本申請是申請日為2012年7月26日、申請?zhí)枮?01280038191.x、發(fā)明名稱為“儲存諸如胰島素的藥物的容器”的發(fā)明專利申請的分案申請。

本發(fā)明涉及醫(yī)療容器，尤其是儲存胰島素的容器。

背景技術：

現(xiàn)在市售的胰島素輸注設備有幾種。第一代的一次性的注射器型容器和管子例如在美國專利2,631,847、3,771,694、4,657,486和4,544,369中描述。通常，這些設備的容器是對稱的、圓形的和管狀的，并且具有剛性壁，從而能讓泵活塞(塞子)平滑運動，并保持適當?shù)拿芊狻?/p>

這些相對笨重的設備必須攜帶在病人的口袋中，或者固定到病人的皮帶上。因此，流體輸出管就長，一般長于60厘米，從而能讓針插在身體上遠的地方。這些帶有長管的、不舒服的、笨重的流體輸出設備不受大多數(shù)患糖尿病的胰島素用戶的歡迎，因為這些設備會妨礙正常的活動，例如睡眠和鍛煉。此外，投射到青少年身體上的圖像的影響在青少年中間是不可接受的。

為了避免管子的限制，已經(jīng)開發(fā)出第二代的泵。這些泵包括殼體，位于殼體內(nèi)的容器以及適合與該容器流體連通的注射針，其中殼體具有適合固定到用戶皮膚上的底面。這些皮膚粘附設備與第一代的泵一起使用的輸注裝置一樣，通常用每2-3天就丟棄。這種第二代設備描述在例如美國專利4,498,843、5,957,895、6,589,229和6,740,059中。其他結(jié)構(gòu)的皮膚緊固型泵公開在例如美國專利6,723,072和6,485,461中。這些設備的容器，像用在第一代泵中的容器一樣，是一般的管狀，并且像注射器，因此需要相對大的占用空間和厚的殼體。

為了對付體積和成本約束，提出了第三代的皮膚緊固型泵，描述在例如美國專利7,935,104中。在例如分配補片裝置中，分配補片裝置包括兩部分，一次性部分和可重復使用部分。可重復使用部分通常包括電子器件和計量部分。一次性部分通常包括為容器充填治療流體的進口、防止藥物遞送不足的過濾器以及泵送機構(gòu)和出口。在連接可重復使用部分和一次性部分以后，組裝好的設備具有非常薄的尺寸，使得整個設備便宜、輕且可分離。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及用于儲存例如胰島素的藥物的聚合容器，包括硬殼和柔韌性薄膜，其中兩個元件由相同的材料制成。

對于本發(fā)明，相同的材料是由相同的化學個體、相同的聚合物或者單體制成的材料。此外，即使用于制造所述兩種元件的方法不同，所述元件也具有至少一個相同的特征。

作為一個非限定性的實施例，如果相同的單體在聚合后形成一系列鏈條，那么它可能出現(xiàn)不同的機械性能，相同的單體聚合形成網(wǎng)格。我們認為在本發(fā)明中這兩種材料是相同的材料。

有利的是，硬殼由單層制成。

硬殼的剛性和薄膜的柔韌性可以以不同的方法獲得，有些公開在本文件中。例如，柔韌性薄膜可以根據(jù)如下方法制造，該方法在于相同材料的剛性聚合材料與彈性體配方的摻合物的制備。

有利的是，根據(jù)本發(fā)明的容器可以用作治療液體的容器與糖尿病csii療法的便攜式皮膚補片輸注設備的組合。在一個實施方式中，容器包括上面緊緊地貼有熱成型柔韌性薄膜的硬殼，使得在由病人執(zhí)行的注入程序中無用容積和氣泡最小。優(yōu)選硬殼和柔韌性薄膜兩者都由環(huán)形烯烴聚合物(coc)制成，并且確保打算使用的藥物解決方案的完整性。

與類似的現(xiàn)有技術相比，該容器的一個固有的特征在于柔韌性薄膜由用和硬殼相同的聚合物制成的材料組成這一事實。在一個優(yōu)選實施方式中，對于薄膜，coc彈性體被用作coc改性劑，以獲得更堅韌且耐受性增強的柔韌性薄膜。在包含25％以下的coc彈性體的coc配方中，薄膜強度大大改善。

