本發(fā)明涉及一種用于至少部分地填充有藥劑的藥筒的活塞。特別地，本發(fā)明涉及用在藥物輸送裝置比如筆型注射器中用于管狀藥筒的用作密封件的活塞。

背景技術：

用戶操作的藥物輸送裝置在現(xiàn)有技術中同樣是公知的。它們通常適用于多種情況，其中未受過正規(guī)醫(yī)學培訓的人員即患者需要施用精確且預定劑量的藥物產(chǎn)品，比如肝素或胰島素。特別地，這種裝置具有應用，其中在短期或長期的周期上定期或不定期地施用藥劑。

為了適應這些要求，這種裝置必須滿足許多要求。首先，該裝置必須結(jié)構堅固，但在處理方面易于使用，并且易于由其操作及所需劑量或藥劑輸送的用戶理解。劑量設定必須簡單明了。其中該裝置是一次性的而不是可重復使用的，所以該裝置應該是制造成本低廉且易于處置。

這種裝置特別是筆型注射器通常適于接收可更換的或一次性的藥筒，其包含并提供由該裝置處理的藥劑。藥筒包括出口，其將與穿孔元件聯(lián)接，例如以流體轉(zhuǎn)移方式的注射針、套管等。與遠側(cè)分配端部相反，藥筒通常通過布置在藥筒本體中的可移動活塞密封。為了排出預定劑量的藥劑，藥物輸送裝置的柱塞或活塞桿適于作用在活塞上，用于在遠端從而劑量分配方向上移動所述活塞預定的距離。

一方面，活塞必須提供耐用防漏的密封，以防止藥劑的任何不受控制的排出。另一方面，活塞還必須防止雜質(zhì)或其它外部物質(zhì)進入藥筒的藥物接收容積。除了在其密封能力外，活塞必須可以相對于藥筒的側(cè)壁移動。固有地存在于藥筒側(cè)壁及活塞的接觸表面的摩擦力應保持在最低限度，以允許簡易平滑地操作藥筒。

特別是當該裝置和/或其藥筒第一次使用時，給藥準確性可能不是最優(yōu)且因此至關重要。尤其是在初始使用該裝置之前，其機械地相互作用的部件可能尚未完全接合和/或藥筒的活塞桿與活塞的相互鄰接只是在活塞桿的初始遠端位移過程中得到。在這種情況下，由該裝置所分配的初始劑量可能太小。此外，由于密封藥筒玻璃管狀體的活塞由相對彈性且可壓縮的材料制成，所以活塞本身可能在活塞桿的初始位移過程中在軸向方向上經(jīng)歷相應的壓縮。由于在藥筒本體的內(nèi)部面對側(cè)壁與活塞的橫向或周向側(cè)壁或者相應密封唇之間的摩擦力，這樣的初始壓縮可以進一步維持。

此外，活塞的最終軸向松弛是相當不利的，并且可能招致增加藥筒內(nèi)的流體壓力。在其中藥筒仍與例如穿孔元件流體連接的情況下，這樣的內(nèi)部壓力可能會導致在穿孔組件的遠側(cè)末端被觀察到的后分配液滴產(chǎn)生。

例如，文獻wo2010/133675a1公開了一種用于含有藥物的藥筒的塞子，具有遠端和近端面。該塞子還包括至少兩種不同的材料，其中第一材料覆蓋塞子的整個橫向區(qū)域，并且其中第二材料至少部分地布置在塞子內(nèi)部。此外，第一材料具有比第二材料更大的壓縮率。

盡管該塞子提供減小的軸向壓縮，但是制造這種活塞非常繁瑣且成本高昂，因為第二材料由第一材料完全包圍。例如，這種塞子的制造可能需要多組分注射模制工藝。

技術實現(xiàn)要素：

因此，本發(fā)明的目的是提供一種用在藥物輸送裝置中用于藥筒的改進的活塞，其特征表現(xiàn)為減小程度的壓縮性并且在給藥準確性方面有好處。此外，該活塞應該很容易以具有成本效率的方式來組裝。該活塞及其組裝方法應就確保打擊假冒產(chǎn)品來說也是有利的。

在第一方面，本發(fā)明提供了一種用于要被填充有藥劑的藥筒的活塞。該活塞作為近端密封件被置于藥筒的管狀體中，以便真空密封藥筒的內(nèi)部容積。此外，該活塞適于且被設計成通過活塞桿或通過藥物輸送裝置的驅(qū)動機構的可相比的驅(qū)動構件在遠端方向上移動，以便在藥筒的容積內(nèi)部建立相應的流體壓力。

