【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明是有關(guān)于一種表現(xiàn)強(qiáng)力皮膚變白活性的藥用組成物及化妝品組成物。

背景技術(shù)：

皮膚色素沉著增多(skin hyper-pigmentation)是由多種原因造成，例如荷爾蒙失調(diào)伴隨皮膚發(fā)炎性反應(yīng)、遺傳疾病及紫外線照射，其主要是源自黑色素(melanin)的綜合性失調(diào)及分布性失調(diào)，且會造成皮膚變色、雀斑、皮膚發(fā)炎后的皮膚變黑、老年性紫斑癥(purpura senile)等。

黑色素的主要功能是清除氧自由基(oxygen radical)，以保護(hù)皮膚免于受傷。因此，可理解大量的黑色素表示皮膚系統(tǒng)發(fā)生強(qiáng)大反應(yīng)，以保護(hù)皮膚免于受到物理或化學(xué)毒性物質(zhì)的傷害。黑色素是由一連串步驟所形成，亦即：通過酪氨酸酶(tyrosinase)以及進(jìn)一步的酶催化反應(yīng)與自發(fā)性氧化反應(yīng)等將酪氨酸(tyrosine)轉(zhuǎn)化為多巴醌(dopaquinone)。因此，用以防護(hù)皮膚曬黑的黑色素生物合成的抑制方法可分類為下列數(shù)種：(1)、一紫外線防護(hù)方法，其可消除黑色素形成的主要原因，且預(yù)期可得到令人滿意的結(jié)果；(2)、一抑制方法，其抑制酪氨酸酶活性所需的核心碳水化合物的生物合成；(3)、一抑制方法，其使用曲酸(kojic acid)或熊果素(arbutin)抑制酪氨酸酶在黑色素形成中所具有的功能；(4)、一抑制方法，其使用對黑色素細(xì)胞(melanocyte)及黑色素形成細(xì)胞具有毒性的對苯二酚(hydroquinone)，以抑制細(xì)胞分化；及(5)、一脫色方法，通過減少黑色素形成進(jìn)行脫色。

為了抑制黑色素的生物合成，各種皮膚變白的材料，例如對苯二酚、熊果素、維生素C、曲酸及天然草本植物萃取物等，其直至今日仍被使用。然而，現(xiàn)有可購得的皮膚變白物質(zhì)具有數(shù)個問題，例如：因皮膚對于對苯二酚敏感及其具有不佳的染色性或氣味等，造成對苯二酚在使用上的限制；維生素C在空氣中的氧作用下容易氧化，導(dǎo)致化妝品調(diào)劑存在不佳的染色性或氣味；盡管草本植物萃取物具有強(qiáng)力的皮膚變白效果，但卻因來源繁多而難以維持同質(zhì)性及效用。

除了上述皮膚變白的材料之外，最近亦發(fā)展出下述其他皮膚變白物質(zhì)，例如：韓國專利注冊第509848號揭示一皮膚變白化妝品組成物，其包含由白花前胡(Peucedanum praeruptorum)分離出的凱爾內(nèi)酯(khellactone)衍生物做為一活性成分；以及韓國專利注冊第479741號揭示一皮膚變白化妝品組成物，其包含葡萄糖?；苌镒鰹橐换钚猿煞值鹊取Ｈ欢?，這些材料具有數(shù)個問題，例如過低的調(diào)劑產(chǎn)出率等。

因此，本發(fā)明致力于尋找具有強(qiáng)力皮膚變白活性的化學(xué)化合物，最終發(fā)現(xiàn)新的環(huán)狀衍生物具有各種優(yōu)良特性，例如本發(fā)明具有強(qiáng)力抑制效果以抑制黑色素形成及皮膚色素沉著增多活性，且不會對皮膚造成有害反應(yīng)，且容易大量生產(chǎn)合成等。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

技術(shù)問題

本發(fā)明提供環(huán)狀化合物的新衍生物及其可藥用鹽類，其具有強(qiáng)力的皮膚變白活性。

本發(fā)明另提供一藥用組成物，其包含環(huán)狀化合物的新衍生物及其可藥用鹽類，以在一有效用量內(nèi)做為一活性成分，以治療及預(yù)防黑色素過度增生所造成的皮膚疾病。

本發(fā)明另提供一化妝品組成物，其包含環(huán)狀化合物的新衍生物及其可藥用鹽類，以在一有效用量內(nèi)做為一活性成分，以治療及預(yù)防黑色素過度增生所造成的皮膚疾病。

解決技術(shù)手段

因此，本發(fā)明提供環(huán)狀化合物的新衍生物及其可藥用鹽類與異構(gòu)物(isomer)：

其中

A環(huán)是脂肪族的或芳香族的同素環(huán)或雜環(huán)的環(huán)基，所述環(huán)基可包含至少一雜原子(hetero atom)選自一氧原子或一氮原子，其可相互熔制形成至少一稠環(huán)(fused ring)；

C_n及C_n+1是A環(huán)內(nèi)鄰接的碳原子，其中n是正整數(shù)；

R₁及R₂是飽和或不飽和的直鏈或具支鏈的烷基或?；?/p>

R₃、R₄、R₅及R₆是各自獨(dú)立的至少一官能基，其選自于由氫原子、烷基、烷氧基、酰氧基(acyloxy)、酰氧甲基(acyloxymethyl)、氧基(oxo)、氫氧基(hydroxyl)、乙烯基、腈基(nitrile)、甲醛基(carboxyaldehyde)、碳腈基(carbonitrile)及醛基(aldehyde)所組成的族群。

做為分子式(I)的優(yōu)選化合物，本發(fā)明的化合物包含下述化合物，其中：

A環(huán)是：脂肪環(huán)，選自環(huán)己烷、環(huán)戊烷或苯；或芳香環(huán)，例如萘；或與一或二個五元環(huán)或六元環(huán)熔制的雜環(huán)，例如四氫呋喃(tetrahydrofuran)、四氫吡喃(tetrahydropyran)、吡啶(pyridine)、香豆素(coumarin)或十氫萘(decalin)等。

R₁及R₂是C₃-C₁₂的直鏈或具支鏈的飽和或不飽和?；?，優(yōu)選為C₄-C₁₀的直鏈或具支鏈的飽和或不飽和烷基；或C₃-C₁₂的直鏈或具支鏈的飽和或不飽和酰基，優(yōu)選為C₄-C₁₀的直鏈或具支鏈的飽和或不飽和的?；?；

R₃、R₄、R₅及R₆是各自獨(dú)立的至少一官能基，其選自于由氫原子、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₂烷氧基、酰氧基、酰氧甲基、氧基、氫氧基、乙烯基、腈基、甲醛基、碳腈基及醛基所組成的族群。

以分子式(I)代表的本發(fā)明化合物可利用本技術(shù)領(lǐng)域中已知的現(xiàn)有方法轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽類及溶劑化物。對鹽類而言，藉其可藥用自由酸(free acid)形成的酸加成鹽(acid addition salt)是有效的且可藉現(xiàn)有方法制備。例如：溶解所述化合物于過量酸溶液中，所述鹽類藉由可與水混溶的溶劑沉淀，如：甲醇、乙醇、丙酮或乙腈(acetonitrile)，以制備其酸加成鹽并以等當(dāng)量的化合物與水或醇類如乙二醇甲醚醋酸酯(glycol monomethyllether)制成進(jìn)一步的混合物，可在低壓下對其加熱并隨后干燥如蒸散或過濾以獲得其干燥鹽類。

上述方法中的自由酸、亦可使用有機(jī)酸或無機(jī)酸。例如：有機(jī)酸可為甲磺酸、對-甲苯磺酸、醋酸、三氟醋酸、檸檬酸、馬來酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬胺酸、維生素C、羰酸、香草酸、氫碘酸及其相似，無機(jī)酸可為氫氯酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸及其相似皆可被應(yīng)用于此。