在另一個實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的容器是透明的。

容器優(yōu)選具有能夠充填并保持密封并且可以由注射器充填的進口，以及由連接到輸送流體的過濾器保護以防止氣泡滯留的出口。

容器的材料可以由熔點低的材料制造，因此能夠熱焊接，并且可以耐得住包括焊接溫度在內(nèi)的高溫。容器可足以耐水、耐防腐劑(例如苯酚，間甲酚)，從而能儲存含水和防腐劑(例如苯酚，間甲酚)的藥劑，而在整個使用期間(例如6到12天)不會顯著改變藥劑的效力。容器的幾何學結(jié)構(gòu)可以讓流體最佳充填，并且能全部或者幾乎全部排空，即使有任何剩余體積，也是最小。提供的是單一材料的半撓性容器，它容納流體，并且保持容納在容器內(nèi)的藥物和/或防腐劑的化學穩(wěn)定性，并且還避免可浸出的材料。另外，容器的薄壁適合充當流體蒸氣的阻擋層，并且如壁材料的相對低的濕氣滲透率(mvtr)所示，從化學性質(zhì)來說，它鈍于吸收流體組分(例如水，間甲酚，苯酚)。因此，容器壁的厚度讓每天最多能有1.5％的流體損失應該足夠了。

例如，柔韌性薄膜可以通過熱加工成型而形成，然后與通過注塑獲得的包含入口和出口組件的硬殼焊合，不用膠水。所述薄膜可以用能與可以與其接觸的硬殼(2)的形狀緊密配合的方式成形。在制造過程中，柔性膜貼附在硬殼上，以免在充填過程中封閉氣泡。此外，折疊式容器可以被消毒，例如，通過γ輻射，并且可以用能保持其生物適應性并且能避免使用粘合劑例如膠水的生產(chǎn)方法制造。容器可以焊接，并且入口和出口可以通過壓力被連接到泵送機構(gòu)上。

附圖說明

圖1是容器的分解圖。

圖2顯示了貼附在硬殼(2)上的柔韌性薄膜(1)。

圖3是與泵送機構(gòu)(7)對接的硬殼(2)的底視圖。

圖4表示用流程圖描述的測試的程序。

圖5顯示胰島素aspart的胰島素效力。

圖6顯示胰島素aspart中的間甲酚的防腐劑水平。

圖7顯示胰島素aspart中的苯酚的防腐劑水平。

圖8表示aspart的高分子量蛋白質(zhì)水平。

圖9顯示了aspart的有關b3asp+a21asp+b3isoasp的化合物水平。

圖10顯示了aspart的有關b28isoasp的化合物水平。

圖11表示具有相同厚度并且安裝在硬殼中的不同薄膜的蒸發(fā)監(jiān)測。

圖12顯示容器中的壓力與注入體積的關系。

元件列表：

(1)柔韌性薄膜，

(2)硬殼，

(3)過濾器，

(4)入口，

(5)出口，

(6)底殼，

(7)泵送機構(gòu)

具體實施方式

本發(fā)明參照以下非排他性的實施例更好理解，對其中一些實施例做了闡明。

本發(fā)明優(yōu)選提出使用環(huán)狀烯烴共聚物(coc)作為具有性能特征(profile)的特級聚合材料，在聚合過程中，作為基礎材料，它可以在寬范圍內(nèi)變化以生產(chǎn)透明的、半柔韌性的、不漏水的容器，該容器用熱成形并且貼附到用相同材料制造的硬殼上的單層軟薄膜制成，該材料應該包括以下性質(zhì)中的一個或多個：

