本發(fā)明涉及一種愈瘍通便灌腸生物流體膜及其制備方法，該灌腸生物流體膜應(yīng)用于放射性腸炎、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、腸炎及習慣性便秘的治療以及消化道及腸道手術(shù)、腸鏡檢查前的準備處理,還可以應(yīng)用于糖尿病腎病、慢性腎病、腎衰竭及尿毒癥患者灌腸通過腸道排毒輔助透析。

背景技術(shù)：

目前便秘是一種常見的肛腸疾病，是指糞便硬結(jié)、排便困難或不盡感以及排便次數(shù)減少等?；颊呷糸L期任意延緩排便，將使直腸對糞便壓力刺激失去正常的敏感性，使糞便久存積于直腸而不發(fā)生排便反射，從而形成習慣性便秘。人體內(nèi)的毒素，主要是通過糞便排出體外。長期便秘，體內(nèi)毒素不能及時排出，可誘發(fā)炎癥、腫瘤等疾??；如果患有心腦血管等慢性疾病，便秘還會導致并發(fā)癥的發(fā)生和加劇，如心腦血管意外、腸憩室病、腸梗阻、胃組織疝入胸腔以及精神疾病等，嚴重影響人們的生活質(zhì)量。目前臨床臨床使用開塞露等高滲性產(chǎn)品通便破壞腸粘膜內(nèi)外環(huán)境平衡表易破壞腸粘膜環(huán)境造成粘膜脫水引起粘膜萎縮進而引起腸粘膜功能減弱。

慢性潰瘍性結(jié)腸炎是直腸和結(jié)腸的慢性疾病。常見病癥為:便秘、潰瘍、出血、進而引發(fā):潰瘍性結(jié)腸炎、中毒性結(jié)腸擴張、腸穿孔、大出血、癌變。慢性潰瘍性結(jié)腸炎危害性極大。目前臨床治療手段很多，但一般灌腸治療只具有清洗腸道功能，排除宿便和毒素的作用，潤滑通便作用。不具備對已發(fā)生潰瘍面隔離保護、修復止血作用。潰瘍性結(jié)腸炎是一種病因尚不十分清楚的結(jié)腸和直腸慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜及黏膜下層。病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個結(jié)腸。病程漫長，常反復發(fā)作。

一些長期臥床患者和慢性潛在性疾病患者及臨床抗生素長期濫用造成患者腸道免疫力下降，由于患者免疫力下降，引起腸道菌群破壞和內(nèi)環(huán)境改變，而造成腸道細菌等致病微生物大量繁殖，這種現(xiàn)象的產(chǎn)生會進一步惡化，導致細菌等病原微生物破壞腸道粘膜。目前在臨床醫(yī)學中出現(xiàn)上述情況，多半不良生活習慣及免疫力下降和長期使用的是抗生素，破壞腸道內(nèi)環(huán)境。是引發(fā)慢性潰瘍性結(jié)腸炎主要原因。腸道菌群破壞和內(nèi)環(huán)境改變是造成便秘主要原因。調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境尤其菌群和酸菌平衡從根本上治療習慣性便秘和潰瘍性結(jié)腸炎。

近年來由于環(huán)境破壞和生活壓力加大及多年來抗生素濫用造成腫瘤患者增加。放療是癌癥三大治療手段之一，用各種不同能量的射線照射腫瘤，以抑制和殺滅癌細胞的一種治療方法。放療可單獨使用，也可與手術(shù)、化療等配合，作為綜合治療的一部分，以提高癌癥的治愈率。但放療副作用依然是治療中難題，減少放療的副作用尤為必要。

然而在腫瘤治療中，往往尚難達到理想的要求：放化療的毒副反應(yīng)是有目共睹的。盡管近年來在研制新藥和新方法中都把降低毒性反應(yīng)當成攻關(guān)的目標之一，但放化療的毒性反應(yīng)仍成為臨床治療中的一大難點。放療毒副反應(yīng)正常組織的放射反應(yīng)。目前對放療毒副反應(yīng)有幾個方面：如口干、咳嗽、腹瀉、放射性胃炎、放射性心包炎、治療放射性大腸炎、放射性膀胱炎、放射性脊髓炎等、放射性食管炎。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明涉及一種應(yīng)用于放射性腸炎、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、腸炎及習慣性便秘的治療以及消化道及腸道手術(shù)、腸鏡檢查前的準備處理,還可以應(yīng)用于糖尿病腎病、慢性腎病、腎衰竭及尿毒癥患者灌腸通過腸道排毒輔助透析的愈瘍通便灌腸生物流體膜及其制備方法。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題的技術(shù)方案是：一種愈瘍通便灌腸生物流體膜，它是由以下原料及其質(zhì)量分數(shù)組成：