通常，藥筒的特征表現(xiàn)為在遠端的另一個但可刺穿的密封構件，液體藥劑通過其可響應于活塞相對于藥筒管狀體的遠端指向位移而從藥筒排出。

所述活塞包括第一活塞構件，其包括第一材料或由第一材料制成，并且形成面向藥筒內(nèi)部容積的活塞的遠端面。該活塞還包括第二活塞構件，其包括具有比第一材料更低壓縮性的第二材料。此外，所述第二活塞構件布置在所述第一活塞構件的杯形容器中，并且在所述活塞的近端面形成推力接收表面。

與wo2010/133675a1中所公開的實施例對比，第二活塞構件直接適于與藥物輸送裝置的驅(qū)動機構的推力施加構件可操作地接合。顯然，可從活塞外部接近第二活塞構件的近側(cè)指向端面。因此，第二活塞構件不完全由第一活塞構件嵌入或包圍，但被設計成并適于與例如藥物輸送裝置的活塞桿直接接合。第二活塞構件至少部分地提供所述活塞的近端面。

第二活塞構件的近端推力接收表面的這種外部可接近就給藥準確性來說是有好處的。推力施加構件例如活塞桿與特征表現(xiàn)為相對較低壓縮性的第二活塞構件之間的直接鄰接和接觸顯著地降低了活塞的軸向壓縮，其可能以其他方式特定地出現(xiàn)在初始遠側(cè)指向活塞位移的過程中。

第二活塞構件的可接近就活塞的制造過程來說是進一步有好處的。實際上，第一和第二活塞構件可以分開制造，并且只需要在活塞最終組裝到藥筒內(nèi)部之前相互組裝。第一和第二活塞構件的組裝不一定必須通過注射成型的方式來發(fā)生，但是可以通過在各個部件(第一和第二活塞構件)已被分開制造后所發(fā)生的獨立組裝過程全部機械地進行。

此外，具有預定尺寸特征的第二活塞構件可能與種類繁多的具有不同機械或幾何性質(zhì)特征的第一活塞構件一起使用，取決于活塞要被組裝到其中的特定藥筒。另外，可以設想的是，預定類型和/或尺寸的第一活塞構件將與各種不同的第二活塞構件聯(lián)接，以便總體上修改活塞的軸向壓縮。

由于第二活塞構件包括與第一材料相比具有更低壓縮性的材料，所以第二活塞構件可以用作剛性芯或用作加強部件，其增強活塞的機械剛度和硬度，而稍微彈性的第一活塞構件仍提供足以密封藥筒內(nèi)部容積的彈性。

此外，所述第一和第二活塞構件可以形成或可以構成整個活塞。因此，通常將可滑動地布置在藥筒中的活塞可以僅包括第一和第二活塞構件，由此形成或甚至提供第一和第二活塞構件的共同近端推力接收表面，以與輸送裝置的推力施加活塞桿或柱塞機械鄰接。

在本上下文中，所述活塞用作藥筒的近端密封件，并且將要在交付至市場和顧客之前被組裝在藥筒中。因此，藥筒及組裝在其中的活塞的玻璃或聚合物基體形成預先配置成與驅(qū)動機構可操作地連接的藥筒，通過該驅(qū)動機構，活塞可以相對于藥筒本體移動，用于將液體藥劑從其排出。

根據(jù)優(yōu)選實施例，所述第一和/或第二材料包括聚合材料。

此外，當所述第一材料包括天然和/或合成橡膠時是有好處的。優(yōu)選地，第一材料包括丁基橡膠，比如像溴化丁基橡膠。在進一步的優(yōu)選實施例中，第二材料包括環(huán)烯烴共聚物(coc)，其具有基本上比第一材料的壓縮性更小的機械壓縮性的特征。換句話說，第二活塞構件的硬度或剛度基本上比第一活塞構件更大。

特別地，所述第一和第二材料還可以基本上相對于它們的比重不同。由于僅第一活塞構件形成活塞的遠端面，所以整個活塞的重心可能在使用第一和第二材料用于特征表現(xiàn)為不同比重的第一和第二活塞構件時軸向地位移。尤其是在大規(guī)模生產(chǎn)或大規(guī)模組裝過程中，重心的這種位移可能是進一步有用的，例如用于以明確的方式定向大量活塞。優(yōu)選地，第二活塞構件的比重超過第一活塞構件的比重至少5％、10％、15％、20％、甚至30％。

根據(jù)另一實施例，進一步的好處是，第一和/或第二活塞構件是圓筒形的或管狀的，并且其中第一活塞構件至少橫向地包圍第二活塞構件。此外，由于第一活塞構件形成活塞的遠端面，所以第一活塞構件還包圍并覆蓋第二活塞構件的遠側(cè)指向端面。優(yōu)選地，第一活塞構件完全接收第二活塞構件。另外，第二活塞構件最好包括完全填充設置在第一活塞構件中的容器的形狀和幾何構造。這樣，第一活塞構件的容器內(nèi)的任何中空空間可以基本上填充有稍微剛性且不可壓縮的材料。