再者，本發(fā)明化合物的可藥用金屬鹽類形式可用堿制備。其堿金屬或堿土金屬鹽類可藉現(xiàn)有方法制備，如：溶解所述化合物于過量的堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物溶液中，可濾出不溶鹽類并蒸散或干燥殘留濾出液以取得其金屬鹽類。本發(fā)明的金屬鹽類：鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽為可藥用，且其對應(yīng)的銀鹽可藉堿金屬鹽類或堿土金屬鹽類與適當(dāng)?shù)你y鹽如硝酸銀反應(yīng)來制備。

如未特別指出，概括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的可藥用鹽類化合物包含所有可能在化合物中出現(xiàn)的酸式鹽或堿式鹽。例如：本發(fā)明的可藥用鹽類包含羥基鹽如其鈉、鉀或鈣鹽；胺基鹽如溴化氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽與對-甲苯磺酸鹽，皆可以本技術(shù)領(lǐng)域中已知的現(xiàn)有方法制備。

由于概括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示的化合物具不對稱中心，因此其可存在不同的光學(xué)非對映異構(gòu)物(diastereomers)，據(jù)此本發(fā)明的化合物包含所有光學(xué)活性異構(gòu)物，R或S立體異構(gòu)及其混合。本發(fā)明亦包含消旋混合物(racemic mixture)的所有用途，不僅只于一種光學(xué)活性異構(gòu)物或其混合物，亦包含本技術(shù)領(lǐng)域中已知的非對映異構(gòu)物所有制備法或單離法(isolation method)。

本發(fā)明由概括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示的化合物可藉下文中的方法化學(xué)合成，所述方法由下列反應(yīng)式闡明，其僅止于示范并不意在限制本發(fā)明范圍。反應(yīng)式表達(dá)了本發(fā)明的典型化合物制備步驟，藉由本技術(shù)領(lǐng)域中預(yù)設(shè)試劑與起始材料的適當(dāng)變型亦可制備其他化合物。

【具體實(shí)施方式】

一般合成方法

如下反應(yīng)式所述，本發(fā)明由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物可藉二醇(Ⅱ)與酰化劑進(jìn)行反應(yīng)來化學(xué)合成，其可與酰化劑如?；u化物或烷基鹵化物，進(jìn)行酯化反應(yīng)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)中的羥基酯化反應(yīng)；或于有機(jī)溶劑存在下進(jìn)一步完成氫化反應(yīng)。

反應(yīng)式1

如上述反應(yīng)式1所示，所述反應(yīng)式1闡明了制備化合物(Ⅰ)的方法，其特征在于：以二醇(Ⅱ)與酰基鹵化物或烷基鹵化物的?；瘎┤纾憾□Ｂ?、戊酰氯、庚酰氯、辛酰氯、二乙基己酰氯、月桂酰氯、丁酸、三甲基溴丁烷、溴戊烷進(jìn)行酯化反應(yīng)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)中的羥基酯化反應(yīng)以進(jìn)一步于有機(jī)溶劑(如：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶等)存在下完成氫化反應(yīng)。

反應(yīng)式2

如上述反應(yīng)式2所示，所述反應(yīng)式2闡明了制備化合物(Ⅰ)的方法，其特征在于：以二醇(Ⅱ)與烷化劑如金屬氫化物如氫化鈉或金屬碳酸鹽如碳酸鉀，于有機(jī)溶劑(如：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、吡啶等)存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)。

如反應(yīng)式1與反應(yīng)式2所示，雖然概括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物所表的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中相鄰的碳原子具有羥基，但本發(fā)明并不限于此且本發(fā)明的合成方法亦可應(yīng)用于環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其不具有任何帶有或不帶有羥基的相鄰碳原子，如：環(huán)烷、苯、萘、吡啶等。

概括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的最佳優(yōu)選化合物可由反應(yīng)式1所述方法制備，假如所述A環(huán)為環(huán)己烷、且R₃、R₄、R₅及R₆為氫原子與一選自由下列所組成的群組：

1,2-二丁氧環(huán)己烷、1,2-二異丁氧環(huán)己烷、1,2-雙-戊氧基-環(huán)己烷、1,2-雙-(3-甲基-丁氧基)-環(huán)己烷、1-[2-(2-氧基-丁氧基)-環(huán)己氧基]-2-丁酮、1,2-雙(2,3-二甲基-丁氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(2,4-庚二烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(2,4-己二烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙(2-乙基-丁氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙(2-乙基-戊氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(2-乙基-己氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(2-庚烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(2-己烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(2-甲基-丁氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(2-甲基-戊氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(2-甲基-2-戊烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(2-戊烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(3-庚烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(3-甲基-戊氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(3-甲基-2-丁烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(3-甲基-3-丁烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(4-戊烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(4-己烯氧基)-環(huán)己烷、4-[2-(3-氧基-丁氧基)-環(huán)己氧基]-2丁酮、3-甲基-4-[2-(2-甲基-3-氧基-丁氧基)-環(huán)己氧基]-2-丁酮、1,2-雙-(4-庚烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(5-庚烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(5-己烯氧基)-環(huán)己烷、5-[2-(4-氧基-戊氧基)-環(huán)己氧基]-2-戊酮、1,2-雙-(5-甲基-己氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-(6-庚烯氧基)-環(huán)己烷、1,2-雙-己氧基-環(huán)己烷、1,2-雙-庚氧基-環(huán)己烷、1,2-雙-辛氧基-環(huán)己烷、1,2-雙-壬氧基-環(huán)己烷、1,2-雙-癸氧基-環(huán)己烷、2-丁烯酸2-(2-丁烯酰氧基)-環(huán)己酯、2-乙基-丁酸2-(2-乙基-丁酰氧基)-環(huán)己酯、2-乙基-己酸2-(2-乙基-己酰氧基)-環(huán)己酯、己酸2-己酰氧基-環(huán)己酯、2-甲基-2-丁烯酸2-(2-甲基-2-丁烯酰氧基)-環(huán)己酯、2-甲基-2-戊烯酸2-(2-甲基-2-戊烯酰氧基)-環(huán)己酯、2-甲基-3-丁烯酸2-(2-甲基-3-丁烯酰氧基)-環(huán)己酯、2-甲基-4-戊烯酸2-(2-甲基-4-戊烯酰氧基)-環(huán)己酯、2-甲基丁酸2-(2-甲基壬酰氧基)-環(huán)己酯、2,2-二甲基戊酸2-(2,2-二甲基戊酰氧基)-環(huán)己酯、2,4-己二烯酸2-(2,4-己二烯酰氧基)-環(huán)己酯、2,4-戊二烯酸2-(2,4-戊二烯酰氧基)-環(huán)己酯、2-甲基-庚酸2-(2-甲基-庚酰氧基)-環(huán)己酯、2-甲基-己酸2-(2-甲基-己酰氧基)-環(huán)己酯、2-甲基-戊酸2-(2-甲基-戊酰氧基)-環(huán)己酯、2-戊烯酸2-(2-戊烯酰氧基)-環(huán)己酯、3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-環(huán)己酯、3,3-二甲基丁酸2-(3,3-二甲基丁酰氧基)-環(huán)己酯、3-己烯酸2-(3-己烯酰氧基)-環(huán)己酯、3-甲基-4-戊烯酸2-(3-甲基-4-戊烯酰氧基)-環(huán)己酯、3-甲基丁酸2-(3-甲基丁酰氧基)-環(huán)己酯、3-甲基-戊酸2-(3-戊酰氧基)-環(huán)己酯、3-戊烯酸2(3-戊烯酰氧基)-環(huán)己酯、4-甲基己酸2-(4-甲基己酰氧基)-環(huán)己酯、4-甲基-戊酸2-(4-甲基戊酰氧基)-環(huán)己酯、4-氧基-2-戊烯酸2-(4-氧基-2-戊烯酰氧基)-環(huán)己酯、4-氧基-戊酸2-(4-氧基戊酰氧基)-環(huán)己酯、4-戊烯酸2-(4-戊烯酰氧基)-環(huán)己酯、5-氧基己酸2-(5-氧基己酰氧基)-環(huán)己酯、6-氧基-庚酸2-(6-氧基庚酰氧基)-環(huán)己酯、丁酸2-丁酰氧基-環(huán)己酯、戊酸2-戊酰氧基-環(huán)己酯、己酸2-己酰氧基-環(huán)己酯、庚酸2-庚酰氧基-環(huán)己酯、辛酸2-辛酰氧基-環(huán)己酯、2-乙基-己酸2-(2-乙基-己酰氧基)-環(huán)己酯、癸酸2-癸酰氧基-環(huán)己酯、丁酸2-丁酰氧基-反-環(huán)己酯、戊酸2-戊酰氧基-反-環(huán)己酯、3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-反-環(huán)己酯、己酸2-己酰氧基-反-環(huán)己酯、庚酸2-庚酰氧基-反-環(huán)己酯、辛酸2-辛酰氧基-反-環(huán)己酯、2-乙基-己酸2-(2-乙基-己酰氧基)-反-環(huán)己酯、壬酸2-壬酰氧基-反-環(huán)己酯、癸酸2-癸酰氧基-反-環(huán)己酯、月桂酸2-月桂酰氧基-反-環(huán)己酯、3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-順-環(huán)己酯、3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-反-環(huán)戊酯、辛酸2-辛酰氧基-反-環(huán)戊酯、2-乙基-己酸2-(2-乙基-己酰氧基)-反-環(huán)戊酯、4-戊烯酸2-(4-戊烯酰氧基)-反-環(huán)己酯、3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-苯酯、辛酸2-辛酰氧基-苯酯、3-甲基-2-丁烯酸3-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-2-萘酯、辛酸3-辛酰氧基-2-萘酯、2-乙基-己酸3-(2-乙基-己酰氧基)-2-萘酯、辛酸3-辛酰氧基-2-砒啶酯、3-甲基-2-丁烯酸4-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-3-四氫呋喃酯、3-甲基-2-丁烯酸2,3-雙-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-苯酯、辛酸2,3-雙-辛酰氧基-環(huán)戊酯、六氧丁酸肌醇酯、阿拉伯呱喃糖1,2,3,4-四氧-(2-丁酸-3-甲酯)、甲基-α-D-葡萄糖四氧丁酸酯、1,2-雙-己氧基-環(huán)己烷與月桂酸2-月桂酰氧基-環(huán)己酯，但不受此列所限。

