本發(fā)明涉及含有甲基纖維素并用作包衣劑的包衣組合物，所述包衣組合物掩蔽令人不愉快的味道(例如固體制劑的苦味)并且具有優(yōu)異的藥物溶出性能；用于產(chǎn)生所述組合物的方法；以及固體制劑。
背景技術(shù)：
：近年來，對由吞咽能力低的患者(例如老年患者和兒童患者)在沒有水的情況下可以易于服用的口服崩解片劑的開發(fā)存在需求。當(dāng)口服崩解片劑含有具有令人不愉快的味道(例如苦味)的藥物時，患者可能由于藥物在口腔中溶出而難以服用所述片劑。為了抑制藥物在口腔中溶出，例如，已經(jīng)考慮用不溶于水的包衣基底材料對所述片劑進(jìn)行包被的方法。然而，此類包衣也可以抑制藥物在消化道中溶出，使得不能實(shí)現(xiàn)充分的藥物效果。另一方面，當(dāng)將諸如羥丙甲纖維素和羥丙基纖維素的水溶性聚合物用于包被時，由于其水溶性，其在口腔中的高溶解速率導(dǎo)致不足以掩蔽令人不愉快的味道，例如苦味。在這些水溶性聚合物中，已知甲基纖維素在口腔中具有高的苦味掩蔽效果和低的黏滑感覺(jp60-13719a)。還已知通過使用ph依賴性丙烯酸聚合物與作為水溶性聚合物的甲基纖維素的混合基底材料而制備的包衣對掩蔽令人不愉快的味道(例如苦味)具有改善效果(jp2001-192344a)。還公開了通過使用纖維素類型的腸溶基底材料與水溶性纖維素醚的混合基底材料而制備的另一包衣(jp2014-133722a)。當(dāng)應(yīng)用于顆粒包被時，已知甲基纖維素帶來比羥丙甲纖維素的粘著性更小的粘著性并且產(chǎn)生較少的結(jié)塊(chem.pharm.bull.,46(11)1803-1806(1998))。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：當(dāng)應(yīng)用于具有小粒徑的細(xì)顆粒時，jp60-13719a公開的甲基纖維素不足以掩蔽苦味。當(dāng)使用jp2001-192344a公開的ph依賴性丙烯酸聚合物時，藥物的溶出性能可能隨著胃中ph的變化(例如由于胃酸缺乏癥)而改變。此外，當(dāng)應(yīng)用于細(xì)顆粒包被時，具有高粘性的丙烯酸聚合物易于產(chǎn)生結(jié)塊，使得難以提供均勻包衣。jp2014-133722a公開的纖維素型腸溶基底材料也是ph依賴性聚合物并且具有與丙烯酸聚合物基本上相同的問題。當(dāng)將甲基纖維素應(yīng)用于具有較大粒徑的球粒時，將chem.pharm.bull.,46(11)1803-1806(1998)公開的甲基纖維素應(yīng)用于顆粒包衣是有效的。然而，當(dāng)應(yīng)用于具有300μm或更小的平均粒徑的細(xì)顆粒時，甲基纖維素在包被期間依然易于產(chǎn)生結(jié)塊。從生物利用度的角度來看，口服崩解片劑含有的藥物顆粒需要是細(xì)顆粒。然而，與常規(guī)片劑包衣等相比，由于細(xì)顆粒較大的表面積，細(xì)顆粒的包衣在包被期間易于產(chǎn)生結(jié)塊，使得難以提供均勻包衣。因此，亟需具有低粘著性的包衣劑的開發(fā)。在制備常規(guī)水溶性聚合物(例如羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素)的溶液時，向常溫的水中直接添加粉末會產(chǎn)生團(tuán)塊(日語為mamako)，并且花費(fèi)長時間以溶解所述團(tuán)塊。因此，在將粉末分散于熱水中后，需要對所述分散液進(jìn)行冷卻和溶解。此類操作使包衣組合物的制備復(fù)雜化。因此，亟需開發(fā)可以易于用常溫的水制備的包衣組合物。關(guān)于細(xì)顆粒等的包被，本發(fā)明的目的為提供含有甲基纖維素的包衣組合物；用于產(chǎn)生所述包衣組合物的方法；以及固體制劑，其中所述甲基纖維素具有小的粘著性、對在細(xì)顆粒等的包被期間結(jié)塊的產(chǎn)生具有抗性、具有形成均勻包衣的能力、并且具有易于與常溫的水制備包衣組合物的能力。作為解決以上問題而深入研究的結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，提供了含有甲基纖維素的包衣組合物，所述甲基纖維素具有小的粘著性、對結(jié)塊的產(chǎn)生具有抗性、具有形成均勻包衣的能力以及具有易于與常溫的水制備包衣組合物的能力；以及用所述包衣組合物包被的固體制劑具有優(yōu)異的苦味掩蔽效果和優(yōu)異的溶出性能，并且已經(jīng)完成了本發(fā)明。在本發(fā)明的一方面，提供了包含甲基纖維素和溶劑的包衣組合物，所述甲基纖維素具有這樣的粘度：即，2重量％的甲基纖維素水溶液在20℃下的粘度為1mpa·s至15mpa·s；并且具有這樣的溶解起始溫度：12重量％的甲基纖維素水分散液的溶解起始溫度為10℃至25℃。在本發(fā)明的另一方面，提供了通過所述包衣組合物的包被獲得的固體制劑。在本發(fā)明的另一方面，提供了產(chǎn)生包衣組合物的方法，所述方法包括以下步驟：將纖維素漿料和第一堿金屬氫氧化物溶液在攪拌下進(jìn)行混合以獲得堿性纖維素；使所述堿性纖維素與甲基化劑反應(yīng)以獲得第一反應(yīng)混合物；將所述第一反應(yīng)混合物和第二堿金屬氫氧化物溶液在攪拌下進(jìn)行混合并且未進(jìn)一步添加任何甲基化劑，以獲得第二反應(yīng)混合物；從所述第二反應(yīng)混合物中分離甲基纖維素；將所述甲基纖維素進(jìn)行解聚以獲得低聚合度甲基纖維素；以及將所述低聚合度甲基纖維素溶于溶劑中；其中在第一堿金屬氫氧化物溶液中的所述第一堿金屬氫氧化物的重量與在所述第一堿金屬氫氧化物溶液中的所述第一堿金屬氫氧化物和在第二堿金屬氫氧化物溶液中的所述第二堿金屬氫氧化物的總重量的比率為50％至86％。根據(jù)本發(fā)明，關(guān)于固體制劑的包被，尤其是關(guān)于細(xì)顆粒的包被，提供了含有甲基纖維素的包衣組合物，所述甲基纖維素具有小的粘著性、對結(jié)塊的產(chǎn)生具有抗性、具有形成均勻包衣的能力、并且具有易于與常溫的水制備包衣組合物的能力。此外，通過所述包衣組合物的包被獲得的固體制劑表現(xiàn)出優(yōu)異的苦味掩蔽效果和優(yōu)異的溶出性能。附圖說明圖1表現(xiàn)了示出測定甲基纖維素的溶解起始溫度的方法的圖。具體實(shí)施方式參考本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，現(xiàn)將詳細(xì)描述本發(fā)明。本發(fā)明并不旨在局限于實(shí)施方案。