本發(fā)明涉及一種米拉貝隆組合物及其制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

膀胱過度活動癥（OAB）是一種以尿急癥狀為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴有急迫性尿失禁，其明顯影響患者的日常生活和社會活動，已成為困擾人們的一大疾病。近年來隨著我國進(jìn)入老齡化社會，以及糖尿病與神經(jīng)系統(tǒng)損害性疾病的增長，由此繼發(fā)的相關(guān)疾病——膀胱過度活動癥的發(fā)生率也逐年上升。

有資料報道，膀胱過度活動癥（OAB）18歲以上人群總患病率為6%，50歲以上的人群發(fā)病率可達(dá)11.3%，已嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，患病原因多種多樣，根據(jù)膀胱過度活動癥診斷治療指南（2011），M受體拮抗劑是OAB的一線治療藥物，但是副作用較大。

米拉貝隆是首個β3腎上腺素能受體激動劑，在不影響正常膀胱生理功能的同時，可松弛病理性逼尿肌收縮。該藥療效確切，副作用較小，已經(jīng)在日本和美國上市緩釋片劑。

在緩釋片的制備過程中，存在著突釋現(xiàn)象。突釋現(xiàn)象的出現(xiàn)，容易導(dǎo)致服用者在某時間的大劑量吸收，會導(dǎo)致藥物中毒現(xiàn)象的出現(xiàn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種安全有效的臨床用藥物組合物。

技術(shù)方案：

在制備米拉貝隆緩釋制劑的過程中，我們發(fā)現(xiàn)按常規(guī)緩釋骨架和常規(guī)用量所制備的制劑，在高轉(zhuǎn)速條件下的劑量傾卸挑戰(zhàn)試驗中，存在著突釋現(xiàn)象，經(jīng)過試驗，我們完成了本發(fā)明，有效避免了產(chǎn)品潛在突釋的風(fēng)險。

本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種米拉貝隆緩釋組合物，其特征在于，每1000片中含有米拉貝隆25-50g，羥丙甲纖維素（K4M）15-45 g，二丁基羥基甲苯0.15-0.3 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 50-160 g，聚乙二醇6000 10-32 g，硬脂酸鎂0.8-1.4g，粉狀二氧化硅8-15g。

本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種米拉貝隆緩釋組合物，其特征在于，每1000片中含有米拉貝隆30-45g，羥丙甲纖維素（K4M）20-40 g，二丁基羥基甲苯0.15-0.3 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 90-120 g，聚乙二醇6000 15-28 g，硬脂酸鎂0.8-1.4g，粉狀二氧化硅9-13g。

本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種米拉貝隆緩釋組合物，其特征在于，每1000片中含有米拉貝隆30g，羥丙甲纖維素（K4M）40 g，二丁基羥基甲苯0.15 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 120 g，聚乙二醇6000 15 g，硬脂酸鎂0.8g，粉狀二氧化硅13g。

本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種米拉貝隆緩釋組合物，其特征在于，每1000片中含有米拉貝隆45g，羥丙甲纖維素（K4M）20 g，二丁基羥基甲苯0.3 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 90 g，聚乙二醇6000 28 g，硬脂酸鎂1.4g，粉狀二氧化硅9g。

本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種米拉貝隆緩釋組合物，其特征在于，每1000片中含有米拉貝隆40g，羥丙甲纖維素（K4M）30 g，二丁基羥基甲苯0.2 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 100 g，聚乙二醇6000 25 g，硬脂酸鎂1.0g，粉狀二氧化硅12g。

本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種米拉貝隆緩釋組合物，其特征在于，每1000片中含有米拉貝隆35g，羥丙甲纖維素（K4M）35 g，二丁基羥基甲苯0.25 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 110 g，聚乙二醇6000 20 g，硬脂酸鎂1.2g，粉狀二氧化硅11g。