概括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的最佳優(yōu)選化合物可由反應(yīng)式1所述方法制備，假如所述A環(huán)為環(huán)己烷、R₁與R₂為3-甲基-2-丁烯酰氧基且R₃、R₄、R₅及R₆為氫原子與一選自由下列所組成的群組：

3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-環(huán)己酯、3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-環(huán)戊酯、3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-苯酯、3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-1-萘酯、3-甲基-2-丁烯酸3-(30甲基-2-丁烯酰氧基)-2-萘酯、3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-3-萘酯、3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-3-四氫吡喃酯、3-甲基-2-丁烯酸3-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-4-四氫吡喃酯、3-甲基-2-丁烯酸4-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-3-四氫呋喃酯及3-甲基-2-丁烯酸3-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-2-四氫呋喃酯，但不受此列所限。

本發(fā)明中，概括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的環(huán)狀化合物的新衍生物乃藉上述方法制備，對黑色素形成與皮膚色素增多活性具強(qiáng)效抑制效果，對皮膚無有害效果并且容易大量合成生產(chǎn)。

因此，本發(fā)明另一目的在于提出一種藥用組成物，其包含概括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物的一有效含量或其可藥用鹽類做為有效含量中的活性成份，以便與可藥用鹽類的載體或稀釋液一起使用，以治療或預(yù)防由黑色素過度增生所引起的皮膚疾病。

在此揭露的所述項(xiàng)「由黑色素過度增生所引起的皮膚疾病」，包含皮膚變色、雀斑、皮膚發(fā)炎后的皮膚變黑、老年性紫斑癥等等。

根據(jù)本發(fā)明另一觀點(diǎn)，亦提供概括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物或其可藥用鹽類的用途，其用于制造藥物以治療或預(yù)防包含人類的哺乳動物體內(nèi)黑色素過度增生所引起的皮膚疾病，所述化合物或其可藥用鹽類做為有效含量中的活性成份以抑制黑色素過度增生。

根據(jù)本發(fā)明另一觀點(diǎn)，亦提供一種抑制黑色素過度增生的方法，其中所述方法包含提供概括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物或其可藥用鹽類的一具療效有效含量至患有上述因黑色素過度增生所導(dǎo)致疾病的包含人類的哺乳動物體內(nèi)。

提供根據(jù)本發(fā)明的化合物作為包含可藥用載體、佐劑或稀釋液的可藥用組成物。例如：本發(fā)明的化合物可溶于油、丙二醇或其他常用于制造注射劑的溶劑。適當(dāng)?shù)妮d體包含生理食鹽水、聚乙二醇、乙醇、蔬菜油、十四酸異丙酯等等，但不限于此列。對局部用藥而言，本發(fā)明的化合物可被制為軟膏或乳霜。

本化合物具強(qiáng)效抑制黑色素形成活性，可藉下列實(shí)驗(yàn)證明其抑制黑色素形成。

下文中所列的公式表示法與賦形劑(expicients)僅作示范，非用以限制本發(fā)明。

本發(fā)明化合物的用劑形式有：可用在其可藥用鹽類、亦可單獨(dú)使用或用在其適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合、亦可與其他可藥用活性化合物做組合。

本發(fā)明的化合物可藉溶解、懸浮或乳化其于水性溶劑如一般食鹽水、5％葡萄糖或非水性溶劑如蔬菜油、合成脂肪酸甘油酯、高脂肪酸酯、或丙二醇中調(diào)配制備。所述配方可含慣用添加劑如助溶劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、穩(wěn)定劑與防腐劑。

本發(fā)明的化合物所需劑量視對象的情況與重量，嚴(yán)重性，用藥型態(tài)、路徑與施用時間而被本領(lǐng)域技術(shù)人員加以選擇改變。然而為得所需效果，通常建議施用量按本發(fā)明的化合物日用量(重量/天)介于范圍0.0001-100毫克/公斤，優(yōu)選為0.001-10毫克/公斤。所述用量一天內(nèi)可一次或分多次施用。在組成物方面，相對于整體組成物的重量，所述化合物的重量百分比需介于0.0001-10％，優(yōu)選為0.0001-1％。

本發(fā)明的藥用組成物可經(jīng)由多種途徑施用于實(shí)驗(yàn)對象如哺乳動物(大鼠、小鼠、馴養(yǎng)動物或人)。所有施用方式都被涵蓋在內(nèi)，例如：可采吸入方式、口服、直腸或靜脈方式、肌注、皮下、腦脊髓膜內(nèi)的、硬腦膜上的、顱腔內(nèi)注射，優(yōu)選為局部用制劑如膏狀物、膠體、貼片、噴霧、軟膏、乳劑、擦劑、糊劑或巴布劑等，但不限于此。

本發(fā)明另一目的在于提出一種化妝品組成物，其包含概括結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示的環(huán)狀化合物與其可藥用鹽類，其做為一有效含量中的活性成份，以治療或預(yù)防由黑色素過度增生所引起的皮膚疾病。

其優(yōu)選包含0.001-40％的本化妝品組成物，更優(yōu)選則為總組成物包含重量百分比為0.01-10％的本發(fā)明組成物。其他組成可為本技術(shù)領(lǐng)域中常用的化妝品組成物添加劑的混合物。

包含上述組成的化妝品配方可以任何方式制備，如潤膚乳、調(diào)理液、化妝水、化妝水乳液、保濕乳液、滋養(yǎng)乳液、按摩霜、滋養(yǎng)霜、保濕霜、手霜、粉底霜、精華液、滋養(yǎng)精華液、面膜、潔面慕斯、潔面乳、潔面霜、身體乳、沐浴乳、療膚水或美容液及其相似。所述化妝水是柔膚水或收斂水。

