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本申請要求2008年3月11日提交的美國臨時申請61/035,443的優(yōu)先權(quán)，該申請出于所有目的通過引用全文納入本文。

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不適用。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明主要涉及可用于維持鈣穩(wěn)態(tài)的組合物。具體地說，本發(fā)明涉及可用于預(yù)防和/或緩解鈣失調(diào)相關(guān)疾病或癥狀的含脫輔基水母蛋白(apoaequorin)組合物。

發(fā)明背景

鈣是人體內(nèi)第五豐富的元素，主要存在于骨中。體內(nèi)超過99％的鈣儲存在骨骼中，其供應(yīng)源與溶解于體液和軟組織，例如血液中的保留1％的鈣不斷交換。該交換在很大程度上由感受血漿中電離鈣濃度并指導(dǎo)鈣交換以維持該重要平衡的內(nèi)分泌系統(tǒng)控制。間質(zhì)液和軟組織的1％鈣中只有少部分是電離和溶解的。保留在體液和組織中的鈣結(jié)合于蛋白質(zhì)，特別是鈣結(jié)合蛋白(CaBP)。CaBP已知在維持鈣穩(wěn)態(tài)中起作用。

由于身體需要特定濃度的鈣離子來執(zhí)行必需的生理學(xué)過程，維持鈣穩(wěn)態(tài)對于身體健康至關(guān)重要。醫(yī)學(xué)團(tuán)體理解血漿和體液中合適的離子鈣濃度對于身體功能至關(guān)重要，包括但不限于神經(jīng)元興奮性、肌肉收縮、膜通透性、細(xì)胞分裂、激素分泌和骨礦化。鈣穩(wěn)態(tài)的破壞，即鈣失調(diào)與許多疾病、綜合征和病癥相關(guān)，包括但不限于：癌癥、心臟病和神經(jīng)變性疾病。

在過去，阻斷細(xì)胞內(nèi)部和間質(zhì)液之間鈣流動的鈣通道拮抗劑是廣泛用于預(yù)防鈣相關(guān)病癥，包括高血壓、心絞痛、哮喘、偏頭痛和神經(jīng)退化的處方藥。例如，發(fā)現(xiàn)尼莫地平通過緩解導(dǎo)致神經(jīng)退化的鈣失調(diào)而改善癡呆的臨床癥狀和認(rèn)知功能。然而，許多這樣的鈣通道拮抗劑具有不良副作用，包括但不限于不適、液體潴流、燒心、心率不穩(wěn)定(erratic heart rate)、眩暈、反胃和罕見的昏厥、發(fā)熱及過量流血。

雖然有這些進(jìn)步，但仍需要緩解或預(yù)防鈣失調(diào)的新型和備選治療劑。具體地說，需要與已有藥劑相比，副作用降低的藥物或營養(yǎng)組合物，并且如果發(fā)現(xiàn)了這些藥物或營養(yǎng)組合物，它們應(yīng)符合醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)學(xué)健康群體中長期使用的需求。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供有利于緩解和/或預(yù)防鈣失調(diào)相關(guān)癥狀或病癥的組合物。此類組合物包含與可接受運(yùn)載體組合的脫輔基水母蛋白以便經(jīng)各種途徑給予對象。

因此，本發(fā)明涉及包含與可接受運(yùn)載體組合的有效量脫輔基水母蛋白的組合物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含與可接受運(yùn)載體組合的有效量脫輔基水母蛋白的營養(yǎng)品組合物。在某些實(shí)施方式中，除脫輔基水母蛋白外，營養(yǎng)品組合物還包含至少一種公認(rèn)提供營養(yǎng)學(xué)益處的其它組分，例如免疫加強(qiáng)劑、抗炎劑、抗氧化劑、抗病毒劑或它們的混合物。在某些實(shí)施方式中，采用單位劑型提供脫輔基水母蛋白組合物，所述單位劑型選自片劑、膠囊、溶液、懸浮液、糖漿、飲料、口服或眼科制劑或注射劑。

