本發(fā)明涉及中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于補(bǔ)腎安胎的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
先兆性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是婦產(chǎn)科常見(jiàn)病及疑難病，臨床表現(xiàn)為妊娠期陰道少量流血，色淡黯，或腰酸、腹痛、下墜，或胎兒宮內(nèi)發(fā)運(yùn)遲緩，或曾屢孕屢墮，頭暈耳鳴，夜尿多，面色晦黯；舌淡黯，脈沉滑尺脈遲。近年來(lái)，由于種種原因，先兆性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)在妊娠婦女中的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，不僅嚴(yán)重威脅胎兒及母體的健康和生命安全，更給患者及家人帶來(lái)極大的精神痛苦。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎主生殖，胞脈系于腎，母體腎氣是胎兒發(fā)育的根基，而胎兒的成長(zhǎng)又要靠氣血的充養(yǎng)，氣血又是脾胃所化生，因此腎氣不足、脾胃虛弱是導(dǎo)致流產(chǎn)的主要病因。但補(bǔ)腎健脾僅是中藥治療流產(chǎn)的一個(gè)基本治則，由于流產(chǎn)的病因及其復(fù)雜，現(xiàn)有的具有補(bǔ)腎健脾功效的安胎藥物，由于對(duì)藥物中各原料藥的選擇和配伍關(guān)系的調(diào)配缺少針對(duì)性，多是簡(jiǎn)單的將具有補(bǔ)腎、健脾功效的藥物進(jìn)行組合，因此，大多數(shù)安胎藥物的療效仍不能令人滿意，甚至有些藥物對(duì)胎兒還有嚴(yán)重的副作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種療效顯著、成本低廉、毒副作用小的用于補(bǔ)腎安胎的中藥組合物及其制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
本發(fā)明第一方面，提供一種用于補(bǔ)腎安胎的中藥組合物，其原料組成為：
菟絲子16-20份，鹽續(xù)斷16-20份，桑寄生12-18份，鹽杜仲10-14份，枸杞子10-14份，炒山藥16-20份，黨參25-35份，炙黃芪25-35份，炒白術(shù)10-14份，茯苓10-14份，炒白芍12-18份，黃芩10-14份，麥冬10-14份，木香6-12份，砂仁6-12份，柏子仁10-14份，百合10-14份，炙甘草4-8份。
本發(fā)明的用于補(bǔ)腎安胎的中藥組合物，優(yōu)選的組方為：
菟絲子18份，鹽續(xù)斷18份，桑寄生15份，鹽杜仲12份，枸杞子12份，炒山藥18份，黨參30份，炙黃芪30份，炒白術(shù)12份，茯苓12份，炒白芍15份，黃芩12份，麥冬12份，木香9份，砂仁9份，柏子仁12份，百合12份，炙甘草6份。
本發(fā)明中藥組合物的配伍機(jī)理：以菟絲子、續(xù)斷為君藥，補(bǔ)腎益精，固攝沖任，腎旺自能萌胎。桑寄生、鹽杜仲補(bǔ)肝腎、固沖任，使胎氣強(qiáng)壯；枸杞子、炒山藥補(bǔ)腎滋陰；黨參、炙黃芪、炒白術(shù)、茯苓補(bǔ)氣健脾，是以后天養(yǎng)先天，諸藥為臣。炒白芍養(yǎng)血柔肝緩急，可預(yù)防子宮收縮；黃芩、麥冬滋陰清熱安胎；木香、砂仁理氣和胃；柏子仁、百合養(yǎng)心安神，皆為佐藥；炙甘草為使，調(diào)和諸藥。
本發(fā)明通過(guò)將多味中藥進(jìn)行配伍，藥物之間共同發(fā)揮了補(bǔ)腎益精、補(bǔ)氣健脾、清熱安胎的作用，具有明顯的增效作用，充分發(fā)揮了相須相使的配伍關(guān)系。
綜上所述，本方所選藥材配伍相宜，組方精煉，在功能上相輔相成，以補(bǔ)腎安胎為目的，集補(bǔ)腎、益精、行氣、健脾、清熱安胎、養(yǎng)心安神為一體，療效顯著；在藥性上相制相佐，毒副反應(yīng)少，服用安全。
本發(fā)明的用于補(bǔ)腎安胎的中藥組合物中，各原料組分是一個(gè)有機(jī)的整體，缺一不可。發(fā)明人在研發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，減少上述組合物中的任何一種原料組分，或以具有相似藥性的原料藥對(duì)本發(fā)明中藥組合物的原料組分進(jìn)行替換，則中藥組合物整體的作用效果顯著降低；在本發(fā)明的中藥組合物的基礎(chǔ)上再增加其他的原料組分，中藥組合物的整體效果并未有明顯的改善，甚至有中藥組合物的整體效果降低的情況出現(xiàn)。