在進一步的優(yōu)選實施例中，第二活塞構件在軸向方向(z)上與第一活塞構件的底面鄰接。特別有好處的是當?shù)诙钊麡嫾倪h側(cè)指向端面與第一活塞構件的容器的近側(cè)指向底面鄰接。這樣，用作推力傳輸元件的第二活塞構件直接接觸活塞的遠側(cè)定位底面，采用其相對放置的遠側(cè)指向表面限定藥筒的內(nèi)部容積。

根據(jù)本發(fā)明的活塞包括這樣的形狀和幾何，即第二和第一活塞構件的最終軸向位移以拖動而不是推動的方式被轉(zhuǎn)移至徑向向外布置在第一活塞構件周圍的近側(cè)定位的密封表面。因此，第一活塞構件的環(huán)狀密封表面的遠側(cè)指向位移主要通過拖動而不是推動被控制。因此，密封表面跟隨第二活塞構件的推力接收表面的運動。實際上，第一活塞構件的環(huán)狀周側(cè)壁部在遠側(cè)指向位移期間經(jīng)歷軸向伸長，而不是壓縮。因此可以有效地抵消軸向壓縮。

因此，可圍繞或包圍第二活塞構件的第一活塞構件的橫向側(cè)壁不再在活塞桿的和/或第二活塞構件的遠側(cè)指向位移期間經(jīng)受軸向壓縮。軸向壓縮可能僅發(fā)生在第一活塞構件的底部。然后具有特別好處的是，第一活塞構件的底部包括活塞的和/或第一活塞構件的總軸向伸長的小于20％、最好小于10％或甚至小于5％的軸向延伸。通過減少第一活塞構件的推力傳遞底部的軸向尺寸，活塞的總軸向壓縮和/或松弛可以保持在相當?shù)偷乃健?/p>

在進一步的優(yōu)選實施例中，第二活塞構件的推力接收表面與第一活塞構件的近端面基本上平齊地安裝。這樣，可以獲得整個活塞的平滑和/或平坦的近端表面。然而，還可以設想的是，與第一活塞構件的近端面相比，第二活塞構件的推力接收表面軸向偏移定位。第二活塞構件可以在近端方向上從第一活塞構件軸向突出，或者其可以完全位于第一活塞構件的杯形容器內(nèi)。

取決于活塞桿的橫向尺寸和整體幾何，在活塞近端面的第一和第二活塞構件的突起、凹陷或平齊安裝的布置可能是優(yōu)選的。

在另一實施例中，第一活塞構件壓配在第一活塞構件中。例如，第一和第二活塞構件的相互組裝可以通過全機械的壓配組裝步驟來實現(xiàn)，其中例如，第二活塞構件被擠壓在第一活塞構件的杯形容器內(nèi)。此外，而且第一及周圍活塞構件可被拉到或放在剛性第二活塞構件上。這里，通過相互組裝時產(chǎn)生于第一和/或第二活塞構件的彈性變形的機械恢復力，第一和第二活塞構件可被保持并固定在組裝結(jié)構中。

在本上下文中，還可以設想的是，第一和第二活塞構件至少在第二活塞構件設置在第一活塞構件的杯形容器中時摩擦接合。另外或替代地，通過要被施加到第一和/或第二活塞構件的接觸表面中的至少一個上的粘合劑，第一和第二活塞構件還可以相互地彼此連接。

為了將第二活塞構件插入到第一活塞構件的杯形容器中，特別有利的是當?shù)谝换钊麡嫾谋稳萜魇菆A筒形的以平穩(wěn)地接收第二活塞構件時。

通常，還可設想的是，通過注塑成型來實現(xiàn)第一和第二活塞構件的結(jié)合且不分離的互連。因此，至少所述第二活塞構件可被注射模制到第一活塞構件的杯形容器中，從而用作模具。在注射成型工藝的過程中，可以實現(xiàn)第一和第二活塞構件的相互鄰接的內(nèi)外側(cè)壁部的相互結(jié)合。

活塞的兩個單獨部件的相互組裝進一步有利于其他部件整合到活塞中，比如像電子電路。因此，根據(jù)另一優(yōu)選的方面，電子電路可以布置在第一與第二活塞構件之間，優(yōu)選地在第一活塞構件的相互鄰接的底面與第二活塞構件的遠側(cè)指向端面之間。然而，由于第一和第二活塞構件的所述底面和遠端面適于傳輸軸向推力，所以可能進一步有利的是當根據(jù)另一實施例第二活塞構件的遠端面和/或第一活塞構件的底面包括至少一個凹部以至少部分地接收電子電路時。這樣，可以有效地防止電子電路免受在第一和第二活塞構件的交界產(chǎn)生的機械沖擊。

