皮膚潰瘍是臨床上常見病、多發(fā)病。其主要原因有燒傷、化學(xué)灼傷或皮膚外傷感染及長期壓迫等原因?qū)е?。多見于老年人，常合并有下肢靜脈曲張、慢性濕疹、心臟病、糖尿病等。由于局部皮膚營養(yǎng)障礙或治療不當(dāng)，潰瘍可遷延不愈或反復(fù)發(fā)作，給患者帶來不便。

糖尿病足（diabetic foot， DF）是糖尿病患者足或下肢組織破壞的一種病理狀態(tài)，是周圍血管、神經(jīng)病變發(fā)展的共同結(jié)果。糖尿病足最常見的臨床表現(xiàn)是組潰瘍。潰瘍可累及皮膚、皮下組織、肌肉、骨骼。糖尿病足潰瘍是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致糖尿病患者致殘、致死的主要原因。糖尿病足潰瘍的發(fā)生往往涉及多個發(fā)病機制，主要原因是由于糖尿病合并大、小、微血管病變致使局部血液灌注不足，周圍神經(jīng)病變以及機械性損傷合并感染所致。通常，糖尿病組潰瘍的治療方法包括控制高血糖、高血脂和高血壓；減輕患處的局部壓力；使用抗血栓與改善下肢血液循環(huán)的藥物；使用抗炎藥物；以及高壓氧艙等手段。當(dāng)糖尿病足潰瘍發(fā)展到深部感染或壞疽時，為防止感染進一步擴散危及患者生命，截肢術(shù)常常是必需的。目前仍缺乏有效治療糖尿病足的局部使用的有效藥物。

紅樹林生態(tài)系是世界上最富多樣性、生產(chǎn)力最高的海洋生態(tài)系之一。紅樹林沼澤區(qū)有充足的植物材料，有豐富的浮游藻類和浮游生物，這些條件正適合于為微生物的繁殖。在過去的十幾年里，紅樹林棲息地被證明是真菌新種屬的豐富來源，這形成了海洋真菌第二大的生態(tài)學(xué)亞類。卷線孢菌素是一種紅色的色素，最先從Bostryconema alpespre cesati （Tetrahedron Lett.58:6087, 1968; Tetrahedron Lett. 58: 6091, 1968;Tetrahedron. 26: 1339, 1968）中分離得到，能抑制革蘭氏陽性細菌。隨后有報道從Nigrospora oryzae（Sankyo Kenkyusho Nenpo. 21: 165, 1969）、Fungus Arthrinium phaeospermum（Experientia. 31: 783, 1975）、Alternaria eichhorniae（Appl Environ Microbiol. 43: 846, 1982）中分離得到，并發(fā)現(xiàn)其具有除草活性。2000年，姜廣策、林永成、周世寧（中山大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），39: 68, 2000）從中國南海紅樹內(nèi)生真菌 #1403次級代謝產(chǎn)物中分離得到卷線孢菌素，體外細胞毒試驗結(jié)果顯示: 卷線孢菌素均能夠有效抑制多種腫瘤細胞株的生長（CN1347865A等）。另有報道卷線孢菌素能抑制結(jié)核分枝桿菌（CN102732474A）。

煙酰胺是輔酶I和輔酶II的組成部分，稱為許多脫氫酶的輔酶。缺乏時可影響細胞的正常呼吸和代謝而引起糙皮病。煙酰胺經(jīng)腸胃道易被吸收，分布到全身組織，經(jīng)肝臟代謝，僅少量以原型自尿液排出，用于補充營養(yǎng)及治療皮炎、舌炎等。

眾所周知，在選擇傷口敷料處理傷口時，護理人員需要面對的一個難題是在處理慢性傷口滲出液的同時還要提供給傷口有利的愈合環(huán)境，這些有利的環(huán)境條件包括，吸收傷口分泌液和保持傷口濕潤，同時可以有效地抑制傷口的微生物增長。創(chuàng)面活性修復(fù)材料，可以刺激表皮細胞和形成纖維細胞的移行、降低新生修復(fù)血管的循環(huán)阻力，阻礙粒細胞的沉積、抑制血管內(nèi)皮腫脹，減少細胞碎片在血管內(nèi)的堆積，大大降低微血管的血液阻力和栓塞發(fā)生率，從而起到改善局部微循環(huán)，組織修復(fù)，具有促進血管生長作用，可用于治療有少量滲液傷口，機械外傷、挫傷，治療糖尿病性潰瘍、褥瘡、壓力性潰瘍，皮膚和粘膜潰瘍及糜爛性病變、局部性燒燙傷、各種手術(shù)及外傷造成的創(chuàng)面、延遲愈合的手術(shù)切口、不明原因引起的難以愈合的傷口。