水溶性羥丙基殼聚糖0.1—4.0%

水溶性海藻酸鈉（c6h7o6na)n0.1%----10%

葡萄柚種子提取物0.01%—10%

氯化鈉0.8%--0.9%

氯化鉀0.015%--0.025%

氯化鈣0.025%--0.035%

甘油3.0%-4.0%

注射用水或純化水：余量。

一種如所述的愈瘍通便灌腸生物流體膜的制備方法，按如下步驟制備：

步驟1）將水溶性羥丙基殼聚糖置于注射用水充分浸泡溶脹，直至完全溶解，得到液體?，備用；

步驟2）將水溶性海藻酸鈉置于注射用水充分浸泡溶脹，直至完全溶解，得到液體?，備用；

步驟3）將氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣直接溶解于注射用水中得液體?，備用；

步驟4）將葡萄柚種子提取物直接溶解于注射用水中得液體④，備用；

步驟5）將制備液體?與液體?、液體?通過超聲乳化將羥丙基殼聚糖與海藻酸鈉鏈接成為一種海藻酸鈉鏈接羥丙基殼聚糖復合物⑤；

步驟6）將復合物⑤加入液體④，充分攪拌均勻后煮沸30分鐘后加入注射用水至足量再用磷酸鈉鹽緩沖劑調(diào)節(jié)ph至6-7，既得灌腸生物流體膜；

再將步驟6）所得的灌腸生物流體膜經(jīng)抽濾，精濾，在濕熱蒸汽120℃，30分鐘消毒滅菌后得成品。

通過上述的制備方法，將其制備成一種高滲或等滲的滅菌的，無色或淺黃色透明的粘稠狀生物流體膜體，主要用于適用于習慣性便秘、慢性潰瘍性結(jié)腸炎的治療以及手術(shù)、腸鏡檢查前的準備處理；慢性潰瘍性結(jié)腸炎是直腸和結(jié)腸的慢性疾??；具有清洗腸道功能，排除宿便和毒素的作用；潤滑通便作用，該生物流體膜體可以刺激腸道收縮，達到便秘通便的作用；補充營養(yǎng)深度排毒，強吸附性作用，達到深度排除腸道及血生物流體膜中毒素的作用；還可以在腸道內(nèi)壁形成一種保護膜對潰瘍面促進愈合作用；調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群平衡作用。

本發(fā)明各組分作用及機理分析：

所述的水溶性羥丙基殼聚糖，在本發(fā)明灌腸生物流體膜中具有以下功能作用：

1）、止血作用：殼聚糖分子中已脫去n-乙?；被媳┞兜恼姾?，能吸附血紅細胞本身所具有的負電荷使其凝集，同時殼聚糖的水溶膠體在人體局部傷口處，利用本身具有的線狀纖維蛋白縱橫交錯，能有效的將血細胞網(wǎng)織期間，使形成了正常的纖維蛋白血凝塊，在正電荷和線狀纖維蛋白雙重作用下起良好的止血效果。

2）、抗菌作用：由于殼聚糖分子中具有質(zhì)子化銨，使殼聚糖聚合物表面帶有一定的正電荷，而細菌的表面帶有一定的負電荷，二者通過庫倫力的靜電吸附作用使細菌聚沉于殼聚糖聚合物表面；同時殼聚糖水溶膠液易形成一種生物膜將細菌壁包裹；阻斷細菌細胞內(nèi)外營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運；干擾細菌的正常代謝，從而抑制細菌生長；同時葡萄柚種子提取物具有良好殺菌效果；在這雙重作用下起到良好的抗菌效果；另一方面殼聚糖水溶膠能迅速在皮膚黏膜及鼻腔黏膜.口腔黏膜、牙齒表面及口腔黏膜形成一種生物膠膜，使皮膚黏膜與外界細菌隔離從而阻止致病菌生長，起到物理性生物屏障作用。