電子電路優(yōu)選地被設計為微芯片，并且可以包括至少提供生產(chǎn)日期和/或時間的數(shù)據(jù)存儲。此外，該電子電路可以配備有不同類型的傳感器，比如溫度、壓力或光敏感傳感器，以便檢測活塞和/或相關藥筒是否已經(jīng)暴露至不可接受的環(huán)境條件。該電子電路可以進一步配備有通信單元，優(yōu)選的是配備有無線通信單元，通過其可以按照需要取得所存儲的數(shù)據(jù)的內(nèi)容。

例如，電子電路可以包括rfid元件，其允許以無線方式與對應的讀取裝置進行通信。這樣，可以很容易地檢測假冒藥筒和活塞。此外，防偽電子電路可以被第一和第二活塞構件完全覆蓋，因此對于用戶或經(jīng)銷商來說是看不見的。

在另一實施例中，第二活塞構件包括活塞的總軸向伸長的至少80％、90％或優(yōu)選地甚至高達95％的軸向伸長。通過盡量增大第二活塞構件的軸向伸長，可以進一步降低整個活塞的軸向壓縮。第二活塞構件的軸向伸長的最大化僅受限于第一活塞構件的底部的密封性能。

因此，第一活塞構件的相應底部的軸向伸長可以僅降低至這樣的最小化，即其中仍可以提供足夠的密封。

在另一獨立的方面，本發(fā)明還涉及一種要與藥物輸送裝置一起使用的藥筒，并包括管狀體，其限定至少部分地填充有藥劑并且由如上所述的活塞密封的內(nèi)部容積。因此，所述藥筒的活塞包括第一和第二活塞構件，其中，第二活塞構件的特征表現(xiàn)為具有比第一活塞構件更低的壓縮性。

在另一獨立的方面，本發(fā)明還涉及一種制造如上所述的活塞的方法。制造方法包括的步驟是提供具有第一材料的第一活塞構件并且包括朝向其近端開放的杯形容器。在第二步驟中，由第二材料制成并且與第一材料相比具有更低壓縮性的特征的第二活塞構件被插入到杯形容器中，其中，第二活塞構件包括在活塞近端形成推力接收表面的近端面。

取決于用于第一和第二活塞構件的材料的類型，相互組裝的各種不同方式通常是可以想象的。例如可以壓配第一和第二活塞構件?？商娲?，具有不同材料的兩個活塞構件的活塞還可以通過注塑成型或通過粘結(jié)的方式制造。

在進一步的優(yōu)選實施例中，在將第二活塞構件插入第一活塞構件的所述容器之前，電子電路被設置在第一活塞構件的容器中和/或在第二活塞構件的遠側(cè)指向凹部中。實際上，第一和第二活塞構件的相互機械組裝有利于在第一與第二活塞構件之間的電子電路組裝或嵌入在活塞最后組件的不可見區(qū)域中。

在本文中所使用的術語“藥物”或“藥劑”意指含有至少一種藥學活性化合物的藥物配制劑，

其中，在一實施例中，所述藥學活性化合物具有達1500da的分子量并且/或者是肽、蛋白質(zhì)、多糖、疫苗、dna、rna、酶、抗體或其碎片、激素或寡核苷酸，或上述藥學活性化合物的混合物，

其中，在另一實施例中，所述藥學活性化合物可用于治療和/或預防糖尿病或與糖尿病相關的并發(fā)癥比如糖尿病視網(wǎng)膜病變、血栓栓塞病癥比如深靜脈或肺血栓栓塞、急性冠狀動脈綜合征(acs)、心絞痛、心肌梗死、癌癥、黃斑變性、炎癥、枯草熱、動脈粥樣硬化和/或類風濕性關節(jié)炎，

其中，在另一實施例中，所述藥學活性化合物包括至少一種用于治療和/或預防糖尿病或與糖尿病相關的并發(fā)癥比如糖尿病視網(wǎng)膜病變的肽，

其中，在另一實施例中，所述藥學活性化合物包括至少一種人胰島素或人胰島素類似物或衍生物，胰高血糖素樣肽(glp-1)或其類似物或衍生物，或exendin-3或exendin-4，或exendin-3或exendin-4的類似物或衍生物。

胰島素類似物例如是gly(a21)、arg(b31)、arg(b32)人胰島素；lys(b3)，glu(b29)人胰島素；lys(b28)、pro(b29)人胰島素；asp(b28)人胰島素；人胰島素，其中b28位的脯氨酸由asp、lys、leu、val或ala替代，并且其中b29位的lys可以由pro替代；ala(b26)人胰島素；des(b28-b30)人胰島素；des(b27)人胰島素和des(b30)人胰島素。