下列制備方法與賦形劑僅作示范，非用以限制本發(fā)明。

本發(fā)明的化妝品組成物包含的附加添加劑選自由水溶性維生素、脂溶性維生素、縮氨酸聚合物、多醣聚合物、神經(jīng)脂質(zhì)與海藻萃取所組成的群組。

任一優(yōu)選水溶性維生素皆可與化妝品作混合，然而，各式維生素如維生素B₁、維生素B₂、維生素B₆，吡哆(pyridoxine)、氫氯化吡哆、維生素B₁₂、泛酸、煙堿酸、煙堿酰胺、葉酸、維生素C、維生素H等；其鹽類如酛胺鹽酸鹽(thiamin HCL salt)、抗壞血酸鈉鹽、抗壞血酸-2-磷酸鎂鹽為優(yōu)選，上述皆可藉現(xiàn)有方法如微生物轉(zhuǎn)化法，來自微生物栽培法、酵素法或化學(xué)合成法的純化法制備。

任一優(yōu)選脂溶性維生素皆可與化妝品作混合，然而，各式維生素如維生素A、維生素D₂、維生素D₃、維生素E(dl-a-生育酚、d-a-生育酚、d-d-生育酚)，與其衍生物如棕櫚酸抗壞血酸鹽(palmitic acid ascorbate)、硬脂酸抗壞血酸鹽(stearic acid ascorbate)、二棕櫚酸抗壞血酸鹽、醋酸-dl-a-生育酚、煙堿酸-dl-a-生育酚維生素E、dl-泛醇(pantothenyl alcohol)、D-泛醇、泛醇乙醚等，包含作為本發(fā)明示范的脂溶性維生素皆為優(yōu)選，上述皆可借助現(xiàn)有方法如微生物轉(zhuǎn)化法，來自微生物栽培法、酵素法或化學(xué)合成法的純化法制備。

任一優(yōu)選縮氨酸聚合物皆可與化妝品作混合，然而，如膠原、可水解膠原、明膠、彈性蛋白、可水解明膠、角蛋白等，包含作為本發(fā)明示范的縮氨酸聚合物皆為優(yōu)選。

任一優(yōu)選多醣聚合物皆可與化妝品作混合，然而，如羥乙纖維素、生物膠、玻尿酸鈉鹽、硫酸軟骨膠或其鹽類(鈉鹽等)及其相似為優(yōu)選。例如硫酸軟骨膠或其鹽類等通常自哺乳動物或魚類身上提煉使用。

任一優(yōu)選神經(jīng)脂質(zhì)皆可與化妝品作混合，然而，如腦酰胺、pit-神經(jīng)胺醇(pit-sphingosin)、神經(jīng)脂質(zhì)多醣體(sphingo-lipopolysaccharide)及其相似為優(yōu)選。神經(jīng)脂質(zhì)可借助現(xiàn)有方法自哺乳動物、魚類、貝類或甲殼類、酵母或植物提煉。

任一優(yōu)選海藻萃取皆可與化妝品作混合，然而，如褐藻、紅藻、綠藻及其相似或由上述分離的純化鹿角菜膠(carrageenan)、褐藻酸鈉或鉀、藻朊酸鈉或鉀為優(yōu)選。藻類萃取可借助現(xiàn)有方法自海藻中提煉獲得。

本發(fā)明的化妝品組成物可與其他現(xiàn)有的化妝品組成物成份混合，如必要亦可與上述要素成分共同使用。

上述的其他優(yōu)選成份亦可含油性配料、保濕劑、潤滑劑、界面活性劑、有機(jī)或無機(jī)染料、有機(jī)粉末、紫外線吸收劑、防腐劑、抗菌劑、抗氧化劑、植物萃取、酸堿值調(diào)節(jié)劑、醇類、色料、香料、致冷劑、血液循環(huán)劑、止汗劑、蒸餾水等。

優(yōu)選油性配料包含酯油、烴油、硅油、氟油(fluoride oil)、動物油、植物油等。

上述優(yōu)選酯油包含甘油-三2-己酸乙酯、十六基2-己酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸乙酯、棕櫚酸辛酯、異硬脂酸異十六烷酯、硬脂酸丁酯、亞麻油酸乙酯、亞麻油酸異丙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異十六烷酯、肉豆蔻酸異硬脂酸酯、棕櫚酸異硬脂酸酯、辛基十二醇肉豆蔻酸酯、異十六烷基硬脂酸鹽、癸二酸二乙酯、己二酸異丙酯、辛戊酸異烷酯、三(癸酰基、癸酸)甘油酯、三甲基丙烷三2-己酸乙酯、三甲基丙烷三異硬脂酸酯、戊丁四醇四-2-己酸乙酯、辛酸十六烷酯、月桂酸癸酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酸酯、肉豆蔻酸十六烷酯、硬脂酸硬脂酸酯、油酸癸酯、亞油酸十六烷酯、月桂酸異硬脂酸酯、肉豆蔻酸異三癸酯、棕櫚酸異十六烷酯、硬脂酸異辛酯、油酸異十六烷酯、油酸辛基十二烷酯、亞油酸辛基十二烷酯、異硬脂酸異丙酯、十六硬脂酸2-己酸乙酯、硬脂酸2-己酸乙酯、異硬脂酸己酯、二辛酸乙二醇酯、二油酸乙二醇酯、二癸酸丙二醇酯、二(癸?；?、癸酸)丙二醇酯、二癸酸丙二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、二辛酸新戊二醇酯、三癸酸甘油酯、三十一酸甘油酯、三異棕櫚酸甘油酯、三異硬脂酸甘油酯、新戊酸辛基十二烷酯、辛酸異硬脂酸酯、異壬酸辛酯、新癸酸己基癸酯、新癸酸辛基十二烷酯、異硬脂酸異十六烷酯、異硬脂酸異硬脂酸酯、異硬脂酸辛基癸酯、聚甘油齊墩果酸酯、聚甘油異硬脂酸酯、檸檬酸三異十六烷酯、檸檬酸三異烷酯、檸檬酸三異辛酯、乳酸月桂酸酯、乳酸肉豆蔻酸酯、乳酸十六烷酯、乳酸辛基癸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；阴ァ幟仕嵋阴；□ァ幟仕崛刘?、馬來酸二異硬脂酸酯、硬脂酸二2-乙基己基羥酯、琥珀酸2-乙基己酯、己二酸二異丁酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二辛酯、硬脂酸膽固醇酯、異硬脂酸膽固醇酯、硬脂酸膽固醇羥酯、油酸膽固醇酯、油酸二氫膽固醇酯、異硬脂酸pit-異硬脂酸酯、油酸pit-異硬脂酸酯、12-硬脂酰羥基硬脂酸十六烷酯、12-硬脂酰羥基硬脂酸十八烷酯、12-硬脂酰羥基硬脂酸異十八烷酯。

上述優(yōu)選烴油包含鯊烯、液體石蠟、α-烯烴寡聚物、異烯烴、地蠟、石蠟、聚丁烯、微晶蠟、凡士林及其相似。

上述優(yōu)選硅油包含聚甲基硅氧烷、甲基苯基硅氧烷、甲基環(huán)狀聚硅氧烷、辛基甲基聚硅氧烷、癸基甲基聚硅氧烷、十二烷基甲基環(huán)狀硅氧烷、二甲基硅氧烷-甲基十六烯氧基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷-甲基硬脂酸烯氧基硅氧烷共聚物、烷基改質(zhì)硅油、胺基改質(zhì)硅油及其相似。