1.與藥物(胰島素)的活性成分相容

2.不受或者基本不受流體損失(例如，水和防腐劑，例如，存在于所包含流體中的間甲酚)的影響；

3.合適的mvtr和厚度；

4.能實現(xiàn)柔韌性和貼附性的機械性能。

5.可滅菌(例如γ照射，蒸汽，環(huán)氧乙烷)；

6.不可浸出或者基本不可浸出；

7.能夠焊接。

topas環(huán)狀烯烴共聚物在可見光和近紫外區(qū)中的高透明度聯(lián)同1.53的折射率(topas5013)使得該聚合物適合應用在必需透明的場合。topas環(huán)狀烯烴共聚物顯示出獨特的性能組合–像玻璃一樣清澈的透明度、優(yōu)良的水蒸汽阻擋性能、低吸水率以及對水介質(zhì)、酸和堿以及對極性有機物有良好的耐化學性。因此，與它們優(yōu)良的生物適應性一起，這些材料特別適合用作藥物、醫(yī)療設備和診斷廢棄物的基本包裝。

容器設計

容器的可能設計描繪在附圖中。容器包括用于填充作為隔膜的入口、用于保護下游流體路徑以及泵送機構(gòu)(在此情況下它是mems)的過濾器，以及套管接頭出口。柔韌性薄膜也被防止與底殼機械接觸。

圖1是容器的分解圖，顯示了主要部件：(1)柔韌性薄膜，(2)硬殼，(3)過濾器，(4)入口，(5)出口和(6)底殼。

圖2顯示了貼附在硬殼(2)上的柔韌性薄膜(1)。

圖3是硬殼(2)的底視圖，它與泵送機構(gòu)(7)對接，形成由過濾器(3)保護并且連接到出口(5)的下游流體路徑。

在一個實施方式中，柔韌性薄膜(1)被封閉到額外的硬殼里，所述額外的硬殼包含開口，以確保所述額外的硬殼的內(nèi)部和外部之間的壓力平衡。

藥物相容性和完整性

容器應該顯示出為期12天的胰島素溶液(aspart)的良好相容性，與標記的預定使用(6天)相比，這代表兩者的安全界限。藥物相容性通過穩(wěn)定性和外形來評估。

試驗程序用表示在圖4中的流程圖描述。

這一研究的目標穩(wěn)定性是6天，出于安全原因，研究已經(jīng)進行13天，以模仿37℃時的最壞情況。對于胰島素，選擇了兩個取樣點，培育6天和13天之后。

用于顯示藥物完整性的驗收標準和每個試驗的基準列在表1中。分析和數(shù)據(jù)處理方法用外部協(xié)議和驗證過的方法進行。

表1從英國藥典2009(bp)和胰島素廠商分析證明書(coa)中獲得的進行試驗的驗收標準。

關于胰島素含量的結(jié)果出現(xiàn)于圖5中，圖5更精確地顯示了胰島素aspart的胰島素效力。三個一次性單位樣品的結(jié)果表示為與標準溶液的相對百分比，誤差直方圖是高效液相色譜分析的相對標準偏差(rsd)(1.4％)?！八幍洹本€是極限驗收標準(90-110％)，另一條線是5℃時的對照t(ctrl0胰島素小瓶的本體溶液)，另一條線是37℃時的對照t(ctrl37胰島素小瓶的本體溶液)，此時胰島素在其原包裝中遭受熱應力。

胰島素模擬溶液包含抗菌防腐劑：aspart溶液-間甲酚(1.72mg/ml)和苯酚(1.5mg/ml)，它們應該保持足夠的水平以確保在美國藥典中提到的抗菌效力。

圖6顯示了胰島素aspart中的間甲酚的防腐劑水平。三個一次性單位樣品的結(jié)果表示為與標準溶液的相對百分比，誤差直方圖是高效液相色譜分析的相對標準偏差(0.8％)。coa線是極限驗收標準(90-110％)，另一條線是5℃時的對照t(ctrl0胰島素小瓶的本體溶液)，另一條線是37℃時的對照t(ctrl37胰島素小瓶的本體溶液)，此時胰島素在其原包裝中遭受熱應力。"單獨微型泵"虛線表示在相似的實驗條件下培育6天之后單獨微型泵出口處的間甲酚水平，而“美國藥典(usp)”虛線表示根據(jù)美國藥典標準間甲酚的有效水平。