2重量％的甲基纖維素水溶液在20℃下的粘度為1mpa·s至15mpa·s，優(yōu)選為3mpa·s至12mpa·s，更優(yōu)選為3mpa·s至8mpa·s。當(dāng)粘度低于1mpa·s時，所得的包衣具有低的膜強(qiáng)度并且掩蔽效果降低。當(dāng)粘度大于15mpa·s時，粘度太高而不能增加此類甲基纖維素在包衣組合物中的濃度，由此降低生產(chǎn)率。可以根據(jù)日本藥典第十六版甲基纖維素的粘度測定所測定的值來計算2重量％的甲基纖維素水溶液在20℃下的粘度。12重量％的甲基纖維素水分散液的溶解起始溫度為10℃至25℃，優(yōu)選為15℃至24℃，更優(yōu)選為18℃至23℃。當(dāng)溶解起始溫度低于10℃時，此類甲基纖維素不溶于常溫的水中，因此需要在包衣組合物的制備期間進(jìn)行冷卻。當(dāng)包衣組合物在未經(jīng)冷卻的情況下進(jìn)行制備時，膜成形性惡化。當(dāng)溶解起始溫度高于25℃時，在溶液的制備期間形成團(tuán)塊，并且花費(fèi)長時間來溶解此類甲基纖維素。所述甲基纖維素具有低于常規(guī)甲基纖維素的溶解起始溫度。因此，即使當(dāng)使用常溫的水制備包衣組合物時，粉末也可以立即被濕潤，然后溶解，不會形成團(tuán)塊。當(dāng)包衣組合物包含具有以上溶解起始溫度的甲基纖維素時，因?yàn)樗黾谆w維素在約37℃(其為正常體溫)下不溶解，所以包衣組合物高效抑制藥物從經(jīng)包被的固體制劑中溶出，并且高效掩蔽令人不愉快的味道，例如苦味。當(dāng)分散于熱水中的甲基纖維素進(jìn)行冷卻時，可以通過繪制所產(chǎn)生的扭矩值對溫度的圖來測定溶解起始溫度?？梢酝ㄟ^使用流變儀(諸如由antonpaar制造的mcr301)來測定溶解起始溫度。甲基纖維素的溶解起始溫度具體地通過包括以下步驟的方法來確定：將置于流變儀的樣品測量部分中的cc27測量杯(cc27/t200/al，具有29mm直徑和68mm高度的圓柱形鋁容器)的溫度調(diào)節(jié)至80℃；在醫(yī)藥用紙上精確稱量4.8g甲基纖維素；將甲基纖維素和35.2g熱水(98℃)加入從流變儀取出的測量杯中以使得總重量為40.0g；將所得的混合物通過使用葉片型測量夾具(st24-2d/2v/2v-30)在攪拌下充分混合，使得甲基纖維素完全分散，以獲得具有12重量％的甲基纖維素濃度的分散液；將測量杯和葉片型測量夾具放回流變儀的樣品測量部分；將分散液以400rpm攪拌5分鐘，同時控制在80℃；然后將分散液以400rpm進(jìn)行攪拌，同時將樣品測量部分的溫度用peltier溫度控制器以1℃/min的速率冷卻至1℃。從80℃至1℃以每分鐘一個點(diǎn)記錄扭矩值，并且作為溫度的函數(shù)示出扭矩值的增加。將所獲得的數(shù)據(jù)根據(jù)以下等式進(jìn)行歸一化。mnorm(％)＝{(m-mi)/(mmax-mi)}×100在所述方程式中，mnorm表示歸一化的扭矩值；m表示在各個溫度下測量的扭矩值；mi表示在初始溫度(80℃)下的扭矩值；以及mmax表示所獲得的扭矩值中的最大扭矩值。制作圖表，其中橫軸表示溫度以及縱軸表示mnorm，并且在5℃或更高的溫度范圍中由五個或更多個點(diǎn)準(zhǔn)備線性回歸。將具有最大斜率和足夠的相關(guān)系數(shù)(r2＝0.99或更大)的線性回歸與x軸(溫度軸)的交點(diǎn)定義為溶解起始溫度。圖1為示出測定甲基纖維素的溶解起始溫度的方法的圖。在該實(shí)例中，溶解起始溫度為ta。從由于凝膠化而抑制粘性的效果角度來看，15重量％的甲基纖維素水溶液的凝膠溫度優(yōu)選為13℃至25℃，更優(yōu)選為15℃至24℃，甚至更優(yōu)選為18℃至23℃。所述甲基纖維素具有低于常規(guī)甲基纖維素的凝膠溫度。在常規(guī)的包被期間，將包衣組合物進(jìn)行噴涂并且同時通過熱空氣進(jìn)行干燥以形成膜。因此，在包被期間含有甲基纖維素的包衣組合物通過熱空氣快速進(jìn)行凝膠化，使得包衣溶液的粘性降低，其中所述甲基纖維素具有低于常規(guī)甲基纖維素的凝膠溫度。這種降低可以減小顆粒之間的粘著性，以抑制產(chǎn)生結(jié)塊。在典型的水性包被期間，排出溫度或材料溫度為40℃至50℃。當(dāng)甲基纖維素具有低于排出溫度或材料溫度的凝膠溫度時，在將包衣組合物噴涂于顆粒等時，認(rèn)為甲基纖維素會立即進(jìn)行凝膠化，使得溶液的粘性降低以抑制產(chǎn)生結(jié)塊。特別是，這種效果對于細(xì)顆粒(例如具有300μm或更小的平均粒徑的顆粒)是顯著的，與片劑等相比，所述細(xì)顆粒易于產(chǎn)生結(jié)塊。因此，這種包衣組合物特別適合于細(xì)顆粒的固體制劑的包被。通過使用儲能彈性模量g′(5→90℃)與損耗彈性模量g″之間的關(guān)系來評估凝膠溫度。通常，損耗彈性模量意指溶液的粘滯因素或通過流體運(yùn)動使流體變形而產(chǎn)生抗性的此類特性的因素。15重量％的甲基纖維素水溶液的凝膠溫度可以用流變儀來測定，諸如antonpaar制造的mcr301。將流變儀的樣品測量部分的溫度預(yù)先調(diào)節(jié)至5℃，并且將15重量％的甲基纖維素水溶液置于樣品測量部分中。將具有50mmφ(pp-50)直徑的平行板用作測量夾具，選擇0.5mm的測量間隔。將測量夾具的外周用硅油覆蓋，并且使得樣品在5℃下靜置5分鐘。然后，應(yīng)用具有1hz頻率和1％振幅的變形以開始測量。將樣品測量部分的溫度用peltier溫度控制器以2℃/min增加至90℃。以每分鐘兩個點(diǎn)收集數(shù)據(jù)。隨著測量系統(tǒng)的溫度增加，通過測量而測定的儲能彈性模量g′(5→90℃)和損耗彈性模量g″是可變的。儲能彈性模量g′(5→90℃)變得與損耗彈性模量g″相等時的溫度或g”/g'為1時的溫度被認(rèn)為是凝膠溫度。甲基纖維素在每個脫水葡萄糖單元中甲氧基的取代度(ds)優(yōu)選為1.61至2.03，更優(yōu)選為1.74至2.03。當(dāng)ds小于1.61時，甲基纖維素在水中可以具有較低的溶解度。當(dāng)ds大于2.03時，需要較大量的甲基化劑和堿金屬氫氧化物，使得可能帶來經(jīng)濟(jì)劣勢。可以根據(jù)日本藥典第十六版甲基纖維素的測定方法來測定甲氧基的取代度。在此，ds為取代度并且表示纖維素的每個脫水葡萄糖單元上由烷基(在本案中為甲基)取代的羥基的平均數(shù)。然后，將描述用于產(chǎn)生甲基纖維素的方法。