在另一方面，本發(fā)明涉及治療鈣失調(diào)相關(guān)癥狀或病癥的方法，包括給予需要這種治療的對象有效量的脫輔基水母蛋白。

本發(fā)明方法可用于治療各種鈣失調(diào)相關(guān)癥狀或病癥的方法，包括但不限于睡眠質(zhì)量、精力質(zhì)量(energy quality)、情緒質(zhì)量、疼痛、記憶質(zhì)量。在某些實(shí)施方式中，鈣失調(diào)與局部缺血后的細(xì)胞死亡、神經(jīng)元興奮性、肌肉收縮、膜滲透性、細(xì)胞分裂、激素分泌、骨礦化生理學(xué)相關(guān)。在此類方法中，優(yōu)選將脫輔基水母蛋白以營養(yǎng)品組合物的形式給予對象。

在還有另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括利用脫輔基水母蛋白制備營養(yǎng)品組合物以便治療給予該營養(yǎng)物組合物的對象中鈣失調(diào)相關(guān)的癥狀或病癥。此類組合物可治療的示范性癥狀或病癥包括與睡眠、精力、情緒、疼痛或記憶相關(guān)的那些癥狀和病癥。

因此，本發(fā)明還包括利用脫輔基水母蛋白治療對象的鈣失調(diào)相關(guān)的癥狀或病癥，包括對象與例如睡眠、精力、情緒、疼痛或記憶相關(guān)的那些癥狀或病癥。

本發(fā)明相比于現(xiàn)有組合物和方法的各種優(yōu)勢在于其在總體上改善對象的精神和身體健康。

概覽說明書和權(quán)利要求書后可明白本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。

附圖簡述

圖1顯示第0天到第90天的以下區(qū)域評分相對于基線的改變百分比：睡眠、精力、情緒、疼痛和總體健康的總質(zhì)量。

圖2顯示了56位參與者每日服用脫輔基水母蛋白(10mg)的數(shù)據(jù)。從第8天到第30天評估參與者。記憶研究顯示30天后記憶力有統(tǒng)計學(xué)顯著的改善(hp<.05)。57％的參與者的總體記憶力、51％的保留信息(retaining information)、84％的記憶驅(qū)動引導(dǎo)(remembering driving direction)和66％的詞語記憶(word recall)中有改善。N＝56；66％女性、34％男性、平均年齡＝56歲；范圍20-78歲。

圖3顯示與基線相比，第0天到第90天的標(biāo)準(zhǔn)化認(rèn)知成套測試調(diào)查問卷(standardized cognitive battery questionnaire)評分的改變百分比。

發(fā)明詳述

1.概述

在描述本發(fā)明材料和方法之前，應(yīng)該理解本發(fā)明不限于所述的具體方法和材料，因為這些方法和材料可以不同。還應(yīng)知道本文所用的術(shù)語只是出于描述具體實(shí)施方式的目的，不應(yīng)限制僅由隨附權(quán)利要求書限制的本發(fā)明范圍。

必須注意，除非另有明確表述，本文和隨附權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)形式。術(shù)語“一個”(或一種)、“一個或多個”和“至少一個”在本文也可互換使用。還應(yīng)注意，術(shù)語“包含”、“包括”和“具有”可互換使用。

除非另有限定，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解相同的意義。雖然可采用與本文所述那些相似或等價的任何方法和材料來實(shí)施或檢驗本發(fā)明，但目前描述的是優(yōu)選的方法和材料。本文專門述及的所有出版物和專利出于所有目的通過引用納入本文，包括描述和公開出版物中報道的可與本發(fā)明聯(lián)用的化學(xué)物質(zhì)、儀器、統(tǒng)計學(xué)分析和方法。本說明書中引用的所有參考文獻(xiàn)應(yīng)視作表明本領(lǐng)域的技術(shù)水平。本文無一處可理解成承認(rèn)本發(fā)明因在先發(fā)明而不具備先于這些內(nèi)容的資格。

II.本發(fā)明

水母蛋白是從發(fā)光水母和其它海洋生物首先分離的發(fā)光蛋白。水母蛋白復(fù)合物包含22,285-道爾頓脫輔基水母蛋白、分子氧和發(fā)光基團(tuán)腔腸素(coelenterazine)。當(dāng)三個Ca²⁺離子結(jié)合于該復(fù)合物時，腔腸素氧化成腔腸酰胺(coelentermide)，伴有二氧化碳釋放和藍(lán)光。水母蛋白不由細(xì)胞輸出或分泌，也不在細(xì)胞內(nèi)區(qū)室化或隔離。因此，已采用測量水母蛋白來檢測在較長周期內(nèi)發(fā)生的Ca²⁺改變。在幾種實(shí)驗性系統(tǒng)中，可在細(xì)胞加載后數(shù)小時到數(shù)天中檢測水母蛋白的發(fā)光。還知道水母蛋白還不會破壞細(xì)胞功能或胚胎發(fā)育。