胰島素衍生物例如是b29-n-肉豆蔻酰-des(b30)人胰島素；b29-n-棕櫚酰-des(b30)人胰島素；b29-n-肉豆蔻酰人胰島素；b29-n-棕櫚酰人胰島素；b28-n-肉豆蔻酰lysb28prob29人胰島素；b28-n-棕櫚酰-lysb28prob29人胰島素；b30-n-肉豆蔻酰-thrb29lysb30人胰島素；b30-n-棕櫚酰-thrb29lysb30人胰島素；b29-n-(n-棕櫚酰-y-谷氨酰)-des(b30)人胰島素；b29-n-(n-石膽酰-y-谷氨酰)-des(b30)人胰島素；b29-n-(ω-羧基十七烷酰)-des(b30)人胰島素和b29-n-(ω-羧基十七烷酰)人胰島素。

exendin-4例如意指exendin-4(1-39)，一種序列為h-his-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-lys-asn-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-nh2的肽。

exendin-4衍生物例如選自下列化合物：

h-(lys)4-despro36，despro37exendin-4(1-39)-nh2，

h-(lys)5-despro36，despro37exendin-4(1-39)-nh2，

despro36exendin-4(1-39)，

despro36[asp28]exendin-4(1-39)，

despro36[isoasp28]exendin-4(1-39)，

despro36[met(o)14，asp28]exendin-4(1-39)，

despro36[met(o)14，isoasp28]exendin-4(1-39)，

despro36[trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)，

despro36[trp(o2)25，isoasp28]exendin-4(1-39)，

despro36[met(o)14trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)，

despro36[met(o)14trp(o2)25，isoasp28]exendin-4(1-39)；或

despro36[asp28]exendin-4(1-39)，

despro36[isoasp28]exendin-4(1-39)，

despro36[met(o)14，asp28]exendin-4(1-39)，

despro36[met(o)14，isoasp28]exendin-4(1-39)，

despro36[trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)，

despro36[trp(o2)25，isoasp28]exendin-4(1-39)，

despro36[met(o)14trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)，

despro36[met(o)14trp(o2)25，isoasp28]exendin-4(1-39)，

其中，所述基團-lys6-nh2可以結(jié)合至exendin-4衍生物的c-端；

或具有如下序列的exendin-4衍生物

despro36exendin-4(1-39)-lys6-nh2(ave0010)，

h-(lys)6-despro36[asp28]exendin-4(1-39)-lys6-nh2，

desasp28pro36，pro37，pro38exendin-4(1-39)-nh2，

h-(lys)6-despro36，pro38[asp28]exendin-4(1-39)-nh2，

h-asn-(glu)5despro36，pro37，pro38[asp28]exendin-4(1-39)-nh2，

despro36，pro37，pro38[asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36，pro37，pro38[asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36，pro37，pro38[asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36[trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)-lys6-nh2，

h-desasp28pro36，pro37，pro38[trp(o2)25]exendin-4(1-39)-nh2，

h-(lys)6-despro36，pro37，pro38[trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36，pro37，pro38[trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)-nh2，

despro36，pro37，pro38[trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36，pro37，pro38[trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36，pro37，pro38[trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36[met(o)14，asp28]exendin-4(1-39)-lys6-nh2，

desmet(o)14asp28pro36，pro37，pro38exendin-4(1-39)-nh2，

h-(lys)6-despro36，pro37，pro38[met(o)14，asp28]exendin-4(1-39)-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36，pro37，pro38[met(o)14，asp28]exendin-4(1-39)-nh2，

despro36，pro37，pro38[met(o)14，asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36，pro37，pro38[met(o)14，asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-asn-(glu)5despro36，pro37，pro38[met(o)14，asp28]exendin-4，(1-39)-(lys)6-nh2，

h-lys6-despro36[met(o)14，trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)-lys6-nh2，

h-desasp28pro36，pro37，pro38[met(o)14，trp(o2)25]exendin-4(1-39)-nh2，

h-(lys)6-despro36，pro37，pro38[met(o)14，asp28]exendin-4(1-39)-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36，pro37，pro38[met(o)14，trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)-nh2，

despro36，pro37，pro38[met(o)14，trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2，

h-(lys)6-despro36，pro37，pro38[met(o)14，trp(o2)25，asp28]exendin-4(s1-39)-(lys)6-nh2，

h-asn-(glu)5-despro36，pro37，pro38[met(o)14，trp(o2)25，asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2；