通常，可以通過包括以下步驟的方法來產(chǎn)生甲基纖維素：使得起始材料纖維素漿料與堿金屬氫氧化物溶液接觸以獲得堿性纖維素，然后使堿性纖維素與甲基化劑反應(yīng)。在本發(fā)明中，將堿金屬氫氧化物溶液在兩步或更多步中進(jìn)行摻混，并且在一步中添加甲基化劑，使得可以產(chǎn)生具有低于常規(guī)甲基纖維素的溶解起始溫度的甲基纖維素，且可以提供使用常溫的水而得的包衣組合物，不需要分散于熱水并進(jìn)行冷卻。此外，包被期間粘著性降低以抑制產(chǎn)生結(jié)塊。更具體地，可以通過包括以下步驟的方法來產(chǎn)生預(yù)期的甲基纖維素：將纖維素漿料和第一堿金屬氫氧化物溶液在攪拌下進(jìn)行混合以獲得堿性纖維素；使所述堿性纖維素與甲基化劑反應(yīng)以獲得第一反應(yīng)混合物；將所述第一反應(yīng)混合物和第二堿金屬氫氧化物溶液在攪拌下進(jìn)行混合并且未進(jìn)一步添加任何甲基化劑，以獲得第二反應(yīng)混合物；以及從所述第二反應(yīng)混合物中分離甲基纖維素；其中第一堿金屬氫氧化物溶液中的所述第一堿金屬氫氧化物的重量與所述第一堿金屬氫氧化物溶液中的所述第一堿金屬氫氧化物和第二堿金屬氫氧化物溶液中的所述第二堿金屬氫氧化物的總重量的比率為50％至86％。通過木材漿料和棉絨漿料來示例纖維素漿料，并且將其用作產(chǎn)生典型的纖維素醚的原料。作為纖維素漿料的聚合度指數(shù)的特性粘度可以根據(jù)預(yù)期纖維素醚水溶液的粘度適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇，并且在25℃下優(yōu)選為1,000ml/g至2,200ml/g，更優(yōu)選地為1,300ml/g至2,000ml/g。纖維素漿料的特性粘度可以根據(jù)日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(jis)p8215中的方法a的方法來測定。纖維素漿料含有纖維素和水。在本說明書中，“纖維素漿料中的纖維素”的量可以由根據(jù)jisp8203:1998中的干物質(zhì)含量的漿料測定所測定的干物質(zhì)含量來計算。通過包括以下步驟的方法來測定干物質(zhì)含量：將樣品在105±2℃下干燥，直到樣品的重量達(dá)到恒定值；并且計算經(jīng)干燥的樣品與干燥前的樣品的重量比(％)。纖維素漿料優(yōu)選為通過用粉碎機(jī)粉碎制備的纖維素漿料粉末。漿料粉碎機(jī)可以是可使纖維素漿料成為粉末的任何粉碎機(jī)，并且可以是諸如切碎機(jī)、切割機(jī)、錘式粉碎機(jī)、球磨機(jī)和立式輥磨機(jī)的粉碎機(jī)。纖維素漿料粉末優(yōu)選具有30μm至400μm的重量平均粒徑d50。纖維素漿料粉末的重量平均粒徑d50通過包括以下步驟的方法來測定：將多個具有根據(jù)jisz8801的各種網(wǎng)目大小的試驗(yàn)篩安裝在搖動篩粉器中；將纖維素漿料粉末置于最上面的篩中；振動或輕敲纖維素漿料粉末用于篩選；并且然后測定各篩上的重量和篩下的重量，以獲得重量分布和平均粒徑，在50％的累計值時作為重量平均粒徑d50。然后，將描述纖維素漿料和第一堿金屬氫氧化物溶液在攪拌下進(jìn)行混合以獲得堿性纖維素的步驟。將堿金屬氫氧化物溶液在兩個階段中進(jìn)行摻混作為第一堿金屬氫氧化物溶液和第二堿金屬氫氧化物溶液。堿金屬氫氧化物溶液并不受到特別限制，并且由氫氧化鈉或氫氧化鉀的溶液來示例。從經(jīng)濟(jì)的角度來看，優(yōu)選氫氧化鈉水溶液。第一堿金屬氫氧化物溶液中的第一堿金屬氫氧化物的種類優(yōu)選與第二堿金屬氫氧化物溶液中的第二堿金屬氫氧化物的種類相同。例如，第一堿金屬氫氧化物和第二堿金屬氫氧化物各自為氫氧化鈉。然而，第一堿金屬氫氧化物和第二堿金屬氫氧化物可以是不同種類的氫氧化物的組合。例如，氫氧化鈉可以用作第一堿金屬氫氧化物，而氫氧化鉀可以用作第二堿金屬氫氧化物。堿金屬氫氧化物溶液的摻混優(yōu)選將堿金屬氫氧化物溶液添加至纖維素漿料。添加的實(shí)例包括直接滴加堿金屬氫氧化物溶液或噴涂堿金屬氫氧化物溶液。從所得堿性纖維素的良好均勻性的角度來看，優(yōu)選噴涂。從醚化反應(yīng)效率和可操作性的角度來看，在堿金屬氫氧化物溶液中堿金屬氫氧化物的濃度優(yōu)選為10重量％至60重量％，更優(yōu)選為30重量％至50重量％。第一堿金屬氫氧化物和第二堿金屬氫氧化物優(yōu)選具有相同的濃度，但是也可以具有不同的濃度。將纖維素漿料和堿金屬氫氧化物溶液在攪拌下進(jìn)行攪拌的步驟優(yōu)選在內(nèi)部具有攪拌結(jié)構(gòu)的反應(yīng)器中進(jìn)行。反應(yīng)器優(yōu)選裝備有測量裝置，例如能夠測量內(nèi)部溫度的裝置。在攪拌下混合第一堿金屬氫氧化物溶液和纖維素漿料之前，優(yōu)選通過真空泵等去除反應(yīng)器中的氧氣，并且用惰性氣體(優(yōu)選氮?dú)?替代，以抑制在堿金屬氫氧化物和氧氣的存在下可以進(jìn)行的解聚。關(guān)于第一堿金屬氫氧化物溶液的量，第一堿金屬氫氧化物與纖維素漿料中的纖維素的摩爾比(第一堿金屬氫氧化物/纖維素)優(yōu)選為2.0至4.0，更優(yōu)選為2.7至3.5。當(dāng)?shù)谝粔A金屬氫氧化物與纖維素的摩爾比大于4.0時，可能不產(chǎn)生具有低溶解起始溫度的甲基纖維素。第一堿金屬氫氧化物溶液中的第一堿金屬氫氧化物的重量與第一堿金屬氫氧化物溶液中的第一堿金屬氫氧化物和第二堿金屬氫氧化物溶液中的第二堿金屬氫氧化物的總重量的比率為50％至86％，優(yōu)選為65％至80％，更優(yōu)選為65％至75％。當(dāng)?shù)谝粔A金屬氫氧化物的重量與第一堿金屬氫氧化物和第二堿金屬氫氧化物的總重量的比率小于50％時，由于過低的溶解起始溫度，因此在包衣組合物的制備期間需要進(jìn)行冷卻。當(dāng)比率大于86％時，無法產(chǎn)生具有低溶解起始溫度的甲基纖維素。從均勻的堿性纖維素的角度來看，在纖維素漿料與第一堿金屬氫氧化物摻混期間，優(yōu)選在將第一堿金屬氫氧化物溶液添加至纖維素漿料的期間，反應(yīng)器的內(nèi)部溫度優(yōu)選為10℃至80℃，更優(yōu)選為30℃至70℃。從系統(tǒng)中均勻混合第一堿金屬氫氧化物溶液的角度來看，第一堿金屬氫氧化物溶液中的第一堿金屬氫氧化物的摻混速率意指，相對于纖維素漿料中的1mol纖維素，每單位時間添加的第一堿金屬氫氧化物的摩爾量，并且優(yōu)選為1.5至48[mol/mol·hr]，更優(yōu)選為4.8至18.6[mol/mol·hr]，甚至更優(yōu)選為8至15[mol/mol·hr]。