本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是一種新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物。
背景技術(shù)：
近年來，隨著抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，細菌的耐藥現(xiàn)象明顯增加，其中β內(nèi)酰胺酶，尤其是超廣譜β內(nèi)酰胺酶所致耐藥性引人關(guān)注。據(jù)報道，在革蘭陰性菌感染治療失敗或復(fù)發(fā)的患者中約25％～75％是由細菌產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶所引起。因此，開發(fā)β內(nèi)酰胺酶抑制劑及其與β內(nèi)酰胺類藥物的復(fù)合制劑，具有重要臨床意義。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的復(fù)合制劑因此也成功上市。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是復(fù)合制劑，抗菌活性高于頭孢哌酮鈉，由輝瑞公司開發(fā)上市，商品名為舒普深(Sulperazon)。舒巴坦為廣譜酶抑制劑同時具有較弱的抗菌活性，對金葡菌及多數(shù)陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶具有強大的不可逆的抑制作用，但對某些陰性桿菌染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶無活性。頭孢哌酮是一個第三代頭孢菌素，對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差，二者聯(lián)合，不但對陰性桿菌顯示明顯的協(xié)同抗菌活性，聯(lián)合后的抗菌作用是單獨頭孢哌酮的4倍。臨床應(yīng)用表明，本品臨床療效明顯，不良反應(yīng)低，耐酶，廣譜，受到廣大醫(yī)護患人員的認可。
現(xiàn)有的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥物組合物大都存在穩(wěn)定性不足、在臨床上無法保證可靠、有效的用藥的問題，從而對病人造成相當大的安全隱患。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
一種新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，包括如下組分：舒巴坦鈉、比旋度為-23°～-24°的頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，其中，舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的重量比為1∶1～4∶0.25～0.30∶0.16～0.20∶0.11～0.15。
作為本發(fā)明進一步的方案：舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的重量比為1∶1～4∶0.26～0.29∶0.17～0.19∶0.12～0.14。
作為本發(fā)明再進一步的方案：舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的重量比為1∶1～4∶0.27∶0.18∶0.13。
作為本發(fā)明再進一步的方案：所述頭孢哌酮鈉的比旋度為-23°。
所述新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物的制備方法，步驟如下：
1）在0-5℃將醋酸鈉溶液攪拌加入至頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.5-6.9；
2）醋酸鈉加入完畢后，再將溶液升溫至10-25℃，將碳酸氫鈉溶液攪拌加到頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.5-6.9；
3)反應(yīng)完畢脫色過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在18-20℃，400-450r/min下攪拌滴加入丙酮，滴加5-10min；第二階段，18-20℃，300-350r/min下攪拌30-60min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加丙酮，滴加10-15min；第三階段，10-15℃，200-250r/min下攪拌30-60min，過濾洗滌即得頭孢哌酮鈉晶體；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成鹽劑、乙醇，溫度控制在35-40℃，攪拌溶解后，過濾，將濾液加入至結(jié)晶罐中；
5）將結(jié)晶罐的溫度控制在40-45℃，加入乙醇進行結(jié)晶，然后降溫至0-5℃養(yǎng)晶，過濾，獲得舒巴坦鈉濕粉；
6）將過濾好的舒巴坦鈉濕粉轉(zhuǎn)移至干燥器中，真空表壓控制在 ≤ -0.098MPa，冷抽1小時，然后升溫至45-50℃，真空干燥，獲得舒巴坦鈉晶體；
7）按照比例稱取頭孢哌酮鈉晶體、舒巴坦鈉晶體、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，然后加水溶解，獲得第一混合液；
8）采用磷酸或氫氧化鈉將第一混合液的pH調(diào)節(jié)至5.5-6.5，獲得第二混合液；
9）向第二混合液內(nèi)加入其總質(zhì)量1%-2%的活性炭，攪拌混合30-50min，先采用濾紙粗濾，將活性炭濾除，再采用微孔濾膜過濾，獲得第三混合液；
10）將第三混合液裝入大盤，通過冷凍干燥、粉碎、過濾，最后無菌分裝，即可。
作為本發(fā)明進一步的方案：步驟1）中，醋酸鈉和碳酸氫鈉的摩爾數(shù)總量與頭咆哌酮酸的摩爾數(shù)相等，醋酸鈉的摩爾份數(shù)為頭孢哌酮酸的16-22％，碳酸氫鈉的摩爾份數(shù)為頭孢酮酸的78-84％。