上述優(yōu)選氟油包含全氟聚醚及其相似。

上述優(yōu)選動物油或植物油包含酪梨油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、米糠油、紅花籽油、大豆油、玉米油、菜籽油、苦杏仁苷油、棕櫚核油、棕櫚油、皮瑪油、葵花子油、果籽油、棉花籽油、椰子棕櫚油、庫奎核果油、小麥胚芽油、米胚芽油、西亞奶油、月見草油、馬克岱彌亞核果油(marker daymia nut oil)、梅鐸家用油(medo home oil)、蛋黃油、綿羊油、大麻籽油、貂油、橘皮精油、荷荷芭油、棕櫚蠟、液態(tài)綿羊油、固態(tài)皮瑪蠟及其相似。

上述優(yōu)選保濕劑包含水溶性低分子量保濕劑、親脂低分子量保濕劑、水溶性聚合物與脂溶性聚合物。

特別是水溶性低分子量保濕劑包含蠟酸、麩酰胺、山梨醇、甘露醇、吡咯烷酮羧酸鈉鹽、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、乙二醇、聚乙二醇(聚合指數(shù)＞2)、聚丙二醇(聚合指數(shù)＞2)、乳酸、乳酸鹽及其相似。

上述優(yōu)選親脂低分子量保濕劑包含膽固醇、膽固醇酯及其相似。

上述優(yōu)選水溶性聚合物包含聚羧乙烯、聚天冬胺酸鹽、黃蓍膠、明膠、羥甲基纖維素(HMC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素、水溶性甲殼素、聚葡萄胺糖、葡聚糖及其相似。

上述優(yōu)選脂溶性聚合物包含乙烯砒喀烷酮-廿碳烯共聚物、乙烯砒喀烷酮-十六烯共聚物、硝化纖維素、葡聚糖脂肪酸酯、硅氧烷聚合物及其相似。

上述優(yōu)選潤滑劑包含長鏈酰基谷氨酸膽固醇酯、膽固醇羥硬脂酸酯、12-羥基硬脂酸、羅技酸(rogic acid)、綿羊油脂肪酸膽固醇酯及其相似。

上述優(yōu)選接口活性劑包含非離子型接口活性劑、陰離子型界面活性劑、陽離子界面活性劑、過渡型接口活性劑(ambivalent surfactants)及其相似。

上述優(yōu)選非離子型接口活性劑包含自乳化單硬脂酸甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯(POE)去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯-烷醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯固態(tài)皮瑪油酯、聚氧乙烯皮瑪油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物烷醚、聚醚改質(zhì)硅氧烷、月桂酸烷醇酰胺、烷基氧化胺、氫加成大豆磷脂及其相似。

上述優(yōu)選陰離子型接口活性劑包含脂肪酸皂、a-?；撬猁}、烷基磺酸鹽、烷基烯丙磺酸、烷基萘磺酸鹽、烷基磺酸鹽、聚氧乙烯烷醚硫酸鹽、烷基酰胺硫酸鹽、烷基磷酸鹽、聚氧乙烯烷基磷酸鹽、烷基酰胺磷酸鹽、烷酰烷基牛磺酸鹽、N-?；被猁}、聚氧乙烯烷醚羧酸鹽、烷基磺酸化丁二酸鹽、烷基磺酸化醋酸鹽、?；伤饽z原蛋白縮氨酸鹽、全氟烷基磷酸酯及其相似。

上述優(yōu)選陽離子接口活性劑包含烷基三甲基氯化銨、硬脂酸三甲基氯化銨、硬脂酸三甲基氯化溴、硬脂酸十六三甲基氯化銨、二硬脂酸二甲基氯化銨、硬脂酸二甲基苯基氯化銨、廿二烷基三甲基氯化溴、十二烷基二甲基芐氯化銨、二乙胺乙基酰胺硬脂酸酯、二甲胺丙基酰胺硬脂酸、綿羊油四級銨衍生物及其相似。

上述優(yōu)選過渡型接口活性劑包含羧甜菜堿型、酰胺甜菜堿型、羥基磺酸基甜菜堿型、磷甜菜堿型、氨基羧酸、咪唑啉衍生物型、酰胺胺(amide amine)型及其相似。

上述優(yōu)選有機(jī)或無機(jī)染料包含硅酸、無水硅酸、硅酸鎂、滑石粉、絹云母、云母粉、高嶺土、三氧化二鐵(bengala)、黏土、膨土、鈦層云母粉、氯氧化鉍、氧化鋯、氧化鎂、氧化鋅、氧化鈦、氧化鋁、硫酸鈣、硫酸鋇、硫酸鎂、碳酸鈣、碳酸鎂、氧化鐵、氧化鉻、氫氧化鉻、菱鋅礦、碳黑、與其錯合物作為無機(jī)染料；包含聚酰胺、聚酯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、乙烯樹脂、尿素樹脂、酚樹脂、氟樹脂、硅氧烷樹脂、丙烯酸樹脂、三聚氫胺樹脂、環(huán)氧樹脂、聚碳酸酯樹脂、二乙烯苯-苯乙烯共聚物、絲蛋白粉末、纖維素、CI顏料黃、CI顏料橘作為有機(jī)染料；及其錯合物等。

上述優(yōu)選有機(jī)粉末包含金屬皂如硬脂酸鈣；烷基磷酸酯金屬鹽如軟脂酸鋅鈉、月桂酸鋅、月桂酸鈣；酰氨多價金屬鹽如N-月桂酰-b-丙氨酸鈣、N-月桂酰-b-丙氨酸鋅、N-月桂酰-甘氨酸鈣等；酰胺磺酸多價金屬鹽如N-月桂酰-?；撬徕}、N-棕櫚酰-?；撬徕}；N-?；被崛鏝-月桂酰-L-離胺酸、N-棕櫚酰-離胺酸、N-棕櫚酰-鳥氨酸、N-月桂酰精胺酸、強(qiáng)化型綿羊油脂肪酸?；匪峒捌湎嗨疲籒-?；劭s氨酸如N-月桂酰-甘胺酸；a-氨基脂肪酸如a-胺基辛酸、a-胺基月桂酸及其相似；聚乙烯、聚丙烯、尼龍、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、二乙烯苯-苯乙烯共聚物、四氟乙烯等。

上述優(yōu)選紫外線吸收劑包含對胺基安息香酸、對胺乙基安息香酸鹽、對胺戊基安息香酸鹽、對胺辛基安息香酸鹽、水揚(yáng)酸乙二醇酯、水楊酸苯酯、水楊酸辛酯、水楊酸芐酯、甲基環(huán)己醇水楊酸酯、肉桂酸芐酯、對甲氧基2-乙氧基肉桂酸乙酯、對甲氧基肉桂酸辛酯、二對甲氧基單2-乙基己烷肉桂酸甘油酯、對甲氧基肉桂酸異丙酯、二異丙基-肉桂酸二異丙酯混合物、尿刊酸(urokanic acid)、乙基尿刊酸酯、羥甲氧二苯基酮、羥甲氧二苯基酮磺酸酯及其鹽類、二羥甲氧二苯基酮、二羥甲氧二苯基酮二磺酸鈉鹽、二羥二苯基酮、四羥二苯基酮、4-四丁基-4’-甲氧二苯甲基苯基酮、2,4,6-三苯胺基-對-(碳基-2’-乙基己基-1’-氧基)-1,3,5-三氮雜苯、2-(2-羥-5-甲苯基)苯并三唑及其相似。

上述優(yōu)選防腐劑包含日本扁柏油、三氯酸、三氯羥二苯醚、氯己定葡萄糖醛酸鹽(chlorhexidine gluconate)、苯氧乙醇、間苯二酚、異丙基甲基酚、甘菊環(huán)、水楊酸、多硫酮鋅(zinc pilithione)、十二烷基二甲基芐鹽酸(benzalkonium HCL)、光敏劑301、單硝苯酚鈉鹽、十一烯酸及其相似。