在添加第一堿金屬氫氧化物溶液后，可以在攪拌下再繼續(xù)混合5分鐘至30分鐘，以使堿性纖維素更均勻。為了抑制在反應(yīng)器中局部產(chǎn)生熱，在添加第一堿金屬氫氧化物溶液之前、期間或之后，可以將不影響甲基化的有機(jī)溶劑(例如二甲醚)添加至所述系統(tǒng)。然后，使所制備的堿性纖維素與甲基化劑反應(yīng)以獲得第一反應(yīng)混合物。甲基化劑的實(shí)例包括氯甲烷、硫酸二甲酯和碘甲烷。從所得甲基纖維素在水中的溶解度和經(jīng)濟(jì)性的角度來看，優(yōu)選氯甲烷。從反應(yīng)控制的角度來看，在與甲基化劑反應(yīng)期間，反應(yīng)器的內(nèi)部溫度優(yōu)選為40℃至90℃，更優(yōu)選為50℃至80℃。關(guān)于甲基化劑的摩爾量，甲基化劑與第一堿金屬氫氧化物和第二堿金屬氫氧化物的總量的摩爾比(甲基化劑/總的堿金屬氫氧化物)優(yōu)選為0.8至1.5，更優(yōu)選為1.0至1.3。當(dāng)甲基化劑與總的堿金屬氫氧化物的摩爾比小于0.8時，無法通過取代添加預(yù)期數(shù)目的甲基。當(dāng)摩爾比大于1.5時，過量的甲基化劑可以導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)劣勢。關(guān)于甲基化劑的摻混，優(yōu)選將甲基化劑添加至堿性纖維素。從反應(yīng)控制和生產(chǎn)率的角度來看，添加甲基化劑的時間段優(yōu)選為30分鐘至120分鐘，更優(yōu)選為40分鐘至90分鐘。從獲得預(yù)期溶解起始溫度的角度來看，第一反應(yīng)混合物中的甲基纖維素的甲基取代度(ds)優(yōu)選為0.75至1.68，更優(yōu)選為0.81至1.68，甚至更優(yōu)選為0.99至1.37。隨后，將所述第一反應(yīng)混合物與第二堿金屬氫氧化物溶液在攪拌下進(jìn)行混合，并未進(jìn)一步添加任何甲基化劑，以獲得第二反應(yīng)混合物。與第二堿金屬氫氧化物溶液混合的第一反應(yīng)混合物可以是其中已經(jīng)添加一些或全部甲基化劑的反應(yīng)混合物。摻混第一反應(yīng)混合物與第二堿金屬氫氧化物溶液的時機(jī)，即，開始摻混第二堿金屬氫氧化物溶液的時機(jī)優(yōu)選在已經(jīng)添加了待摻混甲基化劑的總量的80重量％或更多之后，更優(yōu)選在添加甲基化劑完成之后。當(dāng)開始添加第二堿金屬氫氧化物溶液的時機(jī)是在已經(jīng)添加待摻混甲基化劑的總量的80重量％之前時，可能不產(chǎn)生具有低溶解起始溫度的甲基纖維素。關(guān)于第二堿金屬氫氧化物溶液中的第二堿金屬氫氧化物的量，第二堿金屬氫氧化物溶液中的第二堿金屬氫氧化物與纖維素漿料中的纖維素的摩爾比(第二堿金屬氫氧化物/纖維素)優(yōu)選為0.65至2.0，更優(yōu)選為0.88至1.48。當(dāng)?shù)诙A金屬氫氧化物與纖維素的摩爾比小于0.65時，可能不產(chǎn)生具有低溶解起始溫度的甲基纖維素。在開始摻混第二堿金屬氫氧化物溶液與第一反應(yīng)混合物時，優(yōu)選在將第二堿金屬氫氧化物溶液開始添加至第一反應(yīng)混合物時，反應(yīng)器的內(nèi)部溫度優(yōu)選為65℃至90℃，更優(yōu)選為75℃至85℃。在開始添加第二堿金屬氫氧化物溶液時當(dāng)反應(yīng)器的內(nèi)部溫度低于65℃時，可能不產(chǎn)生具有低溶解起始溫度的甲基纖維素。在開始添加時當(dāng)反應(yīng)器的內(nèi)部溫度高于90℃時，由于堿金屬氫氧化物的堿化或甲基化的放熱反應(yīng)而致的熱產(chǎn)生可能不受控制。從產(chǎn)生具有低溶解起始溫度的甲基纖維素的角度來看，在第二堿金屬氫氧化物溶液的摻混完成時，反應(yīng)器的內(nèi)部溫度優(yōu)選為80℃至100℃，更優(yōu)選為85℃至95℃。開始添加時的溫度低于完成添加時的溫度，并且它們之間的溫度差優(yōu)選為3℃至20℃，更優(yōu)選為4℃至15℃。第二堿金屬氫氧化物溶液中的第二堿金屬氫氧化物的摻混速率意指，相對于纖維素漿料中的1mol纖維素，每單位時間與第一反應(yīng)混合物摻混的第二堿金屬氫氧化物的摩爾量，并且優(yōu)選為0.5至9.6[mol/mol·hr]，更優(yōu)選為1.0至6.5[mol/mol·hr]，甚至更優(yōu)選為1.0至3.5[mol/mol·hr]。當(dāng)?shù)诙A金屬氫氧化物的摻混速率小于0.5[mol/mol·hr]時，摻混第二堿金屬氫氧化物的時間段變長，使得反應(yīng)時間可能延長。當(dāng)?shù)诙A金屬氫氧化物的摻混速率大于9.6[mol/mol·hr]時，可能不產(chǎn)生具有低溶解起始溫度的甲基纖維素。從產(chǎn)生具有低溶解起始溫度的甲基纖維素的角度來看，在將第二堿金屬氫氧化物溶液與第一反應(yīng)混合物進(jìn)行摻混的步驟中，優(yōu)選當(dāng)從第二堿金屬氫氧化物溶液的摻混開始至完成，反應(yīng)器的內(nèi)部溫度以恒定的增加速率增加時來摻混第二堿金屬氫氧化物溶液。溫度增加速率優(yōu)選為3.0℃/hr至50℃/hr，更優(yōu)選為8.0℃/hr至45℃/hr，甚至更優(yōu)選為8.0℃/hr至30℃/hr。通常，通過混合纖維素漿料與堿金屬氫氧化物溶液而制備的堿性纖維素用甲基化劑進(jìn)行醚化，以產(chǎn)生甲基纖維素。在這種情況下，反應(yīng)系統(tǒng)中的甲基化劑隨著醚化進(jìn)行被逐漸消耗。當(dāng)反應(yīng)器的內(nèi)部溫度恒定時，隨著甲基化劑在反應(yīng)系統(tǒng)中消耗，醚化的反應(yīng)速率逐漸降低。因此，通過摻混第二堿金屬氫氧化物溶液，同時以恒定的速率增加反應(yīng)器的內(nèi)部溫度，從而抑制由反應(yīng)體系中甲基化劑的消耗引起的醚化反應(yīng)速率的降低，并且與摻混第二堿金屬氫氧化物溶液相關(guān)的醚化反應(yīng)速率相對增加。因此，可以產(chǎn)生具有低溶解起始溫度的甲基纖維素。在摻混第二堿金屬氫氧化物溶液之后，優(yōu)選繼續(xù)攪拌混合至完成醚化。從反應(yīng)可控性的角度來看，在摻混第二堿金屬氫氧化物溶液之后的攪拌混合期間，反應(yīng)器的內(nèi)部溫度優(yōu)選為80℃至120℃，更優(yōu)選為85℃至100℃。