由于其發(fā)光依賴于Ca²⁺，水母蛋白復(fù)合物已廣泛用作胞內(nèi)Ca²⁺指示劑。維多利亞多管發(fā)光水母(Aequorea victoria)的水母蛋白專門用于：(1)分析單腎上腺嗜鉻細(xì)胞對煙堿膽堿能激動劑的分泌反應(yīng)；(2)闡明Ca²⁺釋放在心肌破壞中的作用；(3)證明受精期間Ca²⁺大量釋放；(4)研究發(fā)育的小雞成肌細(xì)胞中肌質(zhì)網(wǎng)Ca²⁺泵表達(dá)的調(diào)控；和(5)校正注射容量最低3皮升的微量移液管。

脫輔基水母蛋白的分子量約為22kDa。通過還原脫輔基水母蛋白中的二硫鍵，可利用脫輔基水母蛋白再生水母蛋白。負(fù)載了鈣的脫輔基水母蛋白保留與含有結(jié)合底物的未反應(yīng)發(fā)光蛋白相同的緊湊支架和總體折疊模式。

常規(guī)純化水母維多利亞多管發(fā)光水母的水母蛋白需要煩瑣的提取方法，有時獲得基本上異質(zhì)性的或?qū)λ芯可镉卸镜闹破?。兩噸水母通常獲得約125mg純化的發(fā)光蛋白。相比之下，優(yōu)選從遺傳學(xué)工程改造的大腸桿菌(Escherichia coli)純化脫輔基水母蛋白，然后用純腔腸素體外重建水母蛋白復(fù)合物來產(chǎn)生重組水母蛋白?？捎糜诒景l(fā)明的水母蛋白已見諸描述，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的純化方案和/或合成方法商品化獲得。S.Inouye,S.Zenno,Y.Sakaki,和F.Tsuji.High level expression and purification of apoaequorin(高水平表達(dá)和純化脫輔基水母蛋白).(1991)Protein Expression and Purification 2,122-126。

本發(fā)明涉及將含脫輔基水母蛋白的組合物給予對象以糾正或維持該對象的鈣平衡。據(jù)信維持血漿和體液中的離子鈣濃度對于各種身體功能，包括但不限于神經(jīng)元興奮性、肌肉收縮、膜滲透性、細(xì)胞分裂、激素分泌、骨礦化或預(yù)防局部缺血后的細(xì)胞死亡至關(guān)重要。據(jù)信鈣穩(wěn)態(tài)的破壞，即，鈣失衡導(dǎo)致多種疾病、綜合征和病癥和/或與之有關(guān)。此類疾病、綜合征和病癥包括與睡眠質(zhì)量、精力質(zhì)量、記憶質(zhì)量和疼痛感知相關(guān)的那些。CaBP的研究認(rèn)識到它們可作為在維持合適離子鈣水平中起作用的保護(hù)因子。

在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法包括將脫輔基水母蛋白作為單獨(dú)活性成分以供治療鈣失衡、延緩鈣失衡的進(jìn)展、防止鈣失衡發(fā)作和預(yù)防和/或治療鈣失衡復(fù)發(fā)。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供方法，包括給予脫輔基水母蛋白與一種或多種具有已知治療或營養(yǎng)學(xué)價值的其它試劑的組合。脫輔基水母蛋白的特別優(yōu)選應(yīng)用是治療一種或多種與睡眠、精力、情緒、記憶質(zhì)量和疼痛感知相關(guān)的癥狀和病癥。

本文所用的術(shù)語“治療”包括預(yù)防性以及疾病緩解性治療。本文所用的術(shù)語“減少”、“緩和”、“阻遏”和“抑制”具有減輕或降低等通常理解的意義。本文所用的術(shù)語“發(fā)展”表示評分或嚴(yán)重程度增加、進(jìn)展、增長或變得更糟。本文所用的術(shù)語“復(fù)發(fā)”表示消退后疾病的回復(fù)。

