膜保護(hù)的藥物：如硫糖鋁、鉍劑、甘珀酸(生胃酮)等以及抗生素的應(yīng)用。徹底根除幽門螺桿菌(hp)，因?yàn)槟壳罢J(rèn)為hp感染與本病有一定關(guān)系，所以要積極治療。因消化性潰瘍是一種長期性和反復(fù)性很強(qiáng)的疾病，臨床上隨著三聯(lián)療法治療hp感染的推廣，hp耐藥性越來越嚴(yán)重，目前根除hp治療方案耐藥率高，且因藥物本身不良反應(yīng)重，影響了患者的依從性。為了避免出現(xiàn)治療周期長、病情反復(fù)的情況，2012年我國專家共識推薦中藥用于根除治療。中藥起效雖然沒有西藥快，但中藥副作用小，對身體有保健作用，如改善粘膜血流，促進(jìn)粘膜愈合，增加黏膜屏障，提高患者免疫功能，抑制hp的繁殖等，正好彌補(bǔ)了西藥的不足。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種治療胃潰瘍的中藥制劑及其制備方法和其藥物用途。本發(fā)明采取的技術(shù)方案是，由以下重量份的原料制成的：黃芩20-30份、白芍20-30份、地榆20-30份、甘草20-30份、生姜4-6份、柴胡20-30份、延胡索20-30份、防己1-2份，紅參1-2份。進(jìn)一步的，本發(fā)明由以下重量份的原藥材制成：黃芩25-28份、白芍23-27份、地榆22-26份、甘草21-26份、生姜5-6份、柴胡28-30份、延胡索22-27份、防己1份，紅參1份。進(jìn)一步的，本發(fā)明由以下重量份的原藥材制成：黃芩21-22份、白芍26-28份、地榆20-21份、甘草26-29份、生姜6份、柴胡22-26份、延胡索21-23份、防己1.5份，紅參1.5份。本發(fā)明治療胃潰瘍的中藥制劑的制備方法，包括下列步驟：(1)按照重量份稱取各原藥材；(2)將紅參和防己分別粉碎成極細(xì)粉；(3)將其余黃芩等七味藥材，洗凈,放入容器內(nèi),加3倍量水煎煮2次，每次2小時，煎液濾過，濾液合并，濃縮成相對密度為1.05-1.10(60℃)；(4)加入5倍量75％乙醇充分?jǐn)嚢?，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至適量，得稠膏；(5)稠膏與上述粉末和適量的糊精混勻，干燥，粉碎，制成膠囊。本發(fā)明輔料包括潤滑劑、崩解劑和潤濕劑。所述潤滑劑、崩解劑和潤濕劑的比例為1:6:1。潤滑劑為硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油醋、硬脂酸或滑石粉。崩解劑為交聯(lián)纖維素、玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉、淀粉鈉或海藻酸。潤濕劑為聚山梨醋或十二烷基硫酸鈉。本發(fā)明所述的中藥制劑是在制備治療胃潰瘍藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是原料藥協(xié)同作用起到具有起效快、療效確切、安全性高和用藥簡單的作用，制備工藝簡單、對環(huán)境友好,可以有效緩解胃潰瘍引起的腹部疼痛、反酸、燒心、上腹飽脹、惡心、嘔吐、食欲減退等癥狀,沒有毒副作用,為臨床緩解胃潰瘍引起的各種癥狀提供了一個新選擇。具體實(shí)施方式實(shí)施例1由以下重量份的原料組成：黃芩20份、白芍20份、地榆20份、甘草20份、生姜4份、柴胡20份、延胡索20份、防己1份，紅參1份；所述治療胃潰瘍的中藥制劑的制備方法,具體步驟如下：按照重量份稱取各原藥材；將紅參和防己分別粉碎成極細(xì)粉；將其余黃芩等七味藥材，洗凈,放入容器內(nèi),加3倍量水煎煮2次，每次2小時，煎液濾過，濾液合并，濃縮成相對密度為1.05-1.10(60℃)；加入5倍量75％乙醇充分?jǐn)嚢?，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至適量，得稠膏。稠膏與上述粉末和適量的糊精混勻，干燥，粉碎，制成膠囊。用法用量：口服。一次2-4g,一日3次。