為了完成反應(yīng)，優(yōu)選在摻混第二堿金屬氫氧化物溶液之后加熱混合物。從生產(chǎn)率的角度來看，在摻混第二堿金屬氫氧化物溶液之后，攪拌混合的時間段優(yōu)選為10分鐘至60分鐘，更優(yōu)選為20分鐘至40分鐘。以與粗制甲基纖維素的常規(guī)純化相同的純化方法，可以將甲基纖維素從所獲得的第二反應(yīng)混合物中進(jìn)行分離。純化方法和純化裝置并不特別受到限制。可以優(yōu)選用水進(jìn)行純化，更優(yōu)選用熱水(優(yōu)選60℃至100℃)。更具體地，可以通過包括以下步驟的方法來進(jìn)行純化(即分離)：將第二反應(yīng)混合物與水在攪拌容器中進(jìn)行混合，使得作為副產(chǎn)物產(chǎn)生的鹽溶解；以及從攪拌容器中排出的懸浮液經(jīng)歷分離操作以去除鹽。在純化后，可以任選地干燥經(jīng)分離的產(chǎn)物。干燥方法和干燥器并不受到特別限制。在干燥期間甲基纖維素的溫度優(yōu)選為40℃至80℃。可以將產(chǎn)生的甲基纖維素用常見粉碎機(jī)(例如球磨機(jī)、輥磨機(jī)和沖擊式研磨機(jī))任選地進(jìn)行粉碎，然后通過篩子進(jìn)行分類，從而調(diào)節(jié)粒徑。在隨后描述的解聚反應(yīng)之前，2重量％的甲基纖維素水溶液在20℃下的粘度并不受到特別限制，并且優(yōu)選為大于20mpa·s，更優(yōu)選為50mpa·s至150,000mpa·s。當(dāng)2重量％的甲基纖維素水溶液在20℃下的粘度為600mpa·s或更大時，其可以通過使用單圓筒式旋轉(zhuǎn)粘度計，根據(jù)日本藥典第十六版所述的粘度測定的常規(guī)測試中的“由旋轉(zhuǎn)粘度計的粘度測量(viscositymeasurementbyrotationalviscometer)”來測定。當(dāng)其小于600mpa·s時，可以通過使用烏式(ubbelohde-type)粘度計，根據(jù)日本藥典第十六版所述的粘度測定的常規(guī)試驗(yàn)中的“由毛細(xì)管粘度計的粘度測量(viscositymeasurementbycapillarytubeviscometer)”來測定。當(dāng)將產(chǎn)生的甲基纖維素照原樣使用和作為包衣組合物使用時，組合物具有過高的粘度。因此，通過使甲基纖維素進(jìn)行解聚反應(yīng)至2重量％的甲基纖維素水溶液在20℃下具有1mpa·s至15mpa·s(優(yōu)選為3mpa·s至10mpa·s，例如通過根據(jù)jp62-25101a的方法)的粘度的程度，控制甲基纖維素的粘度。解聚方法包括通過用酸催化劑進(jìn)行水解的解聚和通過用氧化劑進(jìn)行氧化分解的解聚，并且從儲存穩(wěn)定性的角度來看，優(yōu)選通過用酸催化劑進(jìn)行水解的解聚。用于解聚(通過用酸催化劑進(jìn)行水解)的酸的實(shí)例優(yōu)選包括無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。所述酸可以單獨(dú)使用或者兩種或更多種組合使用。酸向系統(tǒng)中的添加包括以氣態(tài)添加或以溶液態(tài)添加，并且優(yōu)選以溶液態(tài)添加。相對于甲基纖維素的重量，酸的重量優(yōu)選為0.1重量％至3.0重量％，更優(yōu)選為0.15重量％至1.5重量％。在解聚期間，反應(yīng)器的內(nèi)部溫度并不受到特別限制，并且優(yōu)選為50℃至130℃，更優(yōu)選為60℃至110℃，甚至更優(yōu)選為60℃至90℃。根據(jù)在解聚前和解聚后各甲基纖維素的2重量％水溶液在20℃下的粘度值以及解聚條件來優(yōu)選地選擇解聚時間。然后，將描述包衣組合物。包衣組合物可以包含水作為溶劑。包衣組合物可以包含水和醇(例如乙醇和甲醇等)的混合溶劑。從包被時間和粘度的角度來看，在包衣組合物中，甲基纖維素的濃度優(yōu)選為3重量％至15重量％，更優(yōu)選為5重量％至10重量％。包衣組合物可以包含添加劑，例如增塑劑、顏料、著色劑、云母、防粘劑、防泡沫劑和調(diào)味劑。增塑劑的實(shí)例包括聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、甘油三乙酸酯和檸檬酸三乙酯。從與甲基纖維素的優(yōu)異相容性的角度來看，優(yōu)選聚乙二醇和丙三醇。在含有大量顏料的組合物中通常增加增塑劑的量。相對于甲基纖維素的量，增塑劑的量通常優(yōu)選為3重量％至50重量％。顏料的實(shí)例包括氧化鈦、鋁色淀和食用染料。顏料的量隨著光屏蔽或著色的目的而改變，并且相對于甲基纖維素的量，優(yōu)選為0.1重量％至30重量％。防粘劑的實(shí)例包括固體聚乙二醇、硅膠(aerosil，二氧化硅)和二氧化鈦。防泡沫劑的實(shí)例包括諸如km-72(由shin-etsuchemicalco.,ltd.制造)的硅酮防泡沫劑、諸如pluronicf68(由asahidenkakogyok.k.制造)的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇防泡沫劑和脫水山梨糖醇倍半油酸酯。調(diào)味劑的實(shí)例包括綠薄荷和薄荷醇。著色劑、云母、防粘劑、防泡沫劑和調(diào)味劑的量與通常用于包衣組合物中的量相同。本發(fā)明中的包衣組合物還可以包含另外的包衣基底材料至不損害本發(fā)明的有益效果的程度。另外的包衣基底材料的實(shí)例包括：水溶性乙烯基衍生物，例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；丙烯酸共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物ld和丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液；以及纖維素衍生物，例如乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。制備包衣組合物的方法可以是將甲基纖維素添加至在日本藥典中所述的常溫(15℃至25℃)的水中或添加至水和醇(例如乙醇和甲醇)的混合溶劑中的方法；或者是將常溫的水或水和醇(例如乙醇和甲醇)的混合溶劑添加至甲基纖維素的方法。還可以將任選的添加劑(例如增塑劑)添加至甲基纖維素的水溶液或混合溶液中，以制備包衣組合物。然后，將描述固體制劑。