上述用于補(bǔ)腎安胎的中藥組合物可直接將各原料加水煎煮，也可以按照其他方法制備。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，上述用于補(bǔ)腎安胎的中藥組合物的制備方法為：
將菟絲子、鹽續(xù)斷、桑寄生、鹽杜仲、枸杞子、炒山藥、黨參、炙黃芪、炒白術(shù)、茯苓、炒白芍、黃芩、麥冬、木香、柏子仁、百合和炙甘草混合，加水煎煮兩次，在第二次煎煮結(jié)束前5-10分鐘再加入砂仁；濾過(guò)(第一次加8-10倍量水，煎煮30-60分鐘；第二次加6-8倍量水，煎煮20-40分鐘)，合并濾液，即得。
中藥成分復(fù)雜，一種藥材中既有水溶性成分，又有油溶性或醇溶性成分，且有些活性成分在高溫下容易失活，因此通過(guò)選擇合適的提取方法和提取工藝對(duì)中藥有效成分進(jìn)行提取分離，可以最大限度的提取出有效成分并保證有效成分的活性，從而保證產(chǎn)品的臨床效果。
經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證，采用上述制備方法，可以最大限度的提取出中藥組合物中的有效成分并保證有效成分的活性，從而保證產(chǎn)品的臨床效果；例如，對(duì)于原料中的砂仁，采用“后下”的方式，能夠減少砂仁中有效成分的揮發(fā)損耗，使其有效成分最大限度的保留在湯液中。
上述中藥組合物在制備用于補(bǔ)腎安胎的藥物制劑中的應(yīng)用也是本發(fā)明保護(hù)的范圍。
本發(fā)明第二方面，提供一種用于補(bǔ)腎安胎的藥物制劑，由上述中藥組合物和藥學(xué)上可接受的輔料制備而成。
上述藥物制劑可以制成各種藥物劑型，如丸劑、膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑或口服液等。
所述藥學(xué)上可接受的輔料為藥物制劑中的常規(guī)輔料，如：崩解劑、潤(rùn)滑劑、黏合劑等；優(yōu)選為甘油、丁二醇、海藻糖、甜菜堿、淀粉、羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。
本發(fā)明的中藥組合物或藥物制劑的功效：補(bǔ)腎、健脾、安胎。主治胎漏及胎動(dòng)不安(先兆流產(chǎn))、胎萎不長(zhǎng)(胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩)、滑胎(復(fù)發(fā)性流產(chǎn))等癥。
本發(fā)明的有益效果：
本發(fā)明的中藥組合物所選藥材配伍相宜，組方精煉，在功能上相輔相成，以補(bǔ)腎健脾安胎為目的，集補(bǔ)腎、益精、行氣、健脾、清熱安胎、養(yǎng)心安神為一體，療效顯著；在藥性上相制相佐，毒副反應(yīng)少。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該說(shuō)明的是，下述說(shuō)明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行限定。
實(shí)施例1：
配方：菟絲子18克，鹽續(xù)斷18克，桑寄生15克，鹽杜仲12克，枸杞子12克，炒山藥18克，黨參30克，炙黃芪30克，炒白術(shù)12克，茯苓12克，炒白芍15克，黃芩12克，麥冬12克，木香9克，砂仁9克，柏子仁12克，百合12克，炙甘草6克。
制備方法：
將菟絲子、鹽續(xù)斷、桑寄生、鹽杜仲、枸杞子、炒山藥、黨參、炙黃芪、炒白術(shù)、茯苓、炒白芍、黃芩、麥冬、木香、柏子仁、百合和炙甘草混合，加水煎煮兩次(第一次加8倍量水，煎煮30分鐘；第二次加8倍量水，煎煮20分鐘)，在第二次煎煮結(jié)束前5分鐘再加入砂仁，煎煮后濾過(guò)，合并濾液，即得。
煎煮后的濾液口服服用，每日早晚兩次。
實(shí)施例2：
配方：菟絲子16克，鹽續(xù)斷20克，桑寄生12克，鹽杜仲14克，枸杞子10克，炒山藥20克，黨參25克，炙黃芪35克，炒白術(shù)10克，茯苓14克，炒白芍12克，黃芩14克，麥冬10克，木香12克，砂仁6克，柏子仁14克，百合10克，炙甘草8克。
制備方法：
將菟絲子、鹽續(xù)斷、桑寄生、鹽杜仲、枸杞子、炒山藥、黨參、炙黃芪、炒白術(shù)、茯苓、炒白芍、黃芩、麥冬、木香、柏子仁、百合和炙甘草混合，加水煎煮兩次，(第一次加10倍量水，煎煮30分鐘；第二次加6倍量水，煎煮20分鐘)，在第二次煎煮結(jié)束前5分鐘再加入砂仁，煎煮后濾過(guò)，合并濾液，即得。