作為本發(fā)明再進一步的方案：步驟4）中，所述成鹽劑為碳酸氫鈉或醋酸鈉，成鹽劑與舒巴坦酸的重量比為1:3-4。
作為本發(fā)明再進一步的方案：步驟4）中，舒巴坦酸與乙醇的重量比為1:18-22。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
本發(fā)明制備的新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物穩(wěn)定性號，在“涼暗干燥處保存”就能保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品合格，使得臨床得以安全用藥。本發(fā)明的新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物的制備方法步驟簡單，易操作。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步詳細地說明。
實施例1
一種新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，包括如下組分：舒巴坦鈉、比旋度為-23°的頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，其中，舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的重量比為1∶2∶0.27∶0.18∶0.13。
所述新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物的制備方法，步驟如下：
1）在3℃將醋酸鈉溶液攪拌加入至頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.8，其中，醋酸鈉和碳酸氫鈉的摩爾數(shù)總量與頭咆哌酮酸的摩爾數(shù)相等，醋酸鈉的摩爾份數(shù)為頭孢哌酮酸的20％，碳酸氫鈉的摩爾份數(shù)為頭孢酮酸的80％；
2）醋酸鈉加入完畢后，再將溶液升溫至18℃，將碳酸氫鈉溶液攪拌加到頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.7；
3)反應(yīng)完畢脫色過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在19℃，430r/min下攪拌滴加入丙酮，滴加8min；第二階段，19℃，320r/min下攪拌45min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加丙酮，滴加13min；第三階段，13℃，225r/min下攪拌45min，過濾洗滌即得頭孢哌酮鈉晶體；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成鹽劑、乙醇，溫度控制在38℃，攪拌溶解后，過濾，將濾液加入至結(jié)晶罐中，其中，所述成鹽劑為碳酸氫鈉，成鹽劑與舒巴坦酸的重量比為1:3.5，舒巴坦酸與乙醇的重量比為1:20；
5）將結(jié)晶罐的溫度控制在42℃，加入乙醇進行結(jié)晶，然后降溫至3℃養(yǎng)晶，過濾，獲得舒巴坦鈉濕粉；
6）將過濾好的舒巴坦鈉濕粉轉(zhuǎn)移至干燥器中，真空表壓控制在-0.098MPa，冷抽1小時，然后升溫至48℃，真空干燥，獲得舒巴坦鈉晶體；
7）按照比例稱取頭孢哌酮鈉晶體、舒巴坦鈉晶體、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，然后加水溶解，獲得第一混合液；
8）采用磷酸或氫氧化鈉將第一混合液的pH調(diào)節(jié)至6，獲得第二混合液；
9）向第二混合液內(nèi)加入其總質(zhì)量1.5%的活性炭，攪拌混合40min，先采用濾紙粗濾，將活性炭濾除，再采用微孔濾膜過濾，獲得第三混合液；
10）將第三混合液裝入大盤，通過冷凍干燥、粉碎、過濾，最后無菌分裝，即可。
實施例2
一種新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，包括如下組分：舒巴坦鈉、比旋度為-24°的頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，其中，舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的重量比為1∶1∶0.25∶0.16∶0.11。
所述新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物的制備方法，步驟如下：
1）在0℃將醋酸鈉溶液攪拌加入至頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.5，其中，醋酸鈉和碳酸氫鈉的摩爾數(shù)總量與頭咆哌酮酸的摩爾數(shù)相等，醋酸鈉的摩爾份數(shù)為頭孢哌酮酸的22％，碳酸氫鈉的摩爾份數(shù)為頭孢酮酸的78％；
2）醋酸鈉加入完畢后，再將溶液升溫至10℃，將碳酸氫鈉溶液攪拌加到頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.5；
3)反應(yīng)完畢脫色過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在18℃，400r/min下攪拌滴加入丙酮，滴加5min；第二階段，18℃，300r/min下攪拌30min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加丙酮，滴加10min；第三階段，10℃，200r/min下攪拌30min，過濾洗滌即得頭孢哌酮鈉晶體；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成鹽劑、乙醇，溫度控制在35℃，攪拌溶解后，過濾，將濾液加入至結(jié)晶罐中，其中，所述成鹽劑為醋酸鈉，成鹽劑與舒巴坦酸的重量比為1:3，舒巴坦酸與乙醇的重量比為1:18；
5）將結(jié)晶罐的溫度控制在40℃，加入乙醇進行結(jié)晶，然后降溫至0℃養(yǎng)晶，過濾，獲得舒巴坦鈉濕粉；