本發(fā)明組合物的制備方法，其特征在于，

第一步 將處方比例米拉貝隆和二丁基羥基甲苯混合均勻，粉碎，過100目篩，羥丙甲纖維素、聚氧乙烯、聚乙二醇過40目篩，備用；

第二步 稱取除硬脂酸鎂外的處方量原輔料，混合均勻，備用；

第三步 加入95%乙醇適量，濕法制粒，40℃烘箱干燥2h；

第四步 過24目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，壓片，制片壓力130-140牛。

有益效果：本發(fā)明技術(shù)方案的實施，得到了溶出行為優(yōu)良的臨床用藥品。二氧化硅的加入，在某種程度上緩和了活性物米拉貝隆的釋放。

具體實施方式

以下實施例僅用以說明本發(fā)明專利的技術(shù)方案，而非對其進(jìn)行限制；盡管參照實施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，依然可以對前述實施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明所要求保護的技術(shù)方案的精神和范圍。

實施例1、米拉貝隆25g，羥丙甲纖維素（K4M）15 g，二丁基羥基甲苯0.15 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 160 g，聚乙二醇6000 10 g，硬脂酸鎂1.4g，粉狀二氧化硅8g。按技術(shù)方案部分描述的制備方法制備1000片。

實施例2、米拉貝隆50g，羥丙甲纖維素（K4M）45 g，二丁基羥基甲苯0.3 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 50 g，聚乙二醇6000 32 g，硬脂酸鎂0.8g，粉狀二氧化硅15g。按技術(shù)方案部分描述的制備方法制備1000片。

實施例3、米拉貝隆30g，羥丙甲纖維素（K4M）40 g，二丁基羥基甲苯0.15 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 120 g，聚乙二醇6000 15 g，硬脂酸鎂0.8g，粉狀二氧化硅13g。按技術(shù)方案部分描述的制備方法制備1000片。

實施例4、米拉貝隆45g，羥丙甲纖維素（K4M）20 g，二丁基羥基甲苯0.3 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 90 g，聚乙二醇6000 28 g，硬脂酸鎂1.4g，粉狀二氧化硅9g。按技術(shù)方案部分描述的制備方法制備1000片。

實施例5、米拉貝隆40g，羥丙甲纖維素（K4M）30 g，二丁基羥基甲苯0.2 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 100 g，聚乙二醇6000 25 g，硬脂酸鎂1.0g，粉狀二氧化硅12g。按技術(shù)方案部分描述的制備方法制備1000片。

實施例6、米拉貝隆35g，羥丙甲纖維素（K4M）35 g，二丁基羥基甲苯0.25 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 110 g，聚乙二醇6000 20 g，硬脂酸鎂1.2g，粉狀二氧化硅11g。按技術(shù)方案部分描述的制備方法制備1000片。

對照例1、米拉貝隆45g，羥丙甲纖維素（K4M）20 g，二丁基羥基甲苯0.3 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 90 g，聚乙二醇6000 28 g，硬脂酸鎂1.4g。按技術(shù)方案部分描述的制備方法制備1000片。（參考實施例4）

對照例2、米拉貝隆40g，羥丙甲纖維素（K4M）30 g，二丁基羥基甲苯0.2 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 100 g，聚乙二醇6000 25 g，硬脂酸鎂1.0g。按技術(shù)方案部分描述的制備方法制備1000片。（參考實施例5）

對照例3、米拉貝隆35g，羥丙甲纖維素（K4M）35 g，二丁基羥基甲苯0.25 g，聚氧乙烯(POLYOX N80) 110 g，聚乙二醇6000 20 g，硬脂酸鎂1.2g。按技術(shù)方案部分描述的制備方法制備1000片。（參考實施例6）

試驗例1

米拉貝隆緩釋片溶出試驗

對實施例1-4所提供的三份樣品進(jìn)行溶出試驗。

溶出條件：槳法，900ml純化水，200轉(zhuǎn)/min轉(zhuǎn)速，依據(jù)中國藥典2015版溶出試驗方法分別測試實施例1-6和對照例1-3樣品的釋放度，記錄于表1。

表1數(shù)據(jù)說明，實施例1-6樣品相對于對照例1-3，未出現(xiàn)藥物突釋現(xiàn)象，在規(guī)定時間內(nèi)實施例所制備的產(chǎn)品均相對平緩的釋放。說明本發(fā)明技術(shù)方案達(dá)到了發(fā)明目的。