通過用包衣組合物包被藥物物質(zhì)或含有藥物的核心顆粒來產(chǎn)生固體制劑。固體制劑的實(shí)例包括片劑、顆粒、細(xì)顆粒和膠囊，并且還包括口服快速崩解的片劑。所述藥物可以是可口服施用的任何藥物。固體制劑在表現(xiàn)出令人不愉快的味道(例如苦味和澀味)的藥物中是特別有效的。表現(xiàn)出此類令人不愉快的味道的藥物的實(shí)例包括對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、乙柳酰胺、非那西汀、甲芬那酸、安替比林、苯基丁氮酮、安乃近、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、萘普生、洛索洛芬鈉、依托度酸、依匹唑、鹽酸噻拉米特、吲哚美辛、噴他佐辛、氯化乙酰膽堿、阿利馬嗪酒石酸鹽、鹽酸賽庚啶、鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、氫溴酸右美沙芬、枸櫞酸噴托維林、茶堿、氨茶堿、鹽酸麻黃堿、鹽酸腎上腺素、硫酸沙丁胺醇、鹽酸特美奎諾、鹽酸丙卡特羅、鹽酸甲基麻黃堿、鹽酸苯丙醇胺、愈創(chuàng)甘油醚、凝血酸、無水咖啡因、咖啡因、水楊酸膽堿和水楊酸鈉。所述藥物可以單獨(dú)使用或者兩種或更多種組合使用。含有藥物的核心顆?？梢允撬幬镂镔|(zhì)；由濕法制粒、干法制?；蚱渌炝６苽涞念w粒；或者由圍繞結(jié)晶纖維素、甘露醇、乳糖等核心的藥物形成層制備的成層顆粒。當(dāng)含有藥物的所述核心顆粒由造?；?qū)踊a(chǎn)生時，可以摻混本領(lǐng)域可常用的各種添加劑，例如賦形劑、粘合劑或崩解劑。根據(jù)藥物物質(zhì)或含有藥物的顆粒的形狀和大小、藥物以及顆粒所含添加劑的性能等，應(yīng)用于含有藥物的核心顆粒表面上的包衣組合物的量發(fā)生變化。相對于100重量份含有藥物的顆粒，大約總的包衣量優(yōu)選為1重量份至500重量份，更優(yōu)選為5重量份至100重量份，甚至更優(yōu)選為10重量份至50重量份。從避免口腔中令人不愉快的顆粒結(jié)構(gòu)的角度來看，通過包衣組合物的包被獲得的固體制劑的平均粒徑優(yōu)選為300μm或更小，更優(yōu)選為20μm至270μm或更小，甚至更優(yōu)選為50μm至250μm或更小。所述平均粒徑為根據(jù)體積的平均粒徑，并且通過激光衍射法根據(jù)粉末粒徑測量方法來測定。例如，可以將helos&rodos(由japanlasercorporation制造)用于測量。包被裝置并不受到特別限制。包被裝置的實(shí)例包括鍋式包被裝置、流化床包被裝置、轉(zhuǎn)鼓(tumbling)流化床包被裝置、wurster流化床和復(fù)合流化床。通常細(xì)顆粒包被需要諸如wurster流化床和復(fù)合流化床的專用包被裝置，但是本發(fā)明的包衣組合物具有低的粘著性，使得即使用常規(guī)流化床包被裝置進(jìn)行包被也是有利的。實(shí)施例將參考實(shí)施例和比較例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明。然而，不應(yīng)解釋為本發(fā)明局限于實(shí)施例或者限制實(shí)施例。<合成實(shí)施例1>將具有1,400ml/g特性粘度的木材漿料用粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎以獲得纖維素漿料粉末。對于纖維素漿料粉末，將對應(yīng)于6.0kg纖維素的量的纖維素漿料粉末置于具有護(hù)套的內(nèi)部攪拌耐壓反應(yīng)器中。將反應(yīng)器抽真空并且用氮?dú)獯祾咭酝耆コ磻?yīng)器中的氧氣。然后，在反應(yīng)器內(nèi)部進(jìn)行攪拌的情況下，將反應(yīng)器的內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)至55℃，并且以第一氫氧化鈉與纖維素的摩爾比(第一氫氧化鈉/纖維素)為3.01的量在12.04[mol/mol·hr]的添加速率下向反應(yīng)器添加49重量％的氫氧化鈉水溶液作為第一堿金屬氫氧化物溶液，以獲得堿性纖維素。然后將2.4kg二甲醚添加至反應(yīng)器中，并且控制反應(yīng)器的內(nèi)部溫度以維持60℃的內(nèi)部溫度。在添加二甲醚之后，將反應(yīng)器的內(nèi)部溫度從60℃增加至80℃，同時以氯甲烷與第一氫氧化鈉和第二氫氧化鈉的總量的摩爾比(氯甲烷/總的氫氧化鈉)為1.1的量在60分鐘內(nèi)將氯甲烷添加至反應(yīng)器中，以獲得第一反應(yīng)混合物。在添加氯甲烷之后，以第二氫氧化鈉與纖維素的摩爾比(第二氫氧化鈉/纖維素)為1.26的量在2.58[mol/mol·hr]的添加速率下添加49重量％的氫氧化鈉水溶液作為第二堿金屬氫氧化物溶液，以獲得第二反應(yīng)混合物。當(dāng)從開始添加第二氫氧化鈉水溶液至完成添加以16.4℃/hr的增加速率增加反應(yīng)器的內(nèi)部溫度時，反應(yīng)器的內(nèi)部溫度在開始添加第二氫氧化鈉溶液時為81℃，并且在完成添加時為89℃。在完成添加第二氫氧化鈉水溶液之后，繼續(xù)攪拌30分鐘以完成醚化。第一氫氧化鈉水溶液中的第一氫氧化鈉的重量與第一氫氧化鈉水溶液和第二氫氧化鈉水溶液中的第一氫氧化鈉和第二氫氧化鈉的總重量的比率為70.5重量％。使所獲得的第二反應(yīng)混合物經(jīng)歷添加95℃的熱水以成為漿料，然后通過使用旋轉(zhuǎn)壓力過濾器洗滌，用空氣干燥器干燥，并且用球磨機(jī)粉碎以獲得甲基纖維素。以相對于甲基纖維素的量鹽酸含量為0.3重量％的量，使所獲得的甲基纖維素經(jīng)歷添加10重量％的鹽酸水溶液。將解聚進(jìn)行90分鐘，同時調(diào)節(jié)反應(yīng)器的內(nèi)部溫度至82℃，以獲得低聚合度甲基纖維素。將低聚合度甲基纖維素用高速旋轉(zhuǎn)沖擊式研磨機(jī)(victorymill，具有0.3mm網(wǎng)目大小的篩)進(jìn)行粉碎，以獲得預(yù)期的低聚合度甲基纖維素。表1示出了所獲得的低聚合度甲基纖維素的甲氧基的取代度、其2重量％水溶液在20℃下的粘度、其12重量％分散體的溶解起始溫度以及其15重量％水溶液的凝膠溫度。<合成實(shí)施例2>以與合成實(shí)施例1相同的方式，將纖維素漿料置于反應(yīng)器中。