煎煮后的濾液口服服用，每日早晚兩次。
實(shí)施例3：
配方：菟絲子20克，鹽續(xù)斷16克，桑寄生18克，鹽杜仲10克，枸杞子14克，炒山藥16克，黨參35克，炙黃芪25克，炒白術(shù)14克，茯苓10克，炒白芍18克，黃芩10克，麥冬14克，木香6克，砂仁12克，柏子仁10克，百合14克，炙甘草4克。
制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例4：
將實(shí)施例1煎煮后的濾液以常規(guī)方法制備成膠囊劑，規(guī)格為0.25g/粒。
實(shí)施例5：
將實(shí)施例1煎煮后的濾液以常規(guī)方法制備成丸劑。
對(duì)比例1：
本發(fā)明人在研發(fā)過(guò)程中對(duì)具有相近藥性的多味原料藥進(jìn)行了配伍關(guān)系的考察和藥效的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，即使某幾味原料藥之間的藥性相似，但與其他不同的原料藥配伍使用后，其藥效效果差別顯著。例如：將實(shí)施例1的藥物組方中茯苓、麥冬、木香、柏子仁和百合替換為熟地黃、阿膠、槲寄生、巴戟天和木通；用量和制備方法同實(shí)施例1。
以常規(guī)方法建立己烯雌酚所致流產(chǎn)模型，考察本發(fā)明實(shí)施例1和對(duì)比例1的中藥組合物對(duì)流產(chǎn)模型的保胎效果，動(dòng)物試驗(yàn)表明，本發(fā)明實(shí)施例1的中藥組合物的保胎效果要顯著優(yōu)于對(duì)比例1。說(shuō)明本發(fā)明的組合物符合中藥的配伍關(guān)系，各組分之間具有協(xié)同促進(jìn)作用，并非是具有相似藥性的原料藥的簡(jiǎn)單替換或組合。
對(duì)比例2：
中藥組合物中各原料藥的藥量是標(biāo)識(shí)藥力的，即使方劑的藥物組成相同，但若藥物的用量各不相同，其藥力則有大小之分，配伍關(guān)系則有君臣佐使之變，從而其功效主治則各有所異。本發(fā)明人在研發(fā)過(guò)程中對(duì)中藥組合物中的各個(gè)原料的含量進(jìn)行了考察和藥效的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不合適的原料配比關(guān)系，尤其是君藥和臣藥所占份量的不同，其藥效效果差別顯著。例如：將實(shí)施例1中菟絲子的用量調(diào)整為25克，鹽續(xù)斷的用量調(diào)整為12克，桑寄生的用量調(diào)整為20克，鹽杜仲的用量調(diào)整為5克，枸杞子的用量調(diào)整為18克，炒山藥的用量調(diào)整為12克，黨參的用量調(diào)整為40克，其他原料的用量同實(shí)施例1，并按實(shí)施例1的方法制備。
以常規(guī)方法建立己烯雌酚所致流產(chǎn)模型，考察本發(fā)明實(shí)施例1和對(duì)比例2的中藥組合物對(duì)流產(chǎn)模型的保胎效果，動(dòng)物試驗(yàn)表明，本發(fā)明實(shí)施例1的中藥組合物保胎效果要顯著優(yōu)于對(duì)比例2。說(shuō)明本發(fā)明的組合物中各原料藥的用量并非是常規(guī)的調(diào)整所能得到的，本發(fā)明的中藥組方中，各原料藥材的用量配比是根據(jù)其藥材特性、君臣佐使配伍等各種考慮因素決定的，對(duì)于中藥組合物的整體藥效起到非常重要的作用。
動(dòng)物試驗(yàn)：
1.對(duì)正常Wistar孕大鼠離體子宮平滑肌的影響
(1)試驗(yàn)方法：
取Wistar成年雌性大鼠30只，體重250-350克，分為試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組和空白對(duì)照組，每組均為10只，各組大鼠的體重和健康狀況無(wú)明顯差別。
大鼠交配受孕7d后，擊昏，剖腹取出2.0cm長(zhǎng)的一段子宮，置于洛氏液中，恒溫(35±0.5℃)，通入O2，將張力換能器與XWT-164平衡記錄儀相連接，靜息張力1g，平衡10min后給藥，試驗(yàn)組的給藥實(shí)施例1的中藥組合物，使浴槽內(nèi)藥物的最終濃度為16mg/ml；陽(yáng)性對(duì)照組給藥市售的保胎靈片，使浴槽內(nèi)藥物的最終濃度為16mg/ml；空白對(duì)照組加入等量的生理鹽水。記錄給藥10min后子宮平滑肌的變化，結(jié)果見(jiàn)表1。