本文所用的術(shù)語“給予”指使得患者、組織、器官或細(xì)胞接觸脫輔基水母蛋白。本文所用的給予可在體外，即在試管中，或在體內(nèi)，即在活生物體，例如人的細(xì)胞或組織中進(jìn)行。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明包括將可用于本發(fā)明的組合物給予患者或?qū)ο?。在本文等價使用的“患者”或“對象”指具有以下情況的哺乳動物，優(yōu)選人：(1)具有可通過給予脫輔基水母蛋白緩解或治療的鈣失衡相關(guān)病癥；或(2)對于可通過給予脫輔基水母蛋白預(yù)防的鈣失衡相關(guān)病癥易感。

本文所用的術(shù)語“有效量”和“治療有效量”指足以產(chǎn)生所需治療反應(yīng)而沒有不利副作用，例如毒性、刺激性或過敏反應(yīng)的活性劑用量。具體的“有效量”明顯會隨諸如所治療的具體病癥、患者的身體條件所治療動物的類型、治療的持續(xù)時間、當(dāng)前治療(如果有的話)的性質(zhì)和所用的具體制劑以及化合物或其衍生物的結(jié)構(gòu)等因素而有所不同。在此例中，如果某用量導(dǎo)致以下情況中的一種或多種，則該用量視作治療有效的：(1)防止鈣失調(diào)相關(guān)病癥；和(2)逆轉(zhuǎn)或穩(wěn)定鈣失調(diào)相關(guān)病癥。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員采用常規(guī)實(shí)驗不難測定最佳有效量。

在口服給予對象的某些優(yōu)選組合物中，用至少一種可接受的運(yùn)載體配制劑量約為10毫克/劑的脫輔基水母蛋白配制，該劑量優(yōu)選膠囊形式，對象的推薦劑量約為10毫克/天(即，每天一個膠囊)。

本發(fā)明組合物包括液體或凍干或其它干燥制劑，包含各種緩沖劑含量(例如，Tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、pH和離子強(qiáng)度的稀釋劑，添加劑，例如白蛋白或明膠以防止吸附于表面，洗滌劑(例如，吐溫20、吐溫80、普朗尼克(Pluronic)F68、膽酸鹽)，增溶劑(例如，甘油、聚乙二醇)，抗氧化劑(例如，抗壞血酸、焦亞硫酸鈉)，防腐劑(例如，硫柳汞、芐醇、對羥基苯甲酸酯)，填充劑或張力改性劑(例如，乳糖、甘露糖醇)，聚合物例如聚乙二醇與蛋白質(zhì)的共價連接，與金屬離子形成絡(luò)合物，或?qū)⑽镔|(zhì)摻入聚合化合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸或水凝膠的顆粒制品中或其上，或摻入脂質(zhì)體、微乳劑、膠束、片層或多層囊泡、紅細(xì)胞影(erythrocyte ghost)或球形體上。此類組合物會影響物理狀態(tài)、溶解性、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放率和體內(nèi)清除率。控釋或持續(xù)釋放組合物包括親脂性長效制劑(例如，脂肪酸、蠟、油)。

本發(fā)明還包括給予包被了聚合物(例如，泊洛沙姆或保麗視明(poloxamine))的顆粒組合物的方法。此類組合物的其它實(shí)施方式包含顆粒形式、保護(hù)包衣、蛋白酶抑制劑或滲透增強(qiáng)劑以供各種給藥途徑，包括胃腸外、肺部、鼻部和口服。在某些實(shí)施方式中，胃腸外、癌旁(paracancerally)、經(jīng)粘膜、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)、顱內(nèi)或腫瘤內(nèi)。

此外，本文所用的“藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體”是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括但不限于：0.01-0.1M，優(yōu)選0.05M磷酸緩沖液或0.9％鹽水。此外，此類藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體可以是水性或非水性溶液、懸浮液和乳液。非水性溶劑的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄欖油，和可注射有機(jī)酯，例如油酸乙酯。水性運(yùn)載體包括水、醇性/水性溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。

胃腸外載體包括氯化鈉溶液、林格葡萄糖(Ringer's dextrose)、葡萄糖和氯化鈉、乳酸化的林格和不揮發(fā)油。靜脈內(nèi)載體包括液體和營養(yǎng)補(bǔ)充劑、電解質(zhì)補(bǔ)充劑，例如基于林格葡萄糖的那些，等等。還可存在防腐劑和其它添加劑，例如抗菌劑、抗氧化劑、對照劑(collating agent)、惰性氣體等。