6）將過濾好的舒巴坦鈉濕粉轉(zhuǎn)移至干燥器中，真空表壓控制在 -0.1MPa，冷抽1小時，然后升溫至45℃，真空干燥，獲得舒巴坦鈉晶體；
7）按照比例稱取頭孢哌酮鈉晶體、舒巴坦鈉晶體、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，然后加水溶解，獲得第一混合液；
8）采用磷酸或氫氧化鈉將第一混合液的pH調(diào)節(jié)至5.5，獲得第二混合液；
9）向第二混合液內(nèi)加入其總質(zhì)量1%的活性炭，攪拌混合30min，先采用濾紙粗濾，將活性炭濾除，再采用微孔濾膜過濾，獲得第三混合液；
10）將第三混合液裝入大盤，通過冷凍干燥、粉碎、過濾，最后無菌分裝，即可。
實施例3
一種新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，包括如下組分：舒巴坦鈉、比旋度為-23°的頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，其中，舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的重量比為1∶3∶0.28∶0.18∶0.13。
所述新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物的制備方法，步驟如下：
1）在2℃將醋酸鈉溶液攪拌加入至頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.6，其中，醋酸鈉和碳酸氫鈉的摩爾數(shù)總量與頭咆哌酮酸的摩爾數(shù)相等，醋酸鈉的摩爾份數(shù)為頭孢哌酮酸的18％，碳酸氫鈉的摩爾份數(shù)為頭孢酮酸的82％；
2）醋酸鈉加入完畢后，再將溶液升溫至15℃，將碳酸氫鈉溶液攪拌加到頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.7；
3)反應(yīng)完畢脫色過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在19℃，410r/min下攪拌滴加入丙酮，滴加6min；第二階段，20℃，320r/min下攪拌40min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加丙酮，滴加12min；第三階段，11℃，210r/min下攪拌35min，過濾洗滌即得頭孢哌酮鈉晶體；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成鹽劑、乙醇，溫度控制在36℃，攪拌溶解后，過濾，將濾液加入至結(jié)晶罐中，其中，所述成鹽劑為碳酸氫鈉，成鹽劑與舒巴坦酸的重量比為1:3，舒巴坦酸與乙醇的重量比為1:19；
5）將結(jié)晶罐的溫度控制在41℃，加入乙醇進行結(jié)晶，然后降溫至1℃養(yǎng)晶，過濾，獲得舒巴坦鈉濕粉；
6）將過濾好的舒巴坦鈉濕粉轉(zhuǎn)移至干燥器中，真空表壓控制在 -0.099MPa，冷抽1小時，然后升溫至46℃，真空干燥，獲得舒巴坦鈉晶體；
7）按照比例稱取頭孢哌酮鈉晶體、舒巴坦鈉晶體、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，然后加水溶解，獲得第一混合液；
8）采用磷酸或氫氧化鈉將第一混合液的pH調(diào)節(jié)至5.8，獲得第二混合液；
9）向第二混合液內(nèi)加入其總質(zhì)量1%的活性炭，攪拌混合35min，先采用濾紙粗濾，將活性炭濾除，再采用微孔濾膜過濾，獲得第三混合液；
10）將第三混合液裝入大盤，通過冷凍干燥、粉碎、過濾，最后無菌分裝，即可。
實施例4
一種新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，包括如下組分：舒巴坦鈉、比旋度為-24°的頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，其中，舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的重量比為1∶4∶0.29∶0.16∶0.12。
所述新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物的制備方法，步驟如下：
1）在4℃將醋酸鈉溶液攪拌加入至頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.8，其中，醋酸鈉和碳酸氫鈉的摩爾數(shù)總量與頭咆哌酮酸的摩爾數(shù)相等，醋酸鈉的摩爾份數(shù)為頭孢哌酮酸的21％，碳酸氫鈉的摩爾份數(shù)為頭孢酮酸的79％；
2）醋酸鈉加入完畢后，再將溶液升溫至20℃，將碳酸氫鈉溶液攪拌加到頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.8；
3)反應(yīng)完畢脫色過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在19℃， 450r/min下攪拌滴加入丙酮，滴加8min；第二階段，20℃，340r/min下攪拌55min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加丙酮，滴加14min；第三階段，15℃，250r/min下攪拌50min，過濾洗滌即得頭孢哌酮鈉晶體；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成鹽劑、乙醇，溫度控制在39℃，攪拌溶解后，過濾，將濾液加入至結(jié)晶罐中，其中，所述成鹽劑為醋酸鈉，成鹽劑與舒巴坦酸的重量比為1:3，舒巴坦酸與乙醇的重量比為1:21；
5）將結(jié)晶罐的溫度控制在44℃，加入乙醇進行結(jié)晶，然后降溫至4℃養(yǎng)晶，過濾，獲得舒巴坦鈉濕粉；
6）將過濾好的舒巴坦鈉濕粉轉(zhuǎn)移至干燥器中，真空表壓控制在-0.098MPa，冷抽1小時，然后升溫至48℃，真空干燥，獲得舒巴坦鈉晶體；
7）按照比例稱取頭孢哌酮鈉晶體、舒巴坦鈉晶體、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，然后加水溶解，獲得第一混合液；