在反應(yīng)器內(nèi)部進(jìn)行攪拌的情況下，將反應(yīng)器的內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)至55℃，并且以第一氫氧化鈉與纖維素的摩爾比(第一氫氧化鈉/纖維素)為2.85的量在11.39[mol/mol·hr]的添加速率下向反應(yīng)器添加49重量％的氫氧化鈉水溶液作為第一堿金屬氫氧化物溶液，以獲得堿性纖維素。然后進(jìn)行與合成實(shí)施例1相同的程序以獲得第一反應(yīng)混合物。然后，進(jìn)行與合成實(shí)施例1相同的程序，以獲得第二反應(yīng)混合物，除了當(dāng)從開始添加第二氫氧化鈉水溶液至完成添加以24℃/hr的增加速率增加反應(yīng)器的內(nèi)部溫度時，反應(yīng)器的內(nèi)部溫度在開始添加第二氫氧化鈉水溶液時為79℃和在完成添加時為91℃；并且以第二氫氧化鈉與纖維素的摩爾比(第二氫氧化鈉/纖維素)為1.40的量在2.80[mol/mol·hr]的添加速率下添加第二氫氧化鈉水溶液。第一氫氧化鈉水溶液中的第一氫氧化鈉的重量與第一氫氧化鈉水溶液和第二氫氧化鈉水溶液中的第一氫氧化鈉和第二氫氧化鈉的總重量的比率為67.0重量％。然后以與合成實(shí)施例1相同的方式，將所獲得的第二反應(yīng)混合物進(jìn)行凈化和粉碎，以分離甲基纖維素。甲基纖維素具有1.82的甲氧基的取代度(ds)。以相對于甲基纖維素的量鹽酸含量為0.3重量％的量，使所獲得的甲基纖維素經(jīng)歷添加10重量％的鹽酸水溶液。將解聚進(jìn)行90分鐘，同時調(diào)節(jié)反應(yīng)器的內(nèi)部溫度至82℃，以獲得低聚合度甲基纖維素。表1示出了所獲得的低聚合度甲基纖維素的物理性能。<合成實(shí)施例3>以與合成實(shí)施例1相同的方式，將纖維素漿料置于反應(yīng)器中。在反應(yīng)器內(nèi)部進(jìn)行攪拌的情況下，將反應(yīng)器的內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)至60℃，并且以第一氫氧化鈉與纖維素的摩爾比(第一氫氧化鈉/纖維素)為2.62的量在10.48[mol/mol·hr]的添加速率下向反應(yīng)器添加49重量％的氫氧化鈉水溶液作為第一堿金屬氫氧化物溶液，以獲得堿性纖維素。然后進(jìn)行與合成實(shí)施例1相同的程序以獲得第一反應(yīng)混合物。然后，進(jìn)行與合成實(shí)施例1相同的程序，以獲得第二反應(yīng)混合物，除了當(dāng)從開始添加第二氫氧化鈉水溶液至完成添加以24℃/hr的增加速率增加反應(yīng)器的內(nèi)部溫度時，反應(yīng)器的內(nèi)部溫度在開始添加第二氫氧化鈉水溶液時為77℃和在完成添加時為89℃，并且以第二氫氧化鈉與纖維素的摩爾比(第二氫氧化鈉/纖維素)為1.60的量在3.20[mol/mol·hr]的添加速率下添加第二氫氧化鈉水溶液。第一氫氧化鈉水溶液中的第一氫氧化鈉的重量與第一氫氧化鈉水溶液和第二氫氧化鈉水溶液中的第一氫氧化鈉和第二氫氧化鈉的總重量的比率為62.1重量％。然后以與合成實(shí)施例1相同的方式，將所獲得的第二反應(yīng)混合物進(jìn)行凈化和粉碎，以分離甲基纖維素。甲基纖維素具有1.81的甲氧基的取代度(ds)。以相對于甲基纖維素的量鹽酸含量為0.3重量％的量，使獲得的甲基纖維素經(jīng)歷添加10重量％的鹽酸水溶液。將解聚進(jìn)行90分鐘，同時調(diào)節(jié)反應(yīng)器的內(nèi)部溫度至82℃，以獲得低聚合度甲基纖維素。表1示出了所獲得的低聚合度甲基纖維素的物理性能。<比較合成實(shí)施例1>以與合成實(shí)施例1相同的方式，將纖維素漿料置于反應(yīng)器中。在反應(yīng)器內(nèi)部進(jìn)行攪拌的情況下，將反應(yīng)器的內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)至60℃，并且以氫氧化鈉與纖維素的摩爾比為4.72的量在18.88[mol/mol·hr]的添加速率下向反應(yīng)器添加49重量％的氫氧化鈉水溶液，以獲得堿性纖維素。與合成實(shí)施例1和2相反，一步添加氫氧化鈉水溶液。然后將2.4kg二甲醚添加至反應(yīng)器中，并且控制反應(yīng)器的內(nèi)部溫度以維持60℃的內(nèi)部溫度。在添加二甲醚之后，將反應(yīng)器的內(nèi)部溫度從60℃增加至80℃，同時以氯甲烷與氫氧化鈉的摩爾比(氯甲烷/氫氧化鈉)為1.1的量在60分鐘內(nèi)將氯甲烷添加至反應(yīng)器中。將醚化進(jìn)行70分鐘，同時在添加氯甲烷之后將反應(yīng)器的內(nèi)部溫度從80℃增加至95℃，以獲得粗制甲基纖維素。繼續(xù)攪拌60分鐘以完成醚化。使所獲得的包含粗制甲基纖維素的反應(yīng)混合物經(jīng)歷添加熱水以成為漿料，然后通過使用旋轉(zhuǎn)壓力過濾器洗滌，用空氣干燥器干燥，并且用球磨機(jī)粉碎以獲得甲基纖維素。以相對于甲基纖維素的量鹽酸含量為0.3重量％的量，使獲得的甲基纖維素經(jīng)歷添加10重量％的鹽酸水溶液。將解聚進(jìn)行70分鐘，同時調(diào)節(jié)反應(yīng)器的內(nèi)部溫度至80℃，以獲得低聚合度甲基纖維素。將低聚合度甲基纖維素用高速旋轉(zhuǎn)沖擊式研磨機(jī)(victorymill，具有0.3mm網(wǎng)目大小的篩)進(jìn)行粉碎，以獲得預(yù)期的低聚合度甲基纖維素。表1示出了所獲得的低聚合度甲基纖維素的物理性能。<比較合成實(shí)施例2>以與合成實(shí)施例1相同的方式，將纖維素漿料置于反應(yīng)器中。在反應(yīng)器內(nèi)部進(jìn)行攪拌的情況下，將反應(yīng)器的內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)至60℃，并且以氫氧化鈉與纖維素的摩爾比為5.06的量在20.24[mol/mol·hr]的添加速率下向反應(yīng)器添加49重量％的氫氧化鈉水溶液，以獲得堿性纖維素。然后將2.4kg二甲醚添加至反應(yīng)器中，并且控制反應(yīng)器的內(nèi)部溫度以維持60℃的內(nèi)部溫度。在添加二甲醚之后，將反應(yīng)器的內(nèi)部溫度從60℃增加至80℃，同時在10分鐘內(nèi)添加2.79kg環(huán)氧丙烷，然后以氯甲烷與氫氧化鈉的摩爾比(氯甲烷/氫氧化鈉)為1.1的量在60分鐘內(nèi)添加氯甲烷，用于醚化反應(yīng)。