本發(fā)明涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種嗎替麥考酚酯膠囊及其制備方法。

背景技術(shù)：

嗎替麥考酚酯(MMF)是1998年10月在美國FDA批準(zhǔn)上市并已進(jìn)口我國，是一種具有里程碑意義的代表性藥物，具有良好的市場前景和良好的社會效益。目前國內(nèi)使用的主要有片劑、分散片劑和干混懸劑。嗎替麥考酚酯化學(xué)名稱為：2-嗎啉代乙基(E)-6-(1，3-二氫-4-羥基-6甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并喃基)-4-甲基-4-乙烯鹽，分子式：C23H31NO7，分子量：433.48。嗎替麥考酚酯(MMF)是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯類衍生物，是一種前體物質(zhì)，口服給藥后吸收快速而完全，在肝臟酯酶的作用下迅速轉(zhuǎn)化為具有免疫抑制活性的代謝物霉酚酸(MPA)。MPA是強(qiáng)大的、選擇性的、非競爭性的及可逆性的抑制次黃嘌呤脫氫酶，從而阻斷鳥嘌呤核苷酸的起始合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進(jìn)而阻斷DNA的合成。MPA選擇性的作用于T、B淋巴細(xì)胞，抑制其增殖。本品對預(yù)防器官移植排異反應(yīng)和治療腎移植病人中難治性器官排異有顯著效果。

嗎替麥考酚酯(MMF)是一種新型的免疫抑制劑，具有口服生物利用度高，能特異性作用于淋巴細(xì)胞，無肝腎毒性和骨髓抑制等副作用，可以完全地與其他免疫聯(lián)合應(yīng)用。本品能預(yù)防腎移植后的排異反應(yīng)，及治療移植后發(fā)生的急性排異和難治性排異反應(yīng)，從而降低慢性排斥的分散率，提高移植腎的存活率，降低其他藥物引起的毒性。此外本品還可用于心臟移植、骨髓移植、狼瘡性腎炎、原發(fā)性腎炎綜合癥以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。

膠囊是一種比較常見的劑型，相比普通片劑或分散劑而言，服用膠囊具有體內(nèi)起效快、生物利用度高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，還可以能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物的穩(wěn)定性。目前尚無有關(guān)嗎替麥考酚酯膠囊的有關(guān)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于公開一種嗎替麥考酚酯膠囊及其制備方法，用以提高崩解速度，提高吸收效果，提高生物利用度；同時實(shí)現(xiàn)簡化嗎替麥考酚酯膠囊的制備工藝，提高生產(chǎn)效率。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種嗎替麥考酚酯膠囊，按重量份數(shù)計(jì)，所述嗎替麥考酚酯膠囊由以下組分組成：

嗎替麥考酚酯 1100～1400份

填充劑 150～170份

藥學(xué)上可接受的輔料 75～110份；

所述填充劑選自預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉或者乳糖中的一種或者多種任意比例的混合物；所述藥學(xué)上可接受的輔料包括粘合劑、崩解劑與潤滑劑。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，藥學(xué)上可接受的輔料，按重量份數(shù)計(jì)，由以下組分組成：

粘合劑 40～60份

崩解劑 30～40份

潤滑劑 5～10份。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述粘合劑選自麥芽糖、羥丙甲纖維素或者聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種任意比例的混合物。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種任意比例的混合物。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或兩種任意比例的混合物。

同時，本發(fā)明還公開了一種制備嗎替麥考酚酯膠囊的方法，包括：將嗎替麥考酚酯、填充劑、粘合劑、崩解劑分別過80目篩；取處方量的嗎替麥考酚酯、填充劑、粘合劑與崩解劑依次加入濕法制粒機(jī)，干混5～8分鐘；將混合粉料轉(zhuǎn)移至流化床中，設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度50～60℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量15～25m³/h，霧化壓力0.1～0.2MPa，加入純化水制粒，出料后測定水分，使顆粒水分降至2％以下，過30目篩整粒；折收率后加入潤滑劑，混合均勻，灌裝膠囊殼。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述粘合劑選自麥芽糖、羥丙甲纖維素或者聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種任意比例的混合物；所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種任意比例的混合物；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或兩種任意比例的混合物。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：在本發(fā)明中，采用流化床制粒技術(shù)，簡化工藝、節(jié)約時間、勞動強(qiáng)度低，制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強(qiáng)度小，且顆粒的粒度分布均勻、流動性好。同時具有崩解速度快，吸收性好，服用方便，胃腸道刺激更小，長期儲存質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)；既具有普通膠囊劑的生產(chǎn)設(shè)備簡單，便于包裝儲存及運(yùn)輸和攜帶的優(yōu)點(diǎn)，又方便患者服用。