可按照本發(fā)明給予的控釋或持續(xù)釋放組合物包括親脂性長效制劑(例如，脂肪酸、蠟、油)。本發(fā)明還考慮了包被有聚合物(例如，泊洛沙姆或保麗視明)的顆粒組合物偶聯(lián)于針對組織特異性受體、配體或抗原的抗體或偶聯(lián)于組織特異性受體的配體的化合物。

按照本發(fā)明給予的組合物的其它實(shí)施方式包含顆粒形式、保護(hù)包衣、蛋白酶抑制劑或滲透增強(qiáng)劑以供各種給藥途徑，包括胃腸外、肺部、鼻部、眼部和口服。

已知與相應(yīng)的未改性化合物相比，通過共價連接于水溶性聚合物，例如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸作改性的化學(xué)實(shí)體，在靜脈內(nèi)注射后血液中的半衰期顯著增加。此類改性還可增加化學(xué)實(shí)體在水性溶液中的溶解性、消除凝聚、增強(qiáng)化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性并極大降低化合物的免疫原性和反應(yīng)活性。因此，與未修飾實(shí)體相比，可通過較低頻率或以較低劑量給予此類聚合物-實(shí)體加成物或獲得所需的體內(nèi)生物學(xué)活性。

在本發(fā)明的另一種方法中，可在控釋系統(tǒng)中遞送組合物。例如，可采用靜脈內(nèi)輸注、可植入滲透泵、透皮貼劑、脂質(zhì)體或其它給藥方式給予藥劑。在一個實(shí)施方式中，可利用泵。在另一實(shí)施方式中，可利用聚合材料。在還有另一實(shí)施方式中，可將控釋系統(tǒng)置于治療靶標(biāo)，即腦的附近，因而僅需全身性劑量的一部分。

該組合物可只包含脫輔基水母蛋白，或還可包含藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體，該組合物可以是固體或液體形式，例如片劑、粉劑、膠囊、團(tuán)粒、溶液、懸浮液、酏劑、糖漿、飲料、乳液、凝膠、乳膏、眼科制劑或栓劑，包括直腸和尿道栓劑。藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體還包括樹膠、淀粉、糖、纖維素材料和它們的混合物。可將含脫輔基水母蛋白的組合物通過，例如皮下植入團(tuán)粒而給予患者。在另一實(shí)施方式中，團(tuán)粒能在一定時間控釋脫輔基水母蛋白。還可通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)注射液體，口服給予液體或固體，或通過局部應(yīng)用給予組合物。還可利用直腸栓劑或尿道栓劑實(shí)現(xiàn)給藥。

可通過已知的溶解、混合、造?；蚱瑒┏尚喂に囍苽淇赏ㄟ^本發(fā)明給予的組合物。對于口服給藥，可將脫輔基水母蛋白或其生理上耐受的衍生物，例如鹽、酯、N-氧化物等與該目的的常規(guī)添加劑，例如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成給藥的合適形式，例如片劑、包衣片劑、硬或軟明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液。

合適的惰性載體的例子是與粘合劑例如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠，崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸，或與潤濕劑例如硬脂酸或硬脂酸鎂混合的常規(guī)片劑基料，例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉。

合適的油性載體或溶劑的例子是植物或動物油，例如葵花子油或魚肝油?？蓪⒔M合物制成干顆粒或濕顆粒。對于胃腸外給藥(皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射)，將化學(xué)實(shí)體或其生理上耐受的衍生物，例如鹽、酯、N-氧化物等轉(zhuǎn)變成溶液、懸浮液或乳液，如果需要與該目的的常規(guī)和合適物質(zhì)，例如增溶劑或其它輔助物質(zhì)混合。

例子有無菌液體，例如水和油，添加或未添加表面活性劑和其它藥學(xué)上可接受的輔助劑。示范性的油是石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油或礦物油。水、鹽水、水性葡萄糖和相關(guān)的糖溶液以及甘油，例如丙二醇或聚乙二醇通常是優(yōu)選的液體運(yùn)載體，特別可用于可注射溶液。

本領(lǐng)域熟知含活性組分的組合物的制備?？蓪⒋祟惤M合物制備成遞送至鼻咽的氣溶膠或制備成可注射劑，例如液體溶液或懸浮液；然而，還可制備適合先溶解或懸浮于液體中再注射的固體形式。組合物可以是乳化的。常將活性治療成分與藥學(xué)上可接受并與活性成分相容的賦形劑混合。合適的賦形劑包括，例如水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等或它們的任何組合。此外，該組合物可含有少量增強(qiáng)活性成分效力的輔助物質(zhì)，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑。