或前述exendin-4衍生物中任一種的藥學上可接受的鹽或溶劑合物。

激素例如是垂體激素類或丘腦激素類或調(diào)節(jié)性活性肽和它們的拮抗劑，如在roteliste2008版第50章中所列，比如促性腺激素(gonadotropine)(促卵泡激素(follitropin)、促黃體素(lutropin)、絨毛膜促性腺激素(choriongonadotropin)、促配子成熟激素(menotropin))、生長激素(somatropine)(促生長素(somatropin))、去氨加壓素(desmopressin)、特利加壓素(terlipressin)、戈那瑞林(gonadorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)、戈舍瑞林(goserelin)。

多糖例如是葡糖胺聚糖、透明質(zhì)酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或它們的衍生物，或硫酸化物，例如上述多糖的多聚硫酸化形式，和/或其中藥學上可接受的鹽。多聚硫酸化低分子量肝素的藥學上可接受的鹽的示例是依諾肝素鈉(enoxaparinsodium)。

抗體是球狀的血漿蛋白(～150kda)，也被稱為共享基本結(jié)構的免疫球蛋白。因為它們具有添加至氨基酸殘基的糖鏈，所以它們是糖蛋白。各個抗體的基本功能單元是免疫球蛋白(ig)單體(只包含一個ig單元)；分泌的抗體也可以是具有兩個ig單元比如iga的二聚物、具有四個ig單元比如硬骨魚igm的四聚物或者具有五個ig單元比如哺乳動物igm的五聚物。

ig單體是包括4個多肽鏈的“y”形分子；兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈由半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每條重鏈為約440個氨基酸長；每條輕鏈為約220個氨基酸長。重鏈與輕鏈分別包含使它們折疊穩(wěn)定的鏈內(nèi)二硫鍵。每個鏈由所謂的ig域的結(jié)構域構成。這些域包含約70-110個氨基酸，并且根據(jù)它們的大小和功能被分為不同的類別(例如，可變或v，和恒定或c)。它們具有特有的免疫球蛋白折疊，其中兩個β片創(chuàng)建“三明治”形狀，其通過保存的半胱氨酸與其他電荷的氨基酸之間的相互作用而保持在一起。

有五種類型的哺乳動物ig重鏈，由α、δ、ε、γ和μ表示。存在的重鏈的類型定義了同種型的抗體；這些鏈分別在iga、igd、ige、igg和igm抗體中被發(fā)現(xiàn)。

不同重鏈的大小與成分不同；α和γ包含約450個氨基酸，δ包含約500個氨基酸，而μ和ε具有約550個氨基酸。每個重鏈具有兩個區(qū)，恒定區(qū)(ch)和可變區(qū)(vh)。在一個物種中，恒定區(qū)在同一同種型的所有抗體中基本上是相同的，但是在不同同種型的抗體中是不同的。重鏈γ、α和δ具有由三個串聯(lián)的ig域構成的恒定區(qū)和為了增加靈活性的鉸鏈區(qū)；重鏈μ和ε具有由四個免疫球蛋白結(jié)構域構成的恒定區(qū)。重鏈的可變區(qū)在由不同b細胞產(chǎn)生的抗體中不同，但是對于由單一b細胞或b細胞克隆所產(chǎn)生的所有抗體來說是相同的。每個重鏈的可變區(qū)為約110個氨基酸長，并且是由單一ig域構成的。

在哺乳動物中，有兩種類型的免疫球蛋白輕鏈，由λ和к表示。輕鏈有兩個連續(xù)的域：一個恒定域(cl)和一個可變域(vl)。輕鏈的長度約為211至217個氨基酸。每個抗體包含兩條總是相同的輕鏈；只有一種類型的輕鏈κ或λ存在于哺乳動物的每個抗體中。

雖然所有抗體的一般結(jié)構是非常相似的，但是給定抗體的獨特屬性由可變區(qū)(v)確定，如上所述。更具體地說，可變環(huán)，輕鏈(vl)上三個和重鏈(vh)上三個，負責抗原結(jié)合，即其抗原特異性。這些環(huán)被稱為互補性決定區(qū)(cdr)。因為來自vh與vl域的cdr有助于抗原結(jié)合位點，所以不是任何單獨的鏈而是重鏈與輕鏈的組合決定最終的抗原特異性。

“抗體片段”包含至少一個如上所定義的抗原結(jié)合片段，并且具有與片段所源自的完整抗體基本上相同的功能和特異性。具有木瓜蛋白酶的有限的蛋白水解消化將ig原型分成三個片段。兩個相同的氨基末端片段是抗原結(jié)合片段(fab)，每個包含一個完整的l鏈和約半個h鏈。第三片段是可結(jié)晶片段(fc)，其大小相似但是包含帶有它們鏈間二硫鍵的兩個重鏈的羧基末端的一半。fc包含碳水化合物、補體結(jié)合和fcr結(jié)合位點。有限的胃蛋白酶消化產(chǎn)生單一的包含fab片與鉸鏈區(qū)的f(ab′)2片段，包括h-h鏈間二硫鍵。f(ab′)2是二價的抗原結(jié)合。f(ab′)2的二硫鍵可被切割以獲得fab′。此外，重鏈與輕鏈的可變區(qū)可以熔合在一起，以形成單鏈可變區(qū)片段(scfv)。