中國專利申請01122949.7，公開了一種新型生物敷料，特別是用于人體皮膚創(chuàng)傷、燒傷及體表潰瘍的殼聚糖生物流體敷料膜及其制備方法。它是以殼聚糖為主要原料，經(jīng)酸解、添加明膠、甘油，再用碳酸氫鈉進行中和及過濾，從而提供一種生物相容性好。該產(chǎn)品容易存在酸殘留，而且中和過濾，設(shè)備和工藝較為復(fù)雜。

中國專利申請200810039461.4，公開了一種明膠/生物活性玻璃復(fù)合海綿敷料及其制備方法。該方法以明膠為原料配制含量為1～30％的溶液，添加生物活性玻璃粉體，其工藝方法的工藝時間長，而且需要冷凍干燥，不但能耗高，也不利于規(guī)模化生產(chǎn)。明膠主要載體成份的敷料，還存在使用中易失水硬化，使創(chuàng)面的接觸的舒適度降低。

發(fā)明詳述

本申請?zhí)峁┮环N用于皮膚潰瘍的護理用敷料，其特征是包括活性成分和輔料。本發(fā)明的活性成分包括卷線孢菌素和煙酰胺。本發(fā)明的敷料中還包含透明質(zhì)酸或其鹽、可溶性銀鹽、海藻酸鹽和殼聚糖等作為輔料。

本申請所述的護理用敷料，其中活性成分的含量占所述敷料總重量的0.1%-1.5%，優(yōu)選0.5%-1%。

本申請所述的卷線孢菌素的結(jié)構(gòu)式如下：

本申請所述的活性成分中，其中卷線孢菌素和煙酰胺的比例為1:1-1:9，優(yōu)選1:2.5-1:8.

本申請所述的護理用敷料中的所用的輔料，透明質(zhì)酸或其鹽同時含有高分子量透明質(zhì)酸和低分子量透明質(zhì)酸，其中高分子量透明質(zhì)酸或其鹽的分子量為100~280萬道爾頓，優(yōu)選120-180萬道爾頓；低分子量透明質(zhì)酸或其鹽的分子量為0.5~40萬道爾頓，優(yōu)選0.5~30萬道爾頓。

本申請所述的輔料中，透明質(zhì)酸鹽為鈉鹽。

本申請所述的敷料中，可溶性銀鹽為硝酸銀。

本申請所述的輔料中，高分子量透明質(zhì)酸或其鹽的含量占所述敷料總重量的0.05%-12%，低分子量透明質(zhì)酸或其鹽的含量為0.5%-12%，可溶性銀鹽的含量為0.005%-2%，海藻酸鹽的含量為3%-20%，殼聚糖的含量為0.1%-20%。

本申請所述的輔料中，高分子量透明質(zhì)酸或其鹽的含量占所述敷料總重量的0. 5%-8%，低分子量透明質(zhì)酸或其鹽的含量為0.9%-7%，可溶性銀鹽的含量為0.005%-1%，海藻酸鹽的含量為4%-15%，殼聚糖的含量為0.9%-10%。

本申請的所述輔料中，還可含有含量共為3%-8%的聚乙二醇，丙二醇或甘油，余量以水補足。

本申請所述的護理用敷料除了制成凝膠劑之外，還可將凝膠劑經(jīng)刮涂、干燥、固化成膜，切制（按規(guī)格尺寸分切），在所獲得的復(fù)合膜上覆蓋泡棉、無紡布或纖維棉等材料，得到吸附性增強和膜抗拉伸強度提高的貼敷劑產(chǎn)品。

本申請的一個目的是提供一種護理皮膚潰瘍的敷料。申請人意外地發(fā)現(xiàn)卷線孢菌素能增強局部的血液循環(huán)，促進傷口愈合，與煙酰胺一起能達到更好的治療皮膚潰瘍的效果，尤其是糖尿病導(dǎo)致的皮膚潰瘍。

本申請的另一方面是提供了一種敷料輔料的組合，其中高分子量和低分子量透明質(zhì)酸共用，發(fā)揮多重功效。高分子量透明質(zhì)酸具有優(yōu)良的黏彈性、保濕性及吸水性，能為凝膠制劑提供適宜的年度和粘附性，保證凝膠劑的形態(tài)。低分子量透明質(zhì)酸除了具有一定保濕性能，還能夠促進血管生成，清除過多的自由基，減少細胞氧化損傷，更容易滲透到皮膚深層。兩者共用可以對傷口愈合發(fā)揮輔助作用。此外，再與殼聚糖、海藻酸鹽和硝酸銀進行配伍，所獲得的基質(zhì)中可溶性銀鹽能起到消毒殺菌的效果，殼聚糖可進一步加速皮膚的再生和恢復(fù)，也有一定的抑菌效果，海藻酸鹽使得形成的復(fù)合膜不但具備優(yōu)良的柔韌性，而且抗拉伸性能和生物相容性良好。