上述優(yōu)選抗氧化劑包含丁基羥苯甲醚、沒食子酸丙酯、山梨醇酯及其相似。

上述優(yōu)選酸堿值調(diào)節(jié)劑包含檸檬酸、檸檬酸鈉、蘋果酸、蘋果酸鈉、反丁烯二酸、反丁烯二酸鈉、琥珀酸、琥珀酸鈉、氫氧化鈉、磷酸氫納及其相似。

上述優(yōu)選醇類包含十六烷醇等。

可添加至上述組成與份量的其他成份的范圍不限于本發(fā)明目的與效果的范疇，然而，其優(yōu)選為其他成份在總組成中的數(shù)量范圍介于0.01％至5％之間，更優(yōu)選為介于0.01％至3％之間。

本發(fā)明的化妝品組成物可改質(zhì)為溶液、乳狀液、凝聚混合物等。

上述成份如水溶性維生素、脂溶性維生素、縮氨酸聚合物、多醣聚合物、神經(jīng)脂質(zhì)與海藻萃取，與必要時除了上述成分再添加的可添加成分，皆可借助文獻(xiàn)(松元道夫；經(jīng)皮給藥調(diào)劑的發(fā)展手冊，青史出版，1985第一版。)揭露的現(xiàn)有方法獲取。

本發(fā)明的新化合物不具毒性與有害反應(yīng)，可安心使用。

很顯然的本領(lǐng)域的技術(shù)人員可對組成物進(jìn)行各式修改與變型，并在不悖離本發(fā)明的精神及范圍下使用與制備。

優(yōu)勢

環(huán)狀化合物的新衍生物具有強(qiáng)力抑制效果以抑制黑色素形成及皮膚色素沉著增多活性，且不會對皮膚造成有害反應(yīng)，因此可用于治療學(xué)以治療及預(yù)防黑色素過度增生所造成的皮膚疾病。

本發(fā)明的最佳實(shí)施例

很顯然的本領(lǐng)域的技術(shù)人員可對組成物進(jìn)行各式修改與變型，并在不悖離本發(fā)明的精神及范圍下使用與制備。

通過下列實(shí)施例可更具體的說明本發(fā)明。然而可理解的是，本發(fā)明并不受此例所限。

本發(fā)明實(shí)施例

下列實(shí)施例、實(shí)驗(yàn)實(shí)施例、制備實(shí)施例、與臨床實(shí)施例是用以進(jìn)一步闡明本發(fā)明，并未限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：制備丁酸2-丁酰氧基-反-環(huán)己酯化合物(1)

于室溫下加入1.16克的反-1,2-環(huán)己二醇(10毫莫耳)至二頸圓底燒瓶后，加入50毫升二氯甲烷至其中，并以冰浴冷卻其混合物。同時添加0.24克的二甲基二胺基吡啶(2毫莫耳)與2.3克的三乙胺(23毫莫耳)至其中作為催化劑，且緩慢加入2.3克的氯丁酰(22毫莫耳)至其中?；旌衔镌谑覝叵路磻?yīng)兩小時直到完成氯丁酰的加入。加入100毫升的氫氯酸液至反應(yīng)混合物后，以200毫升的二氯甲烷萃取所述混合物。二氯甲烷層在降壓下干燥并藉管柱層析分離，由硅膠與醋酸乙酯/環(huán)己烷(1：30)溶劑混合物作為溶析液，以析出2.6克的丁酸2-丁酰氧基-反-環(huán)己酯化合物。得出的丁酸2-丁酰氧基-反-環(huán)己酯化合物借助快速原子撞擊法質(zhì)譜儀(FAB-MS)與核磁共振儀(¹H-NMR)純化，以獲得1.8克的丁酸2-丁酰氧基-反-環(huán)己酯化合物。

FAB mass:257[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.93(t,6H,J＝7.5Hz),1.25～1.45(m,4H),1.62(h,4H,J＝7.5Hz),1.64～1.75(m,2H),1.95～2.10(m,2H),2.24(t,4H,J＝7.5Hz),4.77～4.86(m,2H)

實(shí)施例2：制備戊酸2-戊酰氧基-反-環(huán)己酯化合物(2)

化合物(2)借助上述實(shí)施例1的相同方法制備，但使用戊酰氯取代丁酰氯，以得到2.1克的戊酸2-戊酰氧基-反-環(huán)己酯。

*FAB mass:285[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.93(t,6H,J＝7.5Hz),1.25～1.45(m,4H),1.34(h,4H,J＝12),1.58(q,4H,J＝7.2Hz),1.64～1.75(m,2H),1.95～2.06(m,2H),2.26(t,4H,J＝7.5Hz),4.85～4.93(m,2H)

實(shí)施例3：制備3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-反-環(huán)己酯化合物(3)

化合物(3)借助上述實(shí)施例1的相同方法制備，但使用3-甲基-2-丁烯酰氯取代丁酰氯，以得到2.1克的3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-反-環(huán)己酯。

FAB mass:281[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):1.30～1.45(m,4H),1.66～1.75(m,2H),1.87(s,3H),2.01～2.12(m,2H),2.23(s,3H),4.85～4.93(m,2H),5.63(s,2H)

實(shí)施例4：制備己酸2-己酰氧基-反-環(huán)己酯化合物(4)

化合物(4)借助上述實(shí)施例1的相同方法制備，但使用己酰氯取代丁酰氯，以得到2.2克的己酸2-己酰氧基-反-環(huán)己酯。

FAB mass:313[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.89(t,6H,J＝6.9Hz),1.20～1.45(m,8H),1.59((q,4H,J＝7.5Hz),1.66～1.75(m,2H),1.95～2.15(m,2H),2.28(t,4H,J＝8.1Hz),4.85～4.95(m,2H)

實(shí)施例5：制備庚酸2-庚酰氧基-反-環(huán)己酯化合物(5)

化合物(5)借助上述實(shí)施例1的相同方法制備，但使用庚酰氯取代丁酰氯，以得到2.3克的庚酸2-庚酰氧基-反-環(huán)己酯。

FAB mass:341[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.88(t,6H,J＝6.9Hz),1.20～1.45(m,10H),1.58(q,4H,J＝7.2Hz),1.66～1.75(m,2H),1.95～2.15(m,2H),2.25(t,2H,J＝7.5Hz),2.26(t,2H,J＝7.2Hz),4.85～4.95(m,2H)

實(shí)施例6：制備辛酸2-辛酰氧基-反-環(huán)己酯化合物(6)

化合物(6)借助上述實(shí)施例1的相同方法制備，但使用辛酰氯取代丁酰氯，以得到2.5克的辛酸2-辛酰氧基-反-環(huán)己酯。

FAB mass:369[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.88(t,6H,J＝6.9Hz),1.20～1.45(m,12H),1.58(q,4H,J＝6.9Hz),1.66～1.75(m,2H),1.95～2.15(m,2H),2.25(t,2H,J＝7.5Hz),2.26(t,2H,J＝7.8Hz),4.85～4.95(m,2H)

實(shí)施例7：制備2-乙基-己酸2-(2-乙基-己酰氧基)-反-環(huán)己酯化合物(7)

化合物(7)借助上述實(shí)施例1的相同方法制備，但使用2-乙基-己酰氯取代丁酰氯，以得到2.4克的2-乙基-己酸2-(2-乙基-己酰氧基)-反-環(huán)己酯。

FAB mass:369[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.88(t,6H,J＝6.9Hz),0.94(t,6H,J＝7.5Hz),1.20～1.40(m,10H),1.40～1.70(m,8H),2.05-2.15(m,2H),2.15～2.35(m,4H)4.85～4.95(m,2H)

實(shí)施例8：制備壬酸2-壬酰氧基-反-環(huán)己酯化合物(8)

化合物(8)借助上述實(shí)施例1的相同方法制備，但使用壬酰氯取代丁酰氯，以得到2.8克的壬酸2-壬酰氧基-反-環(huán)己酯。

FAB mass:397[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.88(t,6H,J＝6.9Hz),1.20～1.45(m,14H),1.58(q,4H,J＝7.2Hz),1.66～1.75(m,2H),1.95～2.15(m,2H),2.25(t,2H,J＝7.5Hz),2.26(t,2H,J＝7.5Hz),4.85～4.95(m,2H)