可將活性成分配制成組合物，例如中和的藥學(xué)上可接受的鹽形式。藥學(xué)上可接受的鹽包括用無機(jī)酸，例如鹽酸或磷酸，或有機(jī)酸，例如乙酸、酒石酸、扁桃酸等形成的酸加成鹽。從游離羧基形成的鹽還可從，例如鈉、鉀、銨、鈣或鐵的氫氧化物等無機(jī)堿，和例如異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等有機(jī)堿獲得。

對于利用，例如乳膏、凝膠、滴劑等局部給予至身體表面，可用生理上可接受的稀釋劑，用或不用藥物運(yùn)載體將脫輔基水母蛋白或其生理上耐受的衍生物制備成溶液、懸浮液或乳液并施加。

在本發(fā)明的另一方法中，可用載體，特別是脂質(zhì)體遞送活性組分(參見Langer,Science 249:1527-1533(1990)；Treat等.,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer(治療感染性疾病和癌癥的脂質(zhì)體),Lopez-Berestein和Fidler(編),Liss,N.Y.,第353-365頁(1989)。

脫輔基水母蛋白的鹽優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。然而，可利用其它鹽制備本發(fā)明組合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，可通過，例如混合脫輔基水母蛋白的溶液與藥學(xué)上可接受的酸，例如鹽酸、硫酸、甲磺酸、延胡索酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液來形成該鹽。

此外，本文所述含脫輔基水母蛋白的組合物可以是營養(yǎng)品組合物的形式，其中脫輔基水母蛋白防止各種有害的鈣失衡相關(guān)病癥的發(fā)作或減輕或穩(wěn)定各種有害的鈣失衡相關(guān)病癥。出于本說明書的目的，術(shù)語“營養(yǎng)品”或“營養(yǎng)品組合物”指提供醫(yī)學(xué)健康益處，包括預(yù)防和/或治療疾病的食品，或食品的一部分。本發(fā)明的營養(yǎng)品組合物可只含有脫輔基水母蛋白作為活性成分，或者還可包含與食品添加物形成的混合物，食品添加物包括維生素、輔酶、礦物質(zhì)、草本植物、氨基酸等，這些食品添加物通過增加該物質(zhì)的總攝入而對飲食作出補(bǔ)充。

因此，本發(fā)明提供為患者提供營養(yǎng)學(xué)益處的方法，包括給予該患者含有脫輔基水母蛋白的營養(yǎng)品組合物的步驟。此類組合物通常包含“營養(yǎng)學(xué)上可接受的運(yùn)載體”，本文指適于口服遞送的任何運(yùn)載體，包括上述適于口服途徑的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的營養(yǎng)品組合物包含食品添加物，根據(jù)功能限定，包括免疫加強(qiáng)劑、抗炎劑、抗氧化劑、抗病毒劑或它們的混合物。

免疫增強(qiáng)劑和/或抗病毒劑可用于加速傷口愈合及改進(jìn)免疫功能；它們包括金花菊提取物，或紫錐花(Echinacea)屬的草本植物，茴香(Sambuca)屬草本植物的提取物和白毛茛提取物。天然或加工形式的黃芪(Astragalus)屬草本植物也是有效的免疫增強(qiáng)劑。黃芪刺激骨髓中干細(xì)胞和淋巴組織活性免疫細(xì)胞產(chǎn)生。鋅及其生物活性鹽，例如葡萄糖酸鋅和乙酸鋅在普通感冒的治療中也作為免疫增強(qiáng)劑。

抗氧化劑包括天然的含硫氨基酸蒜素，其起到增加血液中抗氧化劑酶水平的作用。含有蒜素的草本植物或植物提取物，例如大蒜也是有效的抗氧化劑。兒茶素和含兒茶素的草本植物，例如綠茶的提取物也是有效的抗氧化劑。黃芪屬的提取物也顯示抗氧化劑活性。生物類黃酮，例如槲皮素、橙皮苷、紫槲皮甙和它們的混合物也是有效的抗氧化劑。生物類黃酮的主要有益作用可以是保護(hù)體內(nèi)的維生素C以免氧化。這樣使更多的維生素C或抗壞血酸可供身體使用。