附圖說明

圖1為實(shí)施例一中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度曲線圖；

圖2為實(shí)施例二中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度曲線圖；

圖3為實(shí)施例三中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度曲線圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖所示的各實(shí)施方式對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但應(yīng)當(dāng)說明的是，這些實(shí)施方式并非對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)這些實(shí)施方式所作的功能、方法、或者結(jié)構(gòu)上的等效變換或替代，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

嗎替麥考酚酯膠囊溶出度測定：按照溶出度測定法第一法，以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，恒溫37℃，轉(zhuǎn)速每分鐘50轉(zhuǎn)，在10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘及60分鐘分別取溶液10ml，濾過，按照紫外分光光度法，在250nm的波長處測定吸光度；另取嗎替麥考酚酯對照品25mg，在100ml容量瓶中加上述介質(zhì)定容，超聲30分鐘，同法測定，計(jì)算單個嗎替麥考酚酯膠囊的溶出量。限度為標(biāo)示量80％，應(yīng)符合規(guī)定。

實(shí)施例一：

在本實(shí)施例中，選用預(yù)膠化淀粉作為填充劑、選用聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑、選用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑、選用硬脂酸鎂作為潤滑劑。本實(shí)施例中，每2000粒嗎替麥考酚酯膠囊中包括嗎替麥考酚酯1100g，預(yù)膠化淀粉150g、聚乙烯吡咯烷酮40g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g、硬脂酸鎂5g。

將各原輔料藥分別過80目篩。取上述處方量嗎替麥考酚酯、預(yù)膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，然后依次加入濕法制粒機(jī)，干混5～8分鐘后，將混合粉料轉(zhuǎn)移至流化床中，設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度50～60℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量15～25m³/h，霧化壓力0.1～0.2MPa，加入純化水制粒，出料后測定水分，使顆粒水分降至2％以下，過30目篩整粒，折收率后加入硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝1號膠囊殼，得嗎替麥考酚酯膠囊成品。

實(shí)施例一中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度參圖1所示。

實(shí)施例二：

在本實(shí)施例中，選用玉米淀粉作為填充劑、選用羥丙甲纖維素作為粘合劑、選用交聯(lián)聚維酮作為崩解劑、選用硬脂酸鎂作為潤滑劑。本實(shí)施例中，每2000粒嗎替麥考酚酯膠囊中包括嗎替麥考酚酯1400g，預(yù)膠化淀粉170g、聚乙烯吡咯烷酮60g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉40g、滑石粉10g。

將各原輔料藥分別過80目篩。取上述處方量嗎替麥考酚酯、玉米淀粉、羥丙甲纖維素和交聯(lián)聚維酮依次加入濕法制粒機(jī)，干混5～8分鐘后，將混合粉料轉(zhuǎn)移至流化床中，設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度50～60℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量15～25m³/h，霧化壓力0.1～0.2MPa，加入純化水制粒，出料后測定水分，使顆粒水分降至2％以下，過30目篩整粒，折收率后加入滑石粉，混合均勻，灌裝1號膠囊殼，得嗎替麥考酚酯膠囊成品。

實(shí)施例二中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度參圖2所示。

實(shí)施例三：

在本實(shí)施例中，選用乳糖作為填充劑、選用麥芽糖作為粘合劑、選用羧甲基淀粉鈉作為崩解劑、選用硬脂酸鎂作為潤滑劑。本實(shí)施例中，每2000粒嗎替麥考酚酯膠囊中包括嗎替麥考酚酯1300g、乳糖160g、麥芽糖50g、羧甲基淀粉鈉35g、硬脂酸鎂8g。