(2)試驗(yàn)結(jié)果：
本發(fā)明的中藥組合物對(duì)正常Wistar孕大鼠離體子宮平滑肌的影響結(jié)果見(jiàn)表1。
表1對(duì)正常Wistar孕大鼠離體子宮平滑肌的影響
結(jié)果表明：試驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組都能降低孕鼠子宮平滑肌的收縮力，減慢其收縮頻率，與空白對(duì)照組相比，均有顯著性差異；試驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組相比，具有顯著性差異，說(shuō)明本發(fā)明的中藥組合物較陽(yáng)性對(duì)照藥物(保胎靈片)相比，其安胎保胎作用更強(qiáng)。
2.對(duì)小鼠子宮和卵巢發(fā)育的影響
(1)試驗(yàn)方法：
取昆明種雌性小鼠(幼鼠)30只，體重10-15克，分為試驗(yàn)組、陽(yáng)性對(duì)照組和空白對(duì)照組，每組均為10只，各組小鼠的體重和健康狀況無(wú)明顯差別。
試驗(yàn)組灌胃給藥本發(fā)明實(shí)施例4制備的膠囊劑，給藥量為4.8g生藥/kg，每天1次，連續(xù)給藥14天；
陽(yáng)性對(duì)照組灌胃給藥市售的保胎靈片，給藥量為4.8g生藥/kg，每天1次，連續(xù)給藥14天；
空白對(duì)照組灌胃同體積的生理鹽水。
于第15天處死動(dòng)物，分離子宮和卵巢，稱重，計(jì)算子宮和卵巢指數(shù)(mg/10g體重)。
(2)試驗(yàn)結(jié)果：
試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2：對(duì)小鼠子宮和卵巢生長(zhǎng)發(fā)育的影響
結(jié)果表明：試驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組都能促進(jìn)小鼠子宮和卵巢的生長(zhǎng)發(fā)育，與空白對(duì)照組相比，均有顯著性差異；試驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組相比，具有顯著性差異，說(shuō)明本發(fā)明的中藥組合物較陽(yáng)性對(duì)照藥物(保胎靈片)相比，其促進(jìn)小鼠子宮和卵巢發(fā)育的能力更強(qiáng)。
3.對(duì)己烯雌酚所致流產(chǎn)模型的保胎作用
(1)試驗(yàn)方法：
昆明種小鼠，2月齡，體重為雌性28-32g，雄性36-40g。小鼠按雌：雄(2：1)的比例合籠交配。檢出陰栓之日為妊娠第1日，隨機(jī)將80只陰栓鼠按孕期分為4組，每組20只。
對(duì)照組和模型組灌胃相同體積的生理鹽水；
試驗(yàn)組灌胃給藥本發(fā)明實(shí)施例4制備的膠囊劑，給藥量為4.8g生藥/kg；
陽(yáng)性對(duì)照組給藥市售的保胎靈片，給藥量為4.8g生藥/kg；
上述各組，每天灌胃1次，連續(xù)給藥10d。除對(duì)照組外，于妊娠第7日連續(xù)皮下注射己烯雌酚2d，對(duì)照組皮下注射等體積的生理鹽水2d，各組于妊娠第18日處死，解剖，觀察各組活胎數(shù)。
(2)試驗(yàn)結(jié)果：
試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。
表3：對(duì)己烯雌酚所致流產(chǎn)模型的保胎作用
結(jié)果表明：試驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組都對(duì)己烯雌酚所致流產(chǎn)模型的保胎作用；試驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組相比，具有顯著性差異，說(shuō)明本發(fā)明的中藥組合物較陽(yáng)性對(duì)照藥物(保胎靈片)相比，其對(duì)己烯雌酚所致流產(chǎn)模型的保胎作用的能力更強(qiáng)。
4.安全性試驗(yàn)：
(1)急性毒性試驗(yàn)：
分別以體重為18～22克、雌雄各半的昆明小鼠40只為試驗(yàn)動(dòng)物，灌胃方式分別分為一次給藥和三次給藥的兩組，分別灌胃本發(fā)明實(shí)施例1制備的中藥組合物；小鼠一次給藥組的劑量為12.0g(生藥)/kg，三次給藥(間隔4～6小時(shí))組的劑量為26.0g(生藥)/kg，灌胃給藥后觀察一周，均未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物死亡；因此本發(fā)明的中藥組合物急性毒性低，臨床用藥安全。