本申請的另一方面是提供一種制備所述護理皮膚潰瘍的敷料的方法，其中包括將卷線孢菌素放入水中超聲乳化分散，然后稱取高分子量透明質(zhì)酸、低分子量透明質(zhì)酸、海藻酸鹽和殼聚糖放入水中攪拌，然后向上述混合物中依此加入聚乙二醇，卷線孢菌素的分散液以及煙酰胺和硝酸銀。經(jīng)過充分攪勻，加入水補足1000g，即得本申請的凝膠狀敷料。如有需要，還可將所得凝膠經(jīng)刮涂、低溫干燥后固化成膜，切制（按規(guī)格尺寸分切），在所獲得的復(fù)合膜上覆蓋無紡布獲得貼敷劑。

本申請的另一方面是提供一種用途，卷線孢菌素和煙酰胺的組合在制備護理皮膚潰瘍，尤其是糖尿病足潰瘍的敷料中的用途，其中所述敷料的輔料中還含有高分子量透明質(zhì)酸和低分子量透明質(zhì)酸。

制備例1

1）稱取0.5g卷線孢菌素，放入少量水中超聲乳化。

2）另稱取高分子量透明質(zhì)酸鈉100g，低分子透明質(zhì)酸鈉50g，海藻酸鹽30g，殼聚糖8g，放入水中攪拌。

3）稱取聚乙二醇30g，加入2）中獲得的溶液，攪勻。

4）將1）中獲得的混合物加入3），另稱取煙酰胺0.5g和硝酸銀0.05g一并加入攪勻。

5）加入水補足1000g，攪勻即得凝膠劑。

制備例2

1）稱取2g卷線孢菌素，放入少量水中超聲乳化。

2）另稱取高分子量透明質(zhì)酸鈉80g，低分子透明質(zhì)酸鈉70g，海藻酸鹽45g，殼聚糖20g，放入水中攪拌。

3）稱取聚乙二醇30g，加入2）中獲得的溶液，攪勻。

4）將1）中獲得的混合物加入3），另稱取煙酰胺10g和硝酸銀0.05g一并加入攪勻。

5）加入水補足1000g，攪勻即得凝膠劑。

制備例3

1）稱取3g卷線孢菌素，放入少量水中超聲乳化。

2）另稱取高分子量透明質(zhì)酸鈉120g，低分子透明質(zhì)酸鈉50g，海藻酸鹽100g，殼聚糖60g，放入水中攪拌。

3）稱取甘油40g，加入2）中獲得的溶液，攪勻。

4）將1）中獲得的混合物加入3），另稱取煙酰胺7.5g和硝酸銀0.05g一并加入攪勻。

5）加入水補足1000g，攪勻即得凝膠劑。

制備例4

1）稱取7.5g卷線孢菌素，放入少量水中超聲乳化。

2）另稱取高分子量透明質(zhì)酸鈉120g，低分子透明質(zhì)酸鈉50g，海藻酸鹽80g，殼聚糖80g，放入水中攪拌。

3）稱取甘油40g，加入2）中獲得的溶液，攪勻。

4）將1）中獲得的混合物加入3），另稱取煙酰胺7.5g和硝酸銀0.05g一并加入攪勻。

5）加入水補足1000g，攪勻即得凝膠劑。

對比例1

1）稱取高分子量透明質(zhì)酸鈉120g，低分子透明質(zhì)酸鈉50g，海藻酸鹽80g，殼聚糖80g，放入水中攪拌。

2）稱取甘油40g，加入1）中獲得的溶液，攪勻。

3）加入水補足1000g，攪勻即得凝膠劑。

對比例2

1）稱取7.5g卷線孢菌素，放入少量水中超聲乳化。

2）另稱取高分子量透明質(zhì)酸鈉120g，低分子透明質(zhì)酸鈉50g，海藻酸鹽80g，殼聚糖80g，放入水中攪拌。

3）稱取甘油40g，加入2）中獲得的溶液，攪勻。

4）將1）中獲得的混合物加入3），另稱取硝酸銀0.05g一并加入攪勻。

5）加入水補足1000g，攪勻即得凝膠劑。

對比例3

1）稱取高分子量透明質(zhì)酸鈉120g，低分子透明質(zhì)酸鈉50g，海藻酸鹽80g，殼聚糖80g，放入水中攪拌。

2）稱取甘油40g，加入1）中獲得的溶液，攪勻。

3）稱取煙酰胺7.5g和硝酸銀0.05g一并加入2）中攪勻。

4）加入水補足1000g，攪勻即得凝膠劑。