將各原輔料藥分別過80目篩。取上述處方量嗎替麥考酚酯、乳糖、麥芽糖和羧甲基淀粉鈉依次加入濕法制粒機(jī)，干混5～8分鐘后，將混合粉料轉(zhuǎn)移至流化床中，設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度50～60℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量15～25m³/h，霧化壓力0.1～0.2MPa，加入純化水制粒，出料后測定水分，使顆粒水分降至2％以下，過30目篩整粒，折收率后加入硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝1號膠囊殼，得嗎替麥考酚酯膠囊成品。

實(shí)施例三中的嗎替麥考酚酯膠囊的溶出度參圖3所示。

實(shí)施例四：

在本實(shí)施例中，選用乳糖與預(yù)膠化淀粉的混合物作為填充劑、選用聚乙烯吡咯烷酮與麥芽糖的混合物作為粘合劑、選用羧甲基淀粉鈉與交聯(lián)聚維酮的混合物作為崩解劑、選用硬脂酸鎂作為潤滑劑。本實(shí)施例中，每2000粒嗎替麥考酚酯膠囊中包括嗎替麥考酚酯1100g、乳糖50g、預(yù)膠化淀粉90g、聚乙烯吡咯烷酮20g、麥芽糖20g、羧甲基淀粉鈉15g、交聯(lián)聚維酮15g、硬脂酸鎂6g。

將各原輔料藥分別過80目篩。取上述處方量嗎替麥考酚酯、乳糖、預(yù)膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、麥芽糖、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉依次加入濕法制粒機(jī)，干混5～8分鐘后，將混合粉料轉(zhuǎn)移至流化床中，設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度50～60℃，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量15～25m³/h，霧化壓力0.1～0.2MPa，加入純化水制粒，出料后測定水分，使顆粒水分降至2％以下，過30目篩整粒，折收率后加入硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝1號膠囊殼，得嗎替麥考酚酯膠囊成品。

上述的四個實(shí)施例中均采用常規(guī)設(shè)備，使用的原材料為市售級。

本嗎替麥考酚酯膠囊的使用說明：

預(yù)防腎移植排異反應(yīng)的劑量：首劑應(yīng)于移植術(shù)后72小時內(nèi)口服，2粒/次，一天兩次。應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)劑量的環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇同時應(yīng)用。

治療難治性腎移植排異的劑量：治療和維持劑量為3粒/次，一天兩次。應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)劑量的環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇同時應(yīng)用。

特殊用量指導(dǎo)：中性粒細(xì)胞減少的病人(絕對數(shù)小于1.3*103/微升)，應(yīng)中斷給藥或減量，同時應(yīng)仔細(xì)觀察病人。對于有嚴(yán)重慢性腎功能損害(腎小球?yàn)V過率小于25毫升/分鐘/1.73立方米)的腎移植病人，在度過了術(shù)后早期后應(yīng)避免合用大于每粒兩次，一天兩次的劑量，并且必須嚴(yán)密觀察病人。對于術(shù)后移植物功能延遲的病人和具有嚴(yán)重肝實(shí)質(zhì)疾病的腎移植病人均無需調(diào)整劑量。

禁忌：本藥的過敏反應(yīng)已被觀察到。因此，嗎替麥考酚酯膠囊禁用于對嗎替麥考酚酯和麥考酚酸有超敏反應(yīng)的患者。

注意事項(xiàng)：接受免疫抑制療法的病人常采用聯(lián)合用藥方式，服用嗎替麥考酚鈉膠囊作為聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制藥物時，有增加淋巴癌或其他惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)。

本發(fā)明的嗎替麥考酚酯膠囊可用于預(yù)防同種腎移植的排異反應(yīng)，及治療難治性排異反應(yīng)，嗎替麥考酚酯膠囊可與環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時應(yīng)用。

上文所列出的一系列的詳細(xì)說明僅僅是針對本發(fā)明的可行性實(shí)施方式的具體說明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實(shí)施方式或變更均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實(shí)施例的細(xì)節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，無論從哪一點(diǎn)來看，均應(yīng)將實(shí)施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權(quán)利要求的等同要件的含義和范圍內(nèi)的所有變化囊括在本發(fā)明內(nèi)。不應(yīng)將權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記視為限制所涉及的權(quán)利要求。

此外，應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說明書按照實(shí)施方式加以描述，但并非每個實(shí)施方式僅包含一個獨(dú)立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說明書作為一個整體，各實(shí)施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實(shí)施方式。