實(shí)施例9：制備癸酸2-癸酰氧基-反-環(huán)己酯化合物(9)

化合物(9)借助上述實(shí)施例1的相同方法制備，但使用癸酰氯取代丁酰氯，以得到3.1克的癸酸2-癸酰氧基-反-環(huán)己酯。

FAB mass:425[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.88(t,6H,J＝6.9Hz),1.20～1.45(m,16H),1.58(q,4H,J＝6.9Hz),1.66～1.75(m,2H),1.95～2.15(m,2H),2.25(t,2H,J＝7.5Hz),2.26(t,2H,J＝7.8Hz),4.85～4.95(m,2H)

實(shí)施例10：制備月桂酸2-月桂酰氧基-反-環(huán)己酯化合物(10)

化合物(10)借助上述實(shí)施例1的相同方法制備，但使用月桂酰氯取代丁酰氯，以得到3.2克的月桂酸2-月桂酰氧基-反-環(huán)己酯。

FAB mass:481[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.85(t,6H,J＝6.4Hz),1.22～1.33(m,34H),1.52～1.59(q,4H,J＝6.4Hz),1.67～1.69(m,2H),1.98～2.01(m,2H),2.14～2.19(t,2H,J＝7.5Hz),2.26(t,2H,J＝8.2Hz),4.4.76～4.79(m,2H)

實(shí)施例11：制備3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-順-環(huán)己酯化合物(11)

化合物(11)借助上述實(shí)施例3的相同方法制備，但使用順-1,2-環(huán)己二醇取代反-1,2-環(huán)己二醇，以得到1.5克的3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-順-環(huán)己酯。

FAB mass:281[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):1.25～1.51(m,4H),1.61～1.72(m,6H),1.81～1.92(m,6H),2.11～2.19(m,4H),5.04～5.07(d,2H,J＝7.8Hz),5.67～5.68(d,2H,J＝1.2Hz)

實(shí)施例12：制備3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-反-環(huán)戊酯化合物(12)

化合物(12)借助上述實(shí)施例3的相同方法制備，但使用反-1,2-環(huán)戊二醇取代反-1,2-環(huán)己二醇，以得到1.6克的3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-反-環(huán)戊酯。

*FAB mass:267.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):1.64～1.69(m,2H),1.75～1.80(m,2H),2.05-2.15(m,2H),1.88(s,6H),2.15(s,6H),5.09-5.12(m,2H),5.65～5.66(d,2H,J＝1.2Hz)

實(shí)施例13：制備辛酸2-辛酰氧基-反-環(huán)戊酯化合物(13)

化合物(13)借助上述實(shí)施例6的相同方法制備，但使用反-1,2-環(huán)戊二醇取代反-1,2-環(huán)己二醇，以得到1.8克的辛酸2-辛酰氧基-反-環(huán)戊酯。

FAB mass:355.2[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl3,300MHz):0.88(m,6H),1.22～1.38(m,20H),1.58～1.62(m,6H),1.74～1.79(m,2H),2.07-2.12(m,2H),2.25～2.30(t,4H,J＝6.6Hz),5.07～5.08(m,2H)

實(shí)施例14：制備2-乙基-己酸2-(2-乙基-己酰氧基)-反-環(huán)戊酯化合物(14)

化合物(14)借助上述實(shí)施例7的相同方法制備，但使用反-1,2-環(huán)戊二醇取代反-1,2-環(huán)己二醇，以得到1.7克的2-乙基-己酸2-(2-乙基-己酰氧基)-反-環(huán)戊酯。

FAB mass:355.2[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.85～0.90(m,12H),1.23～1.33(m,8H),1.40～1.66(m,10H),1.66～1.84(m,2H),2.08～2.30(m,4H),5.08～5.09(m,2H)

實(shí)施例15：制備4-戊烯酸2-(4-戊烯酰氧基)-反-環(huán)己酯化合物(15)

化合物(15)借助上述實(shí)施例1的相同方法制備，但使用4-戊烯酰氯取代丁酰氯，以得到1.8克的4-戊烯酸2-(4-戊烯酰氧基)-反-環(huán)己酯。

FAB mass:281.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):1.20-1.45(m,4H),1.65-1.80(m,2H),1.95-2.10(m,2H),2.30～2.45(m,8H),4.80～4.90(m,2H),4.99(d,2H,J＝I 1.7Hz),5.04(dd,2H,J＝0.6Hz,J＝I 1.7Hz),5.85～5.95(m,2H)

實(shí)施例16：制備3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-苯酯化合物(16)

化合物(16)借助上述實(shí)施例3的相同方法制備，但使用1,2-苯二酚取代反-1,2-環(huán)己二醇，以得到1.8克的3-甲基-2-丁烯酸2-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-苯酯。

FAB mass:275[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):1.99(s,6H),2.22(s,6H),5.89～5.91(m,2H),7.18～7.28(m,4H)

實(shí)施例17：制備辛酸2-辛酰氧基-苯酯化合物(17)

化合物(17)借助上述實(shí)施例6的相同方法制備，但使用1,2-苯二酚取代反-1,2-環(huán)己二醇，以得到2.3克的辛酸2-辛酰氧基-苯酯。

FAB mass:363.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.88～0.93(m,6H),1.32～1.46(m,16H),1.70～1.80(m,4H),2.52～2.57(m,4H),7.02-7.18(m,4H)

實(shí)施例18：制備3-甲基-2-丁烯酸3-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-2-萘酯化合物(18)

化合物(18)借助上述實(shí)施例3的相同方法制備，但使用2,3-萘二酚取代反-1,2-環(huán)己二醇，以得到2.5克的3-甲基-2-丁烯酸3-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-2-萘酯。

FAB mass:324.9[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):1.97(d,6H,J＝1.29Hz),2.20(d,6H,J＝1.29Hz),5.90～5.92(m,2H),7.41～7.45(m,2H),7.63(s,2H),7.75～7.78(m,2H)

實(shí)施例19：制備辛酸3-辛酰氧基-2-萘酯化合物(19)

化合物(19)借助上述實(shí)施例6的相同方法制備，但使用2,3-萘二酚取代反-1,2-環(huán)己二醇，以得到2.5克的辛酸3-辛酰氧基-2-萘酯。

FAB mass:413[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.86～0.91(m,6H),1.30～1.39(m,16H),1.71～1.81(m,4H),2.54～2.59(m,4H),7.43～7.46(m,2H),7.62(s,2H),7.75～7.78(m,2H)

實(shí)施例20：制備2-乙基-己酸3-(2-乙基-己酰氧基)-2-萘酯化合物(20)

化合物(20)借助上述實(shí)施例7的相同方法制備，但使用2,3-萘二酚取代反-1,2-環(huán)己二醇，以得到2.3克的2-乙基-己酸3-(2-乙基-己酰氧基)-2-萘酯。

FAB mass:413[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.85-1.06(m,12H),1.29～1.39(m,10H),1.53～1.83(m,10H),2.31～2.37(m,2H),2.49～2.58(m,2H),7.42～7.47(m,2H),7,61(s,2H),7.75～7.78(m,2H)

實(shí)施例21：制備辛酸3-辛酰氧基-2-砒啶酯化合物(21)

化合物(21)借助上述實(shí)施例7的相同方法制備，但使用2,3-砒啶二醇取代反-1,2-環(huán)己二醇，以得到1.2克的辛酸3-辛酰氧基-2-砒啶酯。

FAB mass:364.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.81～0.85(m,6H),1.25～1.37(m,16H),1.56～1.75(m,4H),2.54～2.59(m,4H),6.22～6.26(t,2H,J＝6.75Hz),7.21～7.23(m,IH)

實(shí)施例22：制備3-甲基-2-丁烯酸4-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-3-四氫呋喃酯化合物(22)