實(shí)施例2由以下重量份的原料組成：黃芩25份、白芍25份、地榆25份、甘草5份、生姜5份、柴胡25份、延胡索25份、防己1.5份，紅參1.5份；所述治療胃潰瘍的中藥制劑的制備方法,具體步驟如下：按照重量份稱取各原藥材；將紅參和防己分別粉碎成極細(xì)粉；將其余黃芩等七味藥材，洗凈,放入容器內(nèi),加3倍量水煎煮2次，每次2小時，煎液濾過，濾液合并，濃縮成相對密度為1.05-1.10(60℃)；加入5倍量75％乙醇充分?jǐn)嚢瑁o置，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至適量，得稠膏。稠膏與上述粉末和適量的糊精混勻，干燥，粉碎，制成膠囊。用法用量：口服。一次2-4g,一日3次。實(shí)施例3由以下重量份的原料組成：黃芩30份、白芍30份、地榆30份、甘草30份、生姜6份、柴胡30份、延胡索30份、防己2份，紅參2份；所述治療胃潰瘍的中藥制劑的制備方法,具體步驟如下：按照重量份稱取各原藥材；將紅參和防己分別粉碎成極細(xì)粉；將其余黃芩等七味藥材，洗凈,放入容器內(nèi),加3倍量水煎煮2次，每次2小時，煎液濾過，濾液合并，濃縮成相對密度為1.05-1.10(60℃)；加入5倍量75％乙醇充分?jǐn)嚢?，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至適量，得稠膏。稠膏與上述粉末和適量的糊精混勻，干燥，粉碎，制成膠囊，即得本發(fā)明所述的治療胃潰瘍的中藥制劑。用法用量：口服。一次2-4g,一日3次。下邊通過實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明的效果。實(shí)驗(yàn)例1：臨床試驗(yàn)：試驗(yàn)對象采用本發(fā)明共治療例患者，其中男20例，女25例。年齡最大者60歲,年齡最小者18歲；診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則試行》中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則試行制定。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①具有下列癥狀的一種或多種慢性、節(jié)律性、周期性的上腹部疼痛暖氣、泛酸、嘔惡等胃部不適有嘔血、黑便等出血表現(xiàn)。②經(jīng)胃鏡和鋇餐等相關(guān)輔助檢查確診并排除類似疾病。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：①氣滯證多與情志有關(guān)的胃院脹痛,舌苔白膩,脈弦細(xì)。②疲血證固定不移的胃院部針刺樣疼痛,多伴有嘔血、黑便,舌有癖點(diǎn)、苔薄黃,脈細(xì)澀。③郁熱證急驟的胃院部灼熱痛,伴有搜赤黃,大便干結(jié),舌紅、苔黃,脈弦數(shù)。④虛寒證胃痛纏綿日久,按之則舒,伴有納呆便塘,舌淡、苔白,脈沉細(xì)。⑤陰虛證胃院隱痛,舌紅、少苔,脈細(xì)數(shù)。治療方法：將例病人平均分為五組,每組男4例,女5例,一組、二組和三組均為治療組,一組、二組和三組分別服用實(shí)施例1——實(shí)施例3制備得到的本發(fā)明的治療胃潰瘍的中藥制劑,四組和五組分別為陽性藥對照組和不使用藥物組。方法是口服。一次2-4g,一日3次,一個月為一療程。治療標(biāo)準(zhǔn):治愈:臨床癥狀消失,輔助檢查示潰瘍消失或形成癱痕組織；有效:臨床癥狀減輕或部分消失,輔助檢查示潰瘍明顯縮??；無效:臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或較前加重,輔助檢查示潰瘍無明顯改變。治療結(jié)果:患者27例病例中服藥后多在三周后見效,1-2個療程治愈其中治愈8例,有效14例,無效5例,總有效率達(dá)81.4％.實(shí)驗(yàn)例2收體外幽門螺桿菌抑菌試驗(yàn)：1、制備含藥瓊脂平板：將受試物按倍比稀釋配制不同藥物濃度的培養(yǎng)基,加熱,調(diào)至各自所需ph值,10磅30min滅菌,冷至45℃。傾注成無菌平板(平皿d＝65mm、10ml/平皿),最終使培養(yǎng)基中含受試物原液(0.38g/ml)的稀釋倍數(shù)分別為1∶2,1∶4,……1∶1024。同時做空白對照培養(yǎng)基。2、接種取傳至第3代的幼齡菌,別用生理鹽水按標(biāo)準(zhǔn)比濁管校正濃度為108cfu/ml的待檢菌液,分別接種于不同倍比稀釋的各自含藥瓊脂表面,同時接種平行點(diǎn)3點(diǎn),使每點(diǎn)含2μl菌液,每一接種點(diǎn)的液滴直徑為5～8mm。