繼續(xù)攪拌60分鐘，同時將反應(yīng)器的內(nèi)部溫度從80℃逐漸增加至95℃，以完成醚化。使所獲得的反應(yīng)混合物經(jīng)歷添加熱水以成為漿料，然后用旋轉(zhuǎn)壓力過濾器洗滌，用空氣干燥器干燥，并且用球磨機(jī)粉碎以獲得羥丙甲纖維素。表1示出了所獲得的羥丙甲纖維素的物理性能。表1*1意指第一naoh的重量與第一naoh和第二naoh的總重量的比率。與其中進(jìn)行甲基纖維素的常規(guī)產(chǎn)生方法的比較合成實(shí)施例1和2相比，合成實(shí)施例1至3產(chǎn)生低溶解起始溫度和低凝膠溫度。<實(shí)施例1>將20℃的47.5g水和2.5g在合成實(shí)施例1中獲得的甲基纖維素置于100ml燒杯中，并且用攪拌螺旋槳以300rpm攪拌5分鐘，以獲得包衣組合物。將包衣組合物經(jīng)過具有350μm網(wǎng)目大小的篩進(jìn)行篩選。將篩上的團(tuán)塊進(jìn)行收集，并且在80℃下干燥二十四小時。在干燥后測量團(tuán)塊的重量，并且根據(jù)以下等式計算未溶解的殘余物比率。結(jié)果示于表2中。未溶解的殘余物比率(％)＝(干燥后的團(tuán)塊的重量/樣品的重量)×100<實(shí)施例2>進(jìn)行與實(shí)施例1相同的程序，除了將合成實(shí)施例2中獲得的甲基纖維素用于代替合成實(shí)施例1中獲得的甲基纖維素以外，以獲得未溶解的殘余物比率。結(jié)果示于表2中。<實(shí)施例3>進(jìn)行與實(shí)施例1相同的程序，除了將合成實(shí)施例3中獲得的甲基纖維素用于代替合成實(shí)施例1中獲得的甲基纖維素以外，以獲得未溶解的殘余物比率。結(jié)果示于表2中。<比較例1>進(jìn)行與實(shí)施例1相同的程序，除了將比較合成實(shí)施例1中獲得的甲基纖維素用于代替合成實(shí)施例1中獲得的甲基纖維素以外，以獲得未溶解的殘余物比率。結(jié)果示于表2中。<比較例2>進(jìn)行與實(shí)施例1相同的程序，除了將比較合成實(shí)施例2中獲得的羥丙甲纖維素用于代替合成實(shí)施例1中獲得的甲基纖維素以外，以獲得未溶解的殘余物比率。結(jié)果示于表2中。表2纖維素醚的種類未溶解的殘余物比率(％)實(shí)施例1合成實(shí)施例1中獲得的甲基纖維素0.4實(shí)施例2合成實(shí)施例2中獲得的甲基纖維素0.2實(shí)施例3合成實(shí)施例3中獲得的甲基纖維素0.1比較例1比較合成實(shí)施例1中獲得的甲基纖維素14.0比較例2比較合成實(shí)施例2中獲得的羥丙甲纖維素60.8在比較例1和2中，比較合成實(shí)施例1中獲得的甲基纖維素和比較合成實(shí)施例2中獲得的羥丙甲纖維素具有高于常溫的溶解起始溫度，使得當(dāng)將甲基纖維素和羥丙甲纖維素添加至常溫的水中時，僅其表面溶解而形成團(tuán)塊，并且觀察到大量未溶解的殘余物。另一方面，在實(shí)施例1至3中，在合成實(shí)施例1至3中獲得的甲基纖維素具有在常溫范圍內(nèi)的溶解起始溫度，使得它們立即被濕潤并且溶解，留下少量的未溶解殘余物，因此，可以在常溫下產(chǎn)生包衣組合物。<實(shí)施例4>(包被)將以下示出的甲基纖維素和聚乙二醇6000直接溶于常溫的水中，以獲得包衣組合物。甲基纖維素立即溶解，并且未觀察到團(tuán)塊。合成實(shí)施例1中獲得的甲基纖維素150g(7.0重量份)聚乙二醇600075g(3.5重量份)純水1,918g(89.5重量份)將具有198μm平均粒徑的500g對乙酰氨基酚晶型s置于流化床包被裝置中(由powrexcorp.制造的multiplexmp-01)，并且通過包衣組合物以頂部噴涂方式在75℃的進(jìn)氣溫度、40℃至42℃的排氣溫度、1.2m3/min的流化空氣量、200kpa的噴涂空氣壓力和35l/min的噴涂空氣量的條件下進(jìn)行包被。將包被進(jìn)行至30重量％(在甲基纖維素方面)。(結(jié)塊比率)將所獲得的經(jīng)包被顆粒經(jīng)過具有710μm網(wǎng)目大小的篩進(jìn)行篩選，并且從篩上的重量至經(jīng)包被顆粒的總重量來測定結(jié)塊比率。結(jié)果示于表3中。(產(chǎn)物收率)對經(jīng)過具有710μm網(wǎng)目大小的篩進(jìn)行篩選的經(jīng)包被顆粒的回收量進(jìn)行測量，并且根據(jù)由所使用的甲基纖維素計算的理論回收量測定產(chǎn)物收率。結(jié)果示于表3中。(溶出測試)根據(jù)溶出測試(日本藥典第十六版中的槳板法)以100rpm的漿板旋轉(zhuǎn)速率用水作為測試液體使經(jīng)包被顆粒進(jìn)行溶出測試，并且通過使用紫外分光光度計(uv-1700，由shimadzucorporation制造)在244nm測量波長下定量測定藥物濃度。表3示出了1分鐘之后和10分鐘之后的溶出速率。參照實(shí)施例1，表3還示出了對乙酰氨基酚粉末在1分鐘之后和10分鐘之后的溶出速率。(感官測試)由六名志愿者以50mg/志愿者的量攝取經(jīng)包被顆粒。顆粒在口腔中緩慢移動，并且測量直到感覺到苦味的時間。計算平均時間。結(jié)果示于表3中。<實(shí)施例5>以與實(shí)施例4相同的方式進(jìn)行包被，除了使用合成實(shí)施例2中產(chǎn)生的甲基纖維素以外。結(jié)果示于表3中。<實(shí)施例6>以與實(shí)施例4相同的方式進(jìn)行包被，除了使用合成實(shí)施例3中產(chǎn)生的甲基纖維素以外。結(jié)果示于表3中。<比較例3>以與實(shí)施例4相同的方式進(jìn)行包被，除了使用比較合成實(shí)施例1中產(chǎn)生的甲基纖維素以外。結(jié)果示于表3中。<比較例4>以與實(shí)施例4相同的方式進(jìn)行包被，除了使用比較合成實(shí)施例2中產(chǎn)生的羥丙甲纖維素以外。結(jié)果示于表3中。參考實(shí)施例1作為對照，表3示出了在包被前具有198μm平均粒徑的對乙酰氨基酚晶型s在1分鐘之后的溶出速率、10分鐘之后的溶出速率和感官測試結(jié)果。表3*mc為甲基纖維素的縮寫并且hpmc為羥丙甲纖維素的縮寫。在實(shí)施例4至6中，由于低凝膠溫度，在包被期間粘性降低，并且基本上不形成結(jié)塊，甚至對于細(xì)顆粒的包被。關(guān)于溶出特性，1分鐘之后的初始溶出受到抑制，而10分鐘之后的溶出是優(yōu)異的。而且在感官測試中，苦味掩蔽效果高。當(dāng)前第1頁12