具體實施方式

實驗一、對糖尿病足潰瘍的治療效果

1，糖尿病動物模型制備：

大鼠為SD雄性大鼠，SPF級，體重(180±10)g。高脂飼料喂養(yǎng)8周后，1.5％鏈脲佐菌素溶解于pH值4.5的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液按35mg/kg的劑量左下腹注射獲得II型糖尿病大鼠模型。高脂飼料的制備方法為：首先，將大麥15%，小麥31%，玉米15%，麩皮15%，魚粉6%按比例攪拌混合均勻后，加入豆粕、油、鹽混勻后加壓成型制成基礎(chǔ)飼料，然后，將基礎(chǔ)飼料73％，豬油20％，奶粉2％，膽固醇1％，蔗糖4％按比例攪拌混合均勻后加壓成型制成高脂飼料。

2，糖尿病燙傷性潰瘍模型：

取1中的大鼠用戊巴比妥納45mg/kg腹腔注射麻醉，背部用脫毛劑脫毛，用燙傷儀在背部燙出直徑為1.8cm的深I(lǐng)I度燙傷創(chuàng)面，燙傷條件為：燙頭溫度85℃；壓力0.5kg時間為10秒。創(chuàng)面暴露不包扎，編號后單籠飼養(yǎng)。

3，實驗動物分組：

第一組：生理鹽水

第二組：對比例1凝膠劑

第三組：對比例2凝膠劑

第四組：對比例3凝膠劑

第五組：制備例4凝膠劑

第六組：制備例3凝膠劑

第七組：制備例2凝膠劑

每組均由5只小鼠組成，每日給藥1次，連續(xù)給藥18天。創(chuàng)面形成后當(dāng)天開始治療，治療前用雙氧水、生理鹽水沖洗傷口并用碘伏消毒創(chuàng)面，然后用給相應(yīng)藥物0.2ml并用棉簽涂均勻。

4，測定對燙傷性損傷的治療作用：

所有實驗動物從創(chuàng)面形成當(dāng)天到治療結(jié)束，傷口表面干燥無滲出，無化膿潰爛現(xiàn)象，從表1可以看出，載藥凝膠劑對II型糖尿病SD大鼠燙傷性皮膚損傷均有較好的治療效果，從創(chuàng)面形成(0天)后開始，隨著治療時間的延長，各組傷口面積均逐漸縮小，并呈劑量依賴性。

表1，本申請凝膠劑對II型糖尿病SD大鼠皮膚燙傷性損傷的治療作用（mean±SD）

實驗二、對外傷導(dǎo)致的皮膚損傷的治療作用

1，動物模型制備

選用體重180-220g的雄性SD大鼠，用戊巴比妥納45mg／kg腹腔注射麻醉，背部用脫毛劑脫毛，在背部左右兩側(cè)各做一個直徑1．8cm圓形標(biāo)記，用碘伏皮膚消毒后沿標(biāo)記線將全層皮膚切除，形成面積約2．45cm2的新鮮創(chuàng)面。創(chuàng)面按壓止血，暴露治療，編號并單籠飼養(yǎng)，給普通鼠糧自由攝取。

2，實驗動物分組：

第一組：生理鹽水

第二組：對比例1凝膠劑

第三組：對比例2凝膠劑

第四組：對比例3凝膠劑

第五組：制備例4凝膠劑

第六組：制備例3凝膠劑

第七組：制備例2凝膠劑

每組均由5只小鼠組成，每日給藥1次，連續(xù)給藥14天。創(chuàng)面形成后當(dāng)天開始治療，治療前用雙氧水、生理鹽水沖洗傷口并用碘伏消毒創(chuàng)面，然后用給相應(yīng)藥物0.2ml并用棉簽涂均勻。

3，測定對創(chuàng)傷性損傷的治療作用

所有實驗動物從創(chuàng)面形成當(dāng)天到治療結(jié)束，傷口表面干燥無滲出，無化膿潰爛現(xiàn)象，從表2可以看出，載藥凝膠劑對SD大鼠創(chuàng)傷性皮膚損傷均有較好的治療效果，從創(chuàng)面形成(0天)后開始，隨著治療時間的延長，各組傷口面積均逐漸縮小，并呈劑量依賴性。

表2，本申請凝膠劑對SD大鼠皮膚創(chuàng)傷性損傷的治療作用（mean±SD）