8）采用磷酸或氫氧化鈉將第一混合液的pH調(diào)節(jié)至6.2，獲得第二混合液；
9）向第二混合液內(nèi)加入其總質(zhì)量2%的活性炭，攪拌混合45min，先采用濾紙粗濾，將活性炭濾除，再采用微孔濾膜過濾，獲得第三混合液；
10）將第三混合液裝入大盤，通過冷凍干燥、粉碎、過濾，最后無菌分裝，即可。
實施例5
一種新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，包括如下組分：舒巴坦鈉、比旋度為-24°的頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，其中，舒巴坦鈉、頭孢哌酮鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉的重量比為1∶4∶0.30∶0.20∶0.15。
所述新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物的制備方法，步驟如下：
1）在5℃將醋酸鈉溶液攪拌加入至頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.9，其中，醋酸鈉和碳酸氫鈉的摩爾數(shù)總量與頭咆哌酮酸的摩爾數(shù)相等，醋酸鈉的摩爾份數(shù)為頭孢哌酮酸的16％，碳酸氫鈉的摩爾份數(shù)為頭孢酮酸的84％；
2）醋酸鈉加入完畢后，再將溶液升溫至25℃，將碳酸氫鈉溶液攪拌加到頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.9；
3)反應(yīng)完畢脫色過濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在20℃，450r/min下攪拌滴加入丙酮，滴加10min；第二階段，20℃，350r/min下攪拌60min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加丙酮，滴加15min；第三階段，15℃，250r/min下攪拌60min，過濾洗滌即得頭孢哌酮鈉晶體；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成鹽劑、乙醇，溫度控制在40℃，攪拌溶解后，過濾，將濾液加入至結(jié)晶罐中，其中，所述成鹽劑為醋酸鈉，成鹽劑與舒巴坦酸的重量比為1:4，舒巴坦酸與乙醇的重量比為1:22；
5）將結(jié)晶罐的溫度控制在45℃，加入乙醇進行結(jié)晶，然后降溫至5℃養(yǎng)晶，過濾，獲得舒巴坦鈉濕粉；
6）將過濾好的舒巴坦鈉濕粉轉(zhuǎn)移至干燥器中，真空表壓控制在-0.098MPa，冷抽1小時，然后升溫至50℃，真空干燥，獲得舒巴坦鈉晶體；
7）按照比例稱取頭孢哌酮鈉晶體、舒巴坦鈉晶體、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，然后加水溶解，獲得第一混合液；
8）采用磷酸或氫氧化鈉將第一混合液的pH調(diào)節(jié)至6.5，獲得第二混合液；
9）向第二混合液內(nèi)加入其總質(zhì)量2%的活性炭，攪拌混合50min，先采用濾紙粗濾，將活性炭濾除，再采用微孔濾膜過濾，獲得第三混合液；
10）將第三混合液裝入大盤，通過冷凍干燥、粉碎、過濾，最后無菌分裝，即可。
本發(fā)明實施例1-5所制備的新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物，在溫度25℃±2℃相對濕度60％±10％的環(huán)境保存24個月，其pH值降低約0.1-0.2，頭孢哌酮標示含量下降0.8-1.5％，變化不明顯，而且均在合格范圍；而市售的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(無磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氯化鈉，直接由頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉無菌分裝制備)在溫度25℃±2℃相對濕度60％±10％的環(huán)境保存24個月，其pH值和頭孢哌酮標示含量顯著下降(pH值降低約1.2，頭孢哌酮標示含量下降約12％)，均不合格(中國藥典2005年版二部注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉標準規(guī)定，pH值合格范圍為3.5～6.5，標示含量頭孢哌酮和舒巴坦的合格范圍為90.0％～110.0％)。
本發(fā)明實施例1-5所制備的新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物在溫度6℃±2℃相對濕度60％±10％的環(huán)境保存24個月，其pH值和標示含量幾乎沒有變化；市售的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在此環(huán)境下保存24個月后其產(chǎn)品的pH值降低約0.8，頭孢哌酮標示含量下降約7％，雖也均在合格范圍，但和本發(fā)明制備的新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物的相比還是要差很多。
本發(fā)明制備的新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物穩(wěn)定性號，在“涼暗干燥處保存”就能保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品合格，使得臨床得以安全用藥。本發(fā)明的新型注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥物組合物的制備方法步驟簡單，易操作。
上面對本發(fā)明的較佳實施方式作了詳細說明，但是本發(fā)明并不限于上述實施方式，在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所具備的知識范圍內(nèi)，還可以在不脫離本發(fā)明宗旨的前提下作出各種變化。