圖7顯示胰島素aspart中苯酚的防腐劑水平。三個一次性單位樣品的結(jié)果表示為與標準溶液的相對百分比，誤差直方圖是高效液相色譜分析的相對標準偏差(1.1％)。coa線是極限驗收標準(90-110％)，另一條線是5℃時的對照t(ctrl0胰島素小瓶的本體溶液)，另一條線是37℃時的對照t(ctrl37胰島素小瓶的本體溶液)，此時胰島素在其原包裝中遭受熱應力。"單獨微型泵"虛線表示在相似的試驗條件下培育6天之后單獨微型泵出口處的間甲酚水平，而“美國藥典(usp)”虛線表示根據(jù)美國藥典標準間甲酚的有效水平。

高分子量蛋白質(zhì)值在13天內(nèi)保持低于1.50％的閾值。

圖8表示aspart的高分子量蛋白質(zhì)水平。三個一次性單位樣品的結(jié)果表示為胰島素含量的相對百分比(100％)?！八幍洹本€是極限驗收標準(1.5％)，另一條線是5℃時的對照t(ctrl0胰島素小瓶的本體溶液)，另一條線是37℃時的對照t(ctrl37胰島素小瓶的本體溶液)，此時胰島素在其原包裝中遭受熱應力。

在13天的試驗過程中，在所有的輸送樣品中，有關物質(zhì)保持低于閾值。

圖9顯示了aspart的有關b3asp+a21asp+b3isoasp的化合物水平。三個泵樣品的結(jié)果表示為胰島素含量的相對百分比(100％)?！八幍洹本€是極限驗收標準(5％)，另一條線是5℃時的對照t(ctrl0胰島素小瓶的本體溶液)，另一條線是37℃時的對照t(ctrl37胰島素小瓶的本體溶液)，此時胰島素在其原包裝中遭受熱應力。

圖10顯示了aspart的有關b28isoasp的化合物水平。三個一次性單位樣品的結(jié)果表示為胰島素含量的相對百分比(100％)?！八幍洹本€是極限驗收標準(2.5％)，另一條線是5℃時的對照t(ctrl0胰島素小瓶的本體溶液)，另一條線是37℃時的對照t(ctrl37胰島素小瓶的本體溶液)，此時胰島素在其原包裝中遭受熱應力。

13天之后溶液中未檢測到其他相關物質(zhì)，培育6天之后ph值是7.73。

當前的研究顯示了在最惡劣的條件下aspart與本文獻中公開的容器13天的相容性。這些結(jié)果符合先前的研究，顯示諸如aspart的胰島素類似物與“尋呼機狀”的csii設備在延長的使用期限內(nèi)的胰島素相容性。

mvtr和厚度

比較研究在安裝在相同硬殼上的三層薄膜(bk)和單層coc薄膜之間進行，以顯示阻擋層蒸發(fā)率。對于bk和coc薄膜，薄膜的相對厚度分別是42μm和51μm。

圖11表示具有相同厚度并且安裝在硬殼中的不同薄膜的蒸發(fā)記錄。

與三層薄膜相比，具有相似厚度的coc薄膜顯示出更好的蒸發(fā)阻擋作用。這確保保持藥物溶液的完整性，如表1所示。

能實現(xiàn)柔韌性和貼附性的機械性能。

薄膜以及它結(jié)合到硬殼應該達到能阻擋由于容器過滿而造成的可能的過壓。此外，添加在柔韌性薄膜中的彈性聚合物部分應該足夠少，以免導致在正常使用過程中在容器中留下任何剩余彈性強度。

圖12顯示容器中的壓力與注入體積的關系。

輸送系統(tǒng)可以對容器中的升高的過壓和負壓靈敏(在第一種情況下有過輸注的風險，而在第二種情況下有泵堵塞的風險)，薄膜應該制成為避免在容器排空過程中(階段1)因其變形有大的壓力變化。

此外，容器薄膜可以確保在泵的正常使用過程中(階段2)容器中是零壓力或者稍微的負壓。

在容器排空過程中(階段3)，薄膜的軟度確保壓力緩慢下降。這使得在觸發(fā)排空警報的時間和泵不能有效注入更多液體的時間之間可以有大的儲備體積。

在一個優(yōu)選實施方式中，柔韌性薄膜(1)在穩(wěn)態(tài)下可以施加+/-20毫巴之內(nèi)的壓力。(注意：通過穩(wěn)態(tài)，我們理解圖12中所謂的“正常使用”，即起動階段之后的時間——容器中液體的量大于所述容器的額定值，以及排空階段——一部分薄膜與容器的硬殼接觸。)