3）、促進傷口愈合作用：促進傷口愈合性作用強弱在于葡萄糖胺的濃度高低，因為葡萄糖胺是殼聚糖分鏈上的主要成份；并且具有止血、止痛、抗菌的作用。

這些作用對傷口愈合都有積極地意義；殼聚糖能夠促進上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞的生長；選在不影響組織正常愈合的情況下，有效地促進創(chuàng)面愈合。

所述的水溶性海藻酸鈉，具有良好去污清洗功能，同時海藻酸鈉生物學特性止血和成膜性，減少對潰瘍面出血和形成保護膜起到使創(chuàng)面與外界環(huán)境形成隔離作用。

海藻酸鈉鏈接羥丙基殼聚糖形成高分子復合化合物，即生物膜，提高單一殼聚糖和海藻酸鈉生物學特性，進一步增加其止血和成膜及抗菌性能。還具有減少對潰瘍面出血和形成保護膜起到使創(chuàng)面與外界環(huán)境形成隔離作用；另一方面利用這種生物膜高通透性和殼聚糖高吸附性增加腸道毒素排出，應(yīng)用于慢性腎病及尿毒癥透析。

所述的葡萄柚種子提取物來自于水果葡萄柚中提取一種殺菌（或抑菌）“水果殺菌因子”。這種“水果殺菌因子”一方面具有抑制致病微生物生長；另一方面具有促進有益菌生長，因此具有調(diào)節(jié)腸道菌群平衡作用。

綜合作用機理如下：

1、促進腸粘膜潰瘍面愈合作用：潰瘍面愈合性作用強弱在于葡萄糖胺的濃度高低，因為葡萄糖胺是殼聚糖分鏈上的主要成份；并且具有直接表面性的作用；這些作用對傷口愈合都有積極地意義。殼聚糖能夠促進上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞的生長；選在不影響組織正常愈合的情況下，有效地促進創(chuàng)面愈合。

2止血、止痛、消炎、抗菌作用：愈瘍通便灌腸生物流體膜中含有殼聚糖和海藻酸鹽據(jù)具有止血效果；對于出血性潰瘍性結(jié)腸炎具有明顯止血作用，殼聚糖分子中已脫去n-乙?；被媳┞兜恼姾?，能吸附血紅細胞本身所具有的負電荷使其凝集，同時殼聚糖的水溶流體膜體在人體局部傷口處，利用本身具有的線狀纖維蛋白縱橫交錯，能有效的將血細胞網(wǎng)織期間，使形成了正常的纖維蛋白血凝塊，在正電荷和線狀纖維蛋白雙重作用下起良好的止血效果.抗菌作用：由于殼聚糖分子中具有質(zhì)子化銨，使殼聚糖聚合物表面帶有一定的正電荷，而細菌的表面帶有一定的負電荷，二者通過庫倫力的靜電吸附作用使細菌聚沉于殼聚糖聚合物表面。同時殼聚糖水溶流體膜生物流體膜易形成一種生物膜將細菌壁包裹。阻斷細菌細胞內(nèi)外營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運。干擾細菌的正常代謝，從而抑制細菌生長；同時葡萄柚種子提取物具有良好殺菌效果；在這雙重作用下起到良好的抗菌效果；另一方面殼聚糖水溶流體膜能迅速在皮膚黏膜及鼻腔黏膜.腸道黏膜、牙齒表面及腸道黏膜形成一種生物流體膜膜，使皮膚黏膜與外界細菌隔離從而阻止致病菌生長，起到物理性生物屏障作用。

3、調(diào)節(jié)腸道菌群平衡作用：產(chǎn)品中含有葡萄柚種子提取物來自于水果葡萄柚中提取一種殺菌（或抑菌）“水果殺菌因子”；這種“水果殺菌因子”一方面具有抑制致病微生物生長；另一方面具有促進有益菌生長。因此具有調(diào)節(jié)腸道菌群平衡作用。

4、潤腸通便：清洗及吸附去除腸道毒素作用：海藻酸鹽具有良好洗滌效果能夠有效清洗腸道表面糞便及毒性物質(zhì)；愈瘍通便灌腸生物流體膜就是一種調(diào)節(jié)生態(tài)平衡、腸道菌群，酸堿平衡的外用等滲制品，它能迅速自動調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的酸堿及菌群平衡，促進腸道粘膜其組織的活性氧的吸收，能迅速于腸道黏膜表面形成生物膜覆蓋于腸道黏膜表面，從而減少黏膜表面細胞水分流失，達到保濕效果；加上產(chǎn)品本身是一種等滲制品，從而保證細胞內(nèi)外生物流體膜環(huán)境平衡。