生物類黃酮，例如槲皮素也是有效的抗炎劑，同樣可用于本發(fā)明組合物?？寡仔圆荼局参镅a(bǔ)充劑和衍生自植物或草本植物的抗炎性化合物也可用作本發(fā)明組合物中的抗炎劑。這些包括菠蘿蛋白酶(bromolain)，在菠蘿中發(fā)現(xiàn)的蛋白水解酶；茶和蕁麻提取物；姜黃，姜黃提取物或姜黃素，從姜黃分離的黃色色素。

可用于本發(fā)明的另一補(bǔ)充劑是生姜，衍生自姜(Zingiber)屬的草本植物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其因諸如姜酚和姜烯酚等相關(guān)化合物而具有強(qiáng)心活性，并提供治療眩暈和前庭疾病等益處。生姜還有效治療惡心和其它胃部疾病。

有助于重建軟組織結(jié)構(gòu)，特別是重建軟骨的補(bǔ)充劑可用于治療關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)疾病疼痛的組合物中。葡糖胺、硫酸葡糖胺、軟骨素可衍生自各種來源，例如駝鹿鹿茸(Elk Velvet Antler)。海洋脂質(zhì)復(fù)合物、ω3脂肪酸復(fù)合物和魚油也已知可用于治療關(guān)節(jié)炎相關(guān)疼痛。

可用于治療偏頭痛的補(bǔ)充劑包括小白菊(feverfew)和銀杏(Gingko biloba)。小白菊中的主要活性成分是倍半萜內(nèi)酯小白菊內(nèi)酯，其抑制通過血管中血管痙攣活性導(dǎo)致疼痛的前列腺素分泌。小白菊還顯示抗炎特性。魚油因其血小板穩(wěn)定和抗血管痙攣?zhàn)饔枚捎糜谥委熎^痛。草本植物銀杏還通過穩(wěn)定動脈和改善血液循環(huán)而有助于治療偏頭痛。

雖然已描述了一些上述補(bǔ)充劑的藥理學(xué)作用，但其它補(bǔ)充劑也可用于本發(fā)明，科技文獻(xiàn)中良好記錄了它們的作用。

考慮以下非限制性實(shí)施例可以更全面地理解本發(fā)明。

實(shí)施例

實(shí)施例1.在90天期間給予脫輔基水母蛋白改善了測試對象的生活質(zhì)量

90天期間，32位患者的該項分析(開放標(biāo)記研究)顯示睡眠、精力、情緒、疼痛、總體健康的總質(zhì)量有提高。通過標(biāo)準(zhǔn)化成套問卷調(diào)查檢測行為改變。包括評估定性認(rèn)知檢驗、睡眠指數(shù)、頭痛指數(shù)和生活質(zhì)量問卷調(diào)查。該研究顯示行為改善。無參與者因不利事件而停止該研究。

圖1所示結(jié)果顯示述及區(qū)域評分相對于基線的百分比的變化；我們排除了另一幅圖的記憶評分。該項分析在圖上標(biāo)為1、2、3、4和5與第0天到第90天。該圖顯示睡眠、精力、情緒、疼痛和總體健康的總質(zhì)量有提高。已知基線來自研究前的階段。

實(shí)施例2.在30天期間給予脫輔基水母蛋白改善了測試對象的生活質(zhì)量

該項研究是30天期間，56位患者參與的開放標(biāo)記研究。通過記憶篩選工具(memory screening tool)檢測行為改變。如圖2所示，該項研究顯示早在第8天有記憶行為改善，但在第30天有統(tǒng)計學(xué)上更高的改善。無參與者因不利事件而停止該研究。

實(shí)施例3.在90天期間給予脫輔基水母蛋白改善了測試對象的認(rèn)知

本項分析(32位患者的開放標(biāo)記研究)顯示認(rèn)知能力有提高。通過標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)知成套測試(standardized cognitive battery)檢測行為改變。該項研究顯示早在第8天有認(rèn)知改善，但在第30天以及60-90天有統(tǒng)計學(xué)上更高的改善。無參與者因不利事件而停止該研究。圖3所示結(jié)果證明認(rèn)知能力評分相對于基線有顯著的百分比增加。注意：多于51％的參與者的認(rèn)知能力有提高。

應(yīng)該知道本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方式只是出于說明目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員鑒于此可想出各種改進(jìn)或改變，這些改進(jìn)或改變應(yīng)包括在本申請的構(gòu)思和權(quán)限以及隨附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本文引用的所有出版物、專利和專利申請出于所有目的通過引用全文納入本文。