(2)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：
將昆明小鼠81只分為4.0g(生藥)/kg/天、8.0g(生藥)/kg/天和16.0g(生藥)/kg/天三個(gè)劑量組，分別灌胃實(shí)施例1制備的中藥組合物，連續(xù)給藥2個(gè)月。給藥1個(gè)月后，高劑量組和對(duì)照組分別處死1/3動(dòng)物，測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)；給藥2個(gè)月后，各劑量組除分別留1/3動(dòng)物作恢復(fù)期觀察外，其余全部處死，測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。觀察和測(cè)定項(xiàng)目包括如外觀體癥和行為活動(dòng)、分泌物、糞便性狀；血液的常規(guī)指標(biāo)和生化指標(biāo)；系統(tǒng)尸檢及臟器系數(shù)和組織學(xué)檢查等內(nèi)容。
結(jié)果表明：用不同劑量給小鼠連續(xù)口服，對(duì)小鼠的進(jìn)食量和體重增長(zhǎng)均無(wú)影響。對(duì)肝腎功能均未發(fā)現(xiàn)明顯毒性作用；說(shuō)明本發(fā)明的中藥組合物安全無(wú)毒性。
(3)特殊毒性試驗(yàn)：
致畸敏感期毒性試驗(yàn)對(duì)胚胎形成、胎鼠的生長(zhǎng)發(fā)育、胎鼠外觀及內(nèi)臟、骨骼發(fā)育，與對(duì)照組相比均無(wú)顯著性差異。
一般生殖毒性試驗(yàn)對(duì)受孕率、胚胎形成，胎鼠生長(zhǎng)發(fā)育、胎鼠外觀及內(nèi)臟、骨骼發(fā)育均無(wú)影響。說(shuō)明本發(fā)明的中藥組合物無(wú)毒性反應(yīng)，無(wú)致畸胎作用，長(zhǎng)期用藥安全可靠。
臨床試驗(yàn)：
1.研究對(duì)象
選取2013年1月2014年12月來(lái)院就診的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者120例，，均經(jīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史及常規(guī)病因篩查，年齡23～38歲，連續(xù)自然流產(chǎn)數(shù)次≥2次，最多5次，均為早期(<12周)流產(chǎn)。將入選的患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組60例。治療組和對(duì)照組的年齡、病程等無(wú)顯著性意義(p＞0.05),具有可比性。
2.診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)：參考國(guó)家中醫(yī)藥管理局出版的《反復(fù)自然流產(chǎn)的診斷及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》。
3.治療方法：
治療組口服本發(fā)明實(shí)施例1制備的中藥組合物(湯劑)，每日兩次，連續(xù)服用至妊娠3個(gè)月；
對(duì)照組肌注黃體酮注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020829)，20mg/次，日1次，連續(xù)注射至妊娠3個(gè)月。觀察2組妊娠情況，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
4.結(jié)果：
治療結(jié)果見(jiàn)表4。
表4：各組妊娠情況對(duì)照表
經(jīng)X2檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較，治療組妊娠成功例數(shù)顯著升高(P<0.05)，妊娠失敗例數(shù)顯著降低(P<0.05)，妊娠成功率明顯升高。說(shuō)明本發(fā)明的中藥制劑對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有很好的臨床治療效果。
以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)的技術(shù)人員在本發(fā)明披露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。