待接種點(diǎn)干燥后,翻轉(zhuǎn)平板于36℃恒溫培養(yǎng)箱培養(yǎng)72h觀察結(jié)果。同時做空白對照,判定標(biāo)準(zhǔn):以不出現(xiàn)菌落的瓊脂平板上的最低稀釋受試物濃度為其最低抑菌濃度mic。結(jié)果如表1：表1體外幽門螺桿菌抑菌試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)例3動物模型試驗(yàn)：1、模型制備：大鼠70只,隨機(jī)抽取其中10只作為正常對照組(不感染,不治療),其余動物進(jìn)行造模:在禁食12h后,先給動物灌胃5％nahco3溶液2ml/只。15min后灌胃幽門螺桿菌菌液1.5ml/只。30min后給食。每周感染1次,共5次。于末次感染后1周,取尾血進(jìn)行血清學(xué)檢查,查抗幽門螺桿菌相關(guān)成分抗體,抗體陽性者視為造模成功。2、分組與實(shí)驗(yàn)方法:選擇抗體陽性的動物共40只進(jìn)入治療實(shí)驗(yàn),將造模動物隨機(jī)分為4組,即模型對照組(10只)、實(shí)施例1制備制劑組(10只)、實(shí)施例2制備制劑組(10只)、實(shí)施例3制備制劑組(10只)。治療組給藥量分別為0.3g/kg、0.3g/kg、0.3g/kg,配成相應(yīng)濃度,均按1.0ml/100g灌胃給藥,模型對照組以等體積蒸餾水灌胃,每日1次,共10d。3、動物的處理:實(shí)驗(yàn)期間,各組動物常規(guī)飼養(yǎng),定期觀察動物一般情況,包括動物的精神狀態(tài)、活動情況、毛發(fā)光澤度及食欲。每周測1次體重。給藥結(jié)束1個月后進(jìn)行有關(guān)指標(biāo)檢測。禁食24h后,采取脫頸椎的方法處死動物,無菌操作取出鼠胃,沿胃大彎剪開胃腔,用生理鹽水沖洗胃，取完整的胃組織；一半用10％的甲醛液固定，進(jìn)行he染色和改良giemsa染色，另一半行快速尿素酶試驗(yàn)和hp細(xì)菌培養(yǎng)。并進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。4、實(shí)驗(yàn)結(jié)果4.1各組動物一般情況:正常對照組大鼠活動靈敏,被毛光澤,食量較大,體重增長較快；模型對照組大鼠一般情況較差,活動遲緩,毛色無光澤,食量小,體重增長緩慢,形體較小。各治療組較模型對照組的情況有明顯改善,食量較前增加,體重漸回升,實(shí)施例1、2、3制備制劑組的情況改善均較明顯。4.2組織學(xué)的觀察結(jié)果肉眼觀察:正常對照組大鼠胃黏膜呈粉紅色,表面平整光滑,胃壁肌張力較強(qiáng)。模型對照組動物胃黏膜顏色較淺或暗紅色,表面缺少光澤,胃壁肌張力較差。各治療組胃黏膜呈淡紅色或暗紅色,胃壁肌張力較模型組有不同程度的改善。光鏡觀察胃黏膜炎癥變化:正常對照組大鼠胃黏膜上皮完整,固有層內(nèi)有密集排列的腺體,部分大鼠胃竇部的黏膜底部可見極少量散在的淋巴細(xì)胞。模型對照組大鼠胃竇部的炎癥程度較重,固有層內(nèi)可見較多的淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤,但未見黏膜的糜爛、出血和潰瘍等改變。各治療組動物的胃竇部炎癥均較模型對照組有所減輕,其中實(shí)施例1、2、3制備制劑組的動物炎癥幾乎全部消失。4.3快速尿素酶試驗(yàn)、gimsa染色及胃黏膜組織細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果，見表2。以3項檢查均陰性作為幽門螺桿菌根除標(biāo)準(zhǔn)。正常組動物未查見幽門螺桿菌感染，模型組全部感染(0/10)，實(shí)施例1、2、3制備制劑組幽門螺桿菌感染陽性動物數(shù)較模型組不同程度減少。表2各組胃黏膜幽門螺桿菌檢測結(jié)果比較表3各組幽門螺桿菌根除率比較組別hp陽性數(shù)hp陰性數(shù)hp根治率/％正常組010模型組1000實(shí)施例1制備制劑7370實(shí)施例2制備制劑4668實(shí)施例3制備制劑2872由表3可知，模型組動物無根除，本中藥制劑3組hp根除率分別為70％，68％，72％，說明該中藥制劑對hp具有一定根除作用。當(dāng)前第1頁12