本發(fā)明的有益效果是：通過上述的制備工藝和方法制造出的愈瘍通便灌腸生物流體膜，是對人體無毒性、無刺激性、無致敏反應(yīng)且具有止痛、抗菌、止血、促進腸道潰瘍面快速愈合，治療腸道潰瘍、、清潔腸道，大大減少了患者痛苦提高生活質(zhì)量，尤其有效治療頑固性腸道潰瘍和習慣性便秘技術(shù)領(lǐng)域一項空白；適用于潤腸通便、潰瘍性結(jié)腸炎、腸鏡檢查及術(shù)前及糖尿病腎病及尿毒癥患者灌腸的準備處理。

本產(chǎn)品的理化性能指標符合《中華人民共和國藥典》關(guān)于對灌腸生物流體膜產(chǎn)品的相關(guān)的要求。

本產(chǎn)品的生物安全性能指標：

急性全身毒性試驗，結(jié)果為：實際無毒級；

細胞毒性試驗，結(jié)果為：1級；

致敏實驗，結(jié)果為：無；

皮內(nèi)刺激性試驗，結(jié)果為：無。

陰道粘膜刺激性試驗，結(jié)果為：無。

上述生物性能指標，均通過國家指定檢驗機構(gòu)檢測，符合標準的相關(guān)規(guī)定。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例進一步闡述本發(fā)明的方法和有益效果。

實施例1

原料配比：

水溶性羥丙基殼聚糖0.5%

水溶性海藻酸鈉（c6h7o6na)n0.2%

葡萄柚種子提取物(gse)：1.0%

電解質(zhì)：氯化納0.5%

氯化鉀0.02%

氯化鈣0.03%

調(diào)節(jié)滲透壓物質(zhì)：

甘油4.0%

注射用水：93.75%。

灌腸生物流體膜的制備方法，按如下步驟制備：

步驟1）將水溶性羥丙基殼聚糖置于200ml注射用水充分浸泡溶脹，直至完全溶解，得到液體?，備用；

步驟2）將水溶性海藻酸鈉置于200ml注射用水充分浸泡溶脹，直至完全溶解，得到液體?，備用；

步驟3）將氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣直接溶解于100ml注射用水中得液體?，備用；

步驟4）將葡萄柚種子提取物直接溶解于100ml注射用水中得液體④，備用；

步驟5）將制備液體?與液體?、液體?通過超聲乳化將羥丙基殼聚糖與海藻酸鈉鏈接成為一種海藻酸鈉鏈接羥丙基殼聚糖復合物⑤；

步驟6）將復合物⑤加入液體④，充分攪拌均勻后煮沸30分鐘后加入注射用水至足量至1000ml，再用磷酸鈉鹽緩沖劑調(diào)節(jié)ph至6-7，既得灌腸生物流體膜；

再將步驟6）所得的灌腸生物流體膜經(jīng)抽濾，精濾，在濕熱蒸汽120℃，30分鐘消毒滅菌后得成品。

實施例2

原料配比：

水溶性羥丙基殼聚糖0.4%

水溶性海藻酸鈉（c6h7o6na)n0.1%

葡萄柚種子提取物(gse)：0.5%

電解質(zhì)：氯化納0.5%

氯化鉀0.02%

氯化鈣0.03%

調(diào)節(jié)滲透壓物質(zhì)：

甘油3.0%

注射用水：95.85%。

灌腸生物流體膜的制備方法，按如下步驟制備：

步驟1）將水溶性羥丙基殼聚糖置于200ml注射用水充分浸泡溶脹，直至完全溶解，得到液體?，備用；

步驟2）將水溶性海藻酸鈉置于200ml注射用水充分浸泡溶脹，直至完全溶解，得到液體?，備用；

步驟3）將氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣直接溶解于100ml注射用水中得液體?，備用；

步驟4）將葡萄柚種子提取物直接溶解于100ml注射用水中得液體④，備用；

步驟5）將制備液體?與液體?、液體?通過超聲乳化將羥丙基殼聚糖與海藻酸鈉鏈接成為一種海藻酸鈉鏈接羥丙基殼聚糖復合物⑤；

步驟6）將復合物⑤加入液體④，充分攪拌均勻后煮沸30分鐘后加入注射用水至足量至1000ml，再用磷酸鈉鹽緩沖劑調(diào)節(jié)ph至6-7，既得灌腸生物流體膜；