可以滅菌和生物相容

在許多情況下，在配藥和診斷部門使用塑料需要塑料的滅菌。已經(jīng)調(diào)查了使用用高能輻射(伽馬射線和電子束)、環(huán)氧乙烷、熱空氣和熱蒸汽的各種滅菌方法對topas的影響。標準試驗樣品須經(jīng)受模擬一個定時曝光的情況。topas不應該用在需要多于一個或兩個滅菌循環(huán)的應用中。在暴露于50kgy劑量的γ輻射之后，topascoc測試樣品仍保持機械性能。像許多其他塑料一樣，在暴露于γ輻射之后，topascoc表現(xiàn)出與劑量相關的變色。可以要求在γ輻射中顏色穩(wěn)定性提高的級別。

在配藥和診斷部門塑料的使用標準在國家藥典(美國、歐洲和日本)中有規(guī)定，并且被適當?shù)墓芾頇C構(gòu)規(guī)定。材料試驗程序指南由美國食品與藥物管理局和國際標準化組織(iso10993)規(guī)定。試驗程序取決于特殊的應用和與人體接觸的持續(xù)時間。topascoc材料的生物適合性測試根據(jù)美國食品與藥物管理局藍皮書備忘錄和由國際標準化組織(iso10993)給出的指南進行。topas級別的范圍受該材料生物適合性試驗程序的支配。協(xié)議包括以下內(nèi)容：急性內(nèi)吸收和皮內(nèi)毒性，肌肉注射，理化試驗，血液相容性(溶血)，和細胞毒性。這些等級滿足美國藥典xxiii–vi級的規(guī)范。特殊等級的相應的證書是可以利用的?；瘜W表征和抽樣試驗已經(jīng)根據(jù)在美國、歐洲和日本藥典中描述的協(xié)議成功地進行。這些試驗打算作為材料的一般篩選。這里論述的信息僅應用作包裝/設備廠商考慮有待用于專用于特殊應用的試驗的協(xié)議的出發(fā)點。因此介紹這些結(jié)果不打算代替包裝或者設備廠商需要進行的試驗。也不應該認為推薦該材料用于任何特殊的應用。包裝/設備廠商的職責是保證用于特殊應用的材料適合打算的使用。

不可浸出或者基本不可浸出

在腐蝕性情況之下，容器應該顯示出令人滿意的析出物結(jié)果。原則上，必須監(jiān)控在受力條件下所有的有機和無機化合物的洗提。實際上，化合物檢測被限制高于分析評價閾值的濃度。

icp-ms結(jié)果

按照icp-ms法，通過泵芯片進行的析出物的分析顯示以下結(jié)果：

提取已經(jīng)為以下元素呈現(xiàn)了由泵芯片提取產(chǎn)生的顯著量的化合物，其中：

硼在500-1300(g/l)的濃度范圍內(nèi)

鈉在100-1100(g/l)的濃度范圍內(nèi)

鈣在16-116(g/l)的濃度范圍內(nèi)

知道所有元素都不具有毒性效應；然而這些結(jié)果應該由毒理學家評論以安全評估。

氣相色譜-質(zhì)譜法的結(jié)果

半揮發(fā)性化合物的這一分析的結(jié)果列在這里。由該試驗項目引起的唯一的峰值被試驗性地識別為帶有單氮的鄰苯二甲酸鹽，該峰值也沒有出現(xiàn)在被用作對照物(不接觸容器材料)的安慰劑中。然而，該峰值的半定量分析表明該化合物出現(xiàn)在0.1和0.2mg/l之間。通過采用安全系數(shù)10，對于基因毒性元素，該量保持在極限閾值下。

該提取研究結(jié)果建議即使使用超常的萃取條件，容器的材料也不會釋放極限量的化合物，因此基本上不會浸出。

能夠焊接

除高頻電焊之外，各種焊接方法都可用于連接用topascoc樹脂制造的模制件。最合適的焊接方法主要取決于特定部分。