藥學上可接受的鹽例如是酸加成鹽和堿式鹽。酸加成鹽例如是hcl或hbr的鹽。堿式鹽例如是具有選自堿或堿性物質(zhì)的陽離子的鹽，所述陽離子例如是na+、或k+、或ca2+，或銨離子n+(r1)(r2)(r3)(r4)，其中，r1至r4彼此獨立地意指：氫、任選地取代的c1-c6-烷基、任選地取代的c2-c6-烯基、任選地取代的c6-c10-芳基、或任選地取代的c6-c10-雜芳基。在1985年美國賓夕法尼亞州伊斯頓的markpublishingcompany出版的由alfonsor.gennaro編輯的第17版《雷明頓制劑科學(remington′spharmaceuticalsciences)》和《制劑技術百科全書(encyclopediaofpharmaceuticaltechnology)》中描述了藥學上可接受的鹽的其它示例。

藥學上可接受的溶劑合物例如是水合物。

對于相關領域的技術人員來說，進一步顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對本發(fā)明進行各種修改和變化。此外，要注意的是，在所附權利要求中使用的任何附圖標記不應被解釋為限制本發(fā)明的范圍。

附圖說明

下面，參照附圖，對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行說明，其中：

圖1示意性地示出了活塞的側(cè)剖視圖，

圖2示出了根據(jù)圖1沿a-a的活塞的橫截面，以及

圖3示出了典型的藥筒設計。

具體實施方式

如圖1和圖2所示，活塞10包括兩個部件，即外周第一活塞構件12和內(nèi)部第二活塞構件14，其用作剛性芯以提供整個活塞10的減小的軸向壓縮。通常由溴丁烯橡膠或氯丁烯橡膠制成且從而具有較大機械壓縮性特征的第一活塞構件12具有大致圓筒形的杯形容器16，其可從活塞10的近端接近。

在本上下文中，遠端方向1指向藥筒40的內(nèi)部容積，其例如在圖3中所示。相反的近端方向2指向推力施加機械部件，比如像未明確示出的活塞桿。因此，如圖1所示，活塞10包括遠端面22，其可與藥筒40的內(nèi)部容積直接接觸，從而與液體藥劑接觸。相反的端面24反過來又適于用作推力接收表面，并且與推力施加機械組件例如與藥物輸送裝置的驅(qū)動機構的活塞桿直接接觸。

第一活塞構件12的杯形容器16完全填充有第二活塞構件14，其具有比第一活塞構件12的材料更低的壓縮性的特征。這樣，第二活塞構件14提供增強的機械剛度和穩(wěn)定性，且因此在活塞10受到作用在近端面24上的遠端指向推力時降低活塞10的軸向壓縮。第二活塞構件14可以包括聚合物材料，這樣的coc具有比用于第一活塞構件12的材料更低的壓縮性。例如，第一和第二活塞構件12、14摩擦接合。圓筒形的第二活塞構件14的橫向側(cè)壁與第一活塞構件12的內(nèi)部面對側(cè)壁20直接且摩擦接觸。

此外，如圖1所示，第二活塞構件14的近側(cè)定位的端面25與第一活塞構件12的近端面27平齊地安裝。這樣，第二和第一活塞構件14、12的近端面25、27相互配合，以提供活塞10的大致平坦形的近端推力接收表面24。在替代實施例中，第二活塞構件14的近端面25可以從第一活塞構件近側(cè)突出或者還可以在遠側(cè)方向1上凹陷。

進一步的好處是當?shù)诙钊麡嫾?4的徑向尺寸配合并與活塞桿的推力施加遠端組件或與藥物輸送裝置的可相比的驅(qū)動構件對應時。這樣，遠端指向推力可被完全傳遞至第二活塞構件14，其適于將相應的推力傳遞至第一活塞構件12的底部13的向內(nèi)面對底面18。因此，從外部施加的遠端指向推力可被直接傳遞至第一活塞構件12的底部13，這是由于與第二活塞構件14的軸向尺寸相比的其減小的軸向尺寸然后可能僅經(jīng)受幾乎微不足道的軸向壓縮。