再將步驟6）所得的灌腸生物流體膜經(jīng)抽濾，精濾，在濕熱蒸汽120℃，30分鐘消毒滅菌后得成品。

實施例3

原料配比：

水溶性羥丙基殼聚糖0.6%

水溶性海藻酸鈉（c6h7o6na)n0.3%

葡萄柚種子提取物(gse)0.5%

電解質(zhì)：氯化納0.4%

氯化鉀0.015%

氯化鈣0.03%

調(diào)節(jié)滲透壓物質(zhì)：

甘油4.0%

注射用水：94.155%。

灌腸生物流體膜的制備方法，按如下步驟制備：

步驟1）將水溶性羥丙基殼聚糖置于200ml注射用水充分浸泡溶脹，直至完全溶解，得到液體?，備用；

步驟2）將水溶性海藻酸鈉置于200ml注射用水充分浸泡溶脹，直至完全溶解，得到液體?，備用；

步驟3）將氯化鈉、氯化鉀和氯化鈣直接溶解于100ml注射用水中得液體?，備用；

步驟4）將葡萄柚種子提取物直接溶解于100ml注射用水中得液體④，備用；

步驟5）將制備液體?與液體?、液體?通過超聲乳化將羥丙基殼聚糖與海藻酸鈉鏈接成為一種海藻酸鈉鏈接羥丙基殼聚糖復合物⑤；

步驟6）將復合物⑤加入液體④，充分攪拌均勻后煮沸30分鐘后加入注射用水至足量至1000ml，再用磷酸鈉鹽緩沖劑調(diào)節(jié)ph至6-7，既得灌腸生物流體膜；

再將步驟6）所得的灌腸生物流體膜經(jīng)抽濾，精濾，在濕熱蒸汽120℃，30分鐘消毒滅菌后得成品。

臨床應(yīng)用總結(jié)

案例1

選擇住院患者100例符合便秘診斷標準，包括腦梗死30例，下肢骨折25例，心臟病32例，其他便秘患者13例?；颊呔歉文I功能正常，便秘3~7天，有腹脹、腸鳴音減弱、煩躁等癥狀和體征且口服瀉藥無效。方法：現(xiàn)將一般的灌腸液150ml/瓶，囑患者取左側(cè)臥位，通過連接灌腸管全部插入直腸，緩慢擠壓，慢慢流入直腸，使其保留；用同法將本發(fā)明的愈瘍通便灌腸生物流體膜200ml給予患者灌腸，稍使加溫，溫度至39~41℃，緩慢灌入，灌完之后，同樣讓患者盡量保留。操作過程中動作應(yīng)輕柔，灌入速度不宜太快，仔細觀察患者的反應(yīng)，如遇心慌、氣短、面色蒼白、出冷汗等情況，應(yīng)立即停止灌腸，并及時作相應(yīng)處理。評價：（1）根據(jù)排便情況評估灌腸效果，大便充分軟化完全排出，便秘解除結(jié)論：為良；排出少量大便，結(jié)論：為良；未排出大便，結(jié)論為差；

（2）觀察并記錄2組灌腸液的保留時間。結(jié)果：2組灌腸液效果比較如表，效果明顯，證明愈瘍通便灌腸生物流體膜效果優(yōu)于一般灌腸液體，見下表：

案例2

愈瘍通便灌腸生物流體膜治療慢性潰瘍性結(jié)腸炎，選取41例，年齡為25～76歲,男性21例,女性20例。病變主要侵犯黏膜層,早期僅黏膜充血、水腫和糜爛等炎癥改變,腸腺底部隱窩內(nèi)有膿腫形成,并可形成廣泛糜爛或多發(fā)性潰瘍,長期反復發(fā)作,可形成多發(fā)性炎性息肉。

治療方法

將愈瘍通便灌腸生物流體膜100～150ml,溫度在36.8℃左右時,給予保留灌腸(灌腸前先排空直腸),每日1次,10d為1療程。囑患者盡量將愈瘍通便灌腸生物流體膜保留8h以上為佳。每個療程結(jié)束后,休息2d,即可開始下1個療程。

結(jié)果

41例患者中22例治愈,15例顯效,3例有效,1例無效。