第一活塞構件12的橫向側(cè)壁部15可能僅經(jīng)受軸向拉力或拖力。實際上，側(cè)壁15可能不再經(jīng)受軸向壓縮。

第一活塞構件12還可以包括遠端和/或近端定位的密封唇26、28，其沿徑向向外延伸并且其適于與藥筒本體的內(nèi)部面對側(cè)壁摩擦接合。

如圖1進一步所示，至少一個電子電路30可以布置在第一和第二活塞構件12、14之間的交界區(qū)域中。為此，無論是第一活塞構件12和/或第二活塞構件14可以包括凹部，以接收電子電路30，其通過在活塞構件12、14之間的布置從外部是看不見的。

然而，電子電路30可以配備有無線通信裝置，比如像rfid元件，其允許讀出關于所述活塞和/或藥筒的正品信息。這樣，有效的防偽手段可以以基本上不可見的方式被實施到活塞10中。

如圖3進一步所示，活塞10通常用作限定藥筒40的內(nèi)部容積44的近端密封件?；钊?0可滑動地設置在藥筒的管狀體42中。在近端附近，藥筒40包括瓶頸出口端46。還有，另一個但可刺穿的密封件48設置成充當隔膜。密封件48通過帶邊蓋50而被保持就位。隔膜48旨在由雙尖針52刺穿，以分配預定劑量的藥劑，例如分配到生物組織中。

附圖標記列表

1遠端方向

2近端方向

10活塞

12第一活塞構件

13底部

14第二活塞構件

15橫向側(cè)壁

16杯形容器

18底面

20側(cè)壁

22遠端面

24近端面

25推力接收面

26密封唇

27近端面

28密封唇

30電子電路

40藥筒

42本體

44內(nèi)部容積

46出口端

48密封件

50蓋

52針

本發(fā)明涉及以下技術方案：

1.一種用于要被填充有藥劑的藥筒的活塞，所述活塞包括：

-第一活塞構件（12），其包括第一材料并形成所述活塞的遠端面（22），

-第二活塞構件（14），其包括與所述第一材料相比具有更低壓縮性的第二材料，

-其中，第二活塞構件（14）布置在第一活塞構件（12）的杯形容器（16）中，并且提供在所述活塞的近端（24）的推力接收表面（25）。

2.根據(jù)項1所述的活塞，其中，第一和/或第二材料包括聚合材料。

3.根據(jù)前述項中任一項所述的活塞，其中，所述第一材料包括天然和/或合成橡膠。

4.根據(jù)前述項中任一項所述的活塞，其中，所述第二材料包含環(huán)烯烴共聚物（coc）。

5.根據(jù)前述項中任一項所述的活塞，其中，所述第一和/或第二活塞構件（12、14）是圓筒形的或管狀的，并且其中所述第一活塞構件（12）橫向地包圍第二活塞構件（14）。

6.根據(jù)前述項中任一項所述的活塞，其中，所述第二活塞構件（14）在軸向方向上（1、2）與所述第一活塞構件（12）的底面（18）鄰接。

7.根據(jù)前述項中任一項所述的活塞，其中，所述第二活塞構件（14）的推力接收表面（25）與所述第一活塞構件（12）的近端面（27）平齊地安裝，以形成所述活塞的平滑或平坦形的近端表面（24）。

8.根據(jù)前述項中任一項所述的活塞，其中，所述第二活塞構件（14）壓配在所述第一活塞構件（12）的容器（16）中。

9.根據(jù)前述項中任一項所述的活塞，還包括布置在第一與第二活塞構件（12、14）之間的電子電路（30）。

10.根據(jù)項9所述的活塞，其中，所述第二活塞構件（14）的遠端面和/或所述第一活塞構件（12）的底面（18）包括凹部，以接收電子電路（30）。

11.根據(jù)前述項中任一項所述的活塞，其中，所述第二活塞構件（14）包括所述活塞的總軸向伸長的至少80%、90%或至少95%的軸向伸長。

12.一種要與藥物輸送裝置一起使用的藥筒，包括管狀體（42），其限定至少部分地填充有藥劑并且由根據(jù)前述項中任一項所述的沿軸向方向（1、2）可移動地布置在管狀體（42）中的活塞（10）密封的內(nèi)部容積（44）。

13.根據(jù)前述項1至11中任一項所述的制造活塞的方法，包括以下步驟：

-提供第一材料的第一活塞構件（12）并且具有杯形容器（16），

-將具有比第一材料更低壓縮性的第二材料的第二活塞構件（14）插入到容器（16）中。

14.根據(jù)項13所述的方法，還包括的步驟是在將所述第二活塞構件（14）插入所述第一活塞構件（12）的容器（16）之前將電子電路（30）布置在第一活塞構件（12）的容器（16）中或者在所述第二活塞構件的凹部中。

本發(fā)明申請是基于申請日為2012年11月1日，申請?zhí)枮?01280051983.0(國際申請?zhí)枮閜ct/ep2012/071648)，發(fā)明名稱為“用在藥物輸送裝置中用于藥筒的活塞”的專利申請的分案申請。