化合物(22)借助上述實(shí)施例3的相同方法制備，但使用3,4-四氫呋喃二醇取代反-1,2-環(huán)己二醇，以得到1.6克的3-甲基-2-丁烯酸4-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-3-四氫呋喃酯。

FAB mass:269.1[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):1.91～2.15(m,12H),2.15～2.17(m,6H),3.80～3.86(m,2H),4.07～4.08(m,2H),4.85～4.91(m,1H),5.34～5.38(m,2H),5.68～5.69(m,1H)

實(shí)施例23：制備丁酸3-甲基-2-丁烯酸2,3-雙-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-苯酯化合物(23)

于室溫下加入1.26克的1,2,3-苯三酚(10毫莫耳)至二頸圓底燒瓶后，加入50毫升二氯甲烷至其中，并以冰浴冷卻其混合物。同時添加0.36克的二甲基二胺基吡啶(2毫莫耳)與3.6克的三乙胺(36毫莫耳)至其中作為催化劑，且緩慢加入3.5克的3-甲基-2-丁烯酰氯(33毫莫耳)至其中。混合物在室溫下反應(yīng)兩小時直到完成3-甲基-2-丁烯酰氯的加入。加入100毫升的氫氯酸液至反應(yīng)混合物后，以200毫升的二氯甲烷萃取所述混合物。二氯甲烷層在降壓下干燥并藉管柱層析分離與純化，由硅膠與醋酸乙酯/環(huán)己烷(1：10)溶劑混合物作為溶析液，以析出3.2克的丁酸3-甲基-2-丁烯酸2,3-雙-(3-甲基-2-丁烯酰氧基)-苯酯化合物。

FAB mass:373[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):1.93(s,9H),2.17(s,9H),5.82～5.85(m,3H),7.17(s,1H),7.20～7.21(m,1H),7.23～7.24(m,1H)

實(shí)施例24：制備辛酸2,3-雙-辛酰氧基-環(huán)己酯化合物(24)

化合物(24)借助上述實(shí)施例23的相同方法制備，但使用1,2,3-環(huán)己三醇取代1,2,3-苯三酚，以得到2.9克的辛酸2,3-雙-辛酰氧基-環(huán)己酯。

FAB mass:511[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.82～0.87(m,9H),1.20～1.30(m,24H),1.50～1.65(m,8H),1.79～1.83(m,1H),1.99～2.04(m,1H),2.13～2.33(m,6H),4.90～4.94(m,1H),5.05～5.12(m,1H),5.31～5.33(m,1H)

實(shí)施例25：制備六氧丁酸肌醇酯化合物(25)

于室溫下加入1.8克的肌醇(10毫莫耳)至二頸圓底燒瓶后，加入50毫升吡啶至其中，并以水浴溶解所述混合物。以冰浴冷卻混合物后，以6當(dāng)量的無水丁酸進(jìn)行滴式加入(dropwise addition)、攪拌、再滴式加入超過6當(dāng)量的無水丁酸至其中?；旌衔镌谑覝叵路磻?yīng)48小時。加入100毫升的甲醇終止反應(yīng)，溶劑可借助降壓移除，并加入200毫升的氯仿至其中。以200毫升的1N氫氯酸水溶液與200毫升的碳酸鈉飽和溶液清洗所述混合物兩次。氯仿層在降壓下干燥并藉管柱層析分離與純化，由硅膠與醋酸乙酯/環(huán)己烷(1：10)溶劑混合物作為溶析液，以析出0.9克的六氧丁酸肌醇酯化合物。

FAB mass:623[M+Na]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.82～0.92(m,18H),1.85～2.13(m,12H),2.13～2.31(m,12H),5.09～5.10(d,IH,J＝2.9Hz),5.12～5.13(d,IH,J＝2.9Hz),5.17～5.22(t,IH,9.2Hz),5.48～5.54(t,2H,9.2Hz),5.61～5.62(t,IH,J＝2.9Hz)

實(shí)施例26：制備阿拉伯呱喃糖1,2,3,4-四氧-(2-丁酸-3-甲酯)化合物(26)

化合物(26)借助上述實(shí)施例25的相同方法制備，但使用阿拉伯呱喃糖取代肌醇，以得到0.8克的阿拉伯呱喃糖1,2,3,4-四氧-(2-丁酸-3-甲酯。

FAB mass:501.1[M+Na]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):1.93～1.95(m,12H),2.13～2.22(m,12H),3.16～3.18(m,2H),4.35～4.45(m,IH),4.82～4.95(m,3H),5.78～5.92(m,4H)

實(shí)施例27：制備甲基-α-D-葡萄糖四氧丁酸酯化合物(27)

化合物(27)借助上述實(shí)施例25的相同方法制備，但使用甲基-α-D-葡萄糖取代肌醇，以得到0.7克的甲基-α-D-葡萄糖四氧丁酸酯。

FAB mass:497[M+Na]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.87～0.92(m,12H),1.93～2.15(m,8H),2.15～2.31(m,8H),3.27(s,3H),3.92～3.93(m,1H),4.10-4.11(m,1H),4.28～4.29(m,1H),4.87～4.88(m,1H),4.93～4.94(d,1H,J＝6.2Hz),5.05～5.06(m,1H),5.48～5.49(m,1H)

實(shí)施例28：制備1,2-雙-(3-甲基-丁氧基)-環(huán)己烷化合物(28)

加入1.6克的氫化鈉(60％，40毫莫耳)與200毫升四氫呋喃至配置有溫度計(jì)與冷凝器的500毫升三頸圓底燒瓶后，于室溫下攪拌混合物并加入2.32克的固態(tài)反-1,2-環(huán)己二醇(20毫莫耳)至其中。攪拌混合物30分鐘。加入5.50克的3-甲基-溴丁烷至其中，于四氫呋喃的回流溫度下攪拌混合物超過36小時，并加入100毫升的水至反應(yīng)混合物。以200毫升的醚萃取反應(yīng)混合物。剩余溶液可借助無水硫酸鎂干燥，并藉管柱層析過濾、濃縮與純化，由硅膠與醋酸乙酯/環(huán)己烷(1：50)溶劑混合物作為溶析液，以析出2.7克的1,2-雙-(3-甲基-丁氧基)-環(huán)己烷。

FAB mass:257[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.86(s,6H),0.88(s,6H),1.12～1.18(m,4H),1.36～1.50(m,4H),1.60～1.75(m,4H),1.94～1.96(m,2H),3.08～3.10(m,2H),3.52～3.60(t,4H,J＝6.9Hz)

實(shí)施例29：制備1,2-雙-戊氧基-環(huán)己烷化合物(29)

化合物(29)借助上述實(shí)施例28的相同方法制備，但使用溴戊烷取代3-甲基-溴丁烷，以得到2.3克的1,2-雙-戊氧基-環(huán)己烷。

FAB mass:257[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.84～0.92(m,6H),1.12～1.35(m,12H),1.48～1.67(m,6H),1.91～1.96(m,2H),3.08～3.10(m,2H),3.49～3.54(t,4H,J＝6.75Hz)

實(shí)施例30：制備1,2-雙-己氧基-環(huán)己烷化合物(30)

化合物(30)借助上述實(shí)施例28的相同方法制備，但使用溴己烷取代3-甲基-溴丁烷，以得到1.9克的1,2-雙-己氧基-環(huán)己烷。

FAB mass:285[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.83～0.87(m,6H),1.06～1.37(m,18H),1.47～1.66(m,4H),1.91～1.96(m,2H),3.08～3.10(m,2H),3.50～3.54(t,4H,J＝6.6Hz)

實(shí)施例31：制備1,2-雙-辛氧基-環(huán)己烷化合物(31)

化合物(31)借助上述實(shí)施例28的相同方法制備，但使用溴辛烷取代3-甲基-溴丁烷，以得到2.1克的1,2-雙-辛氧基-環(huán)己烷。

FAB mass:341.2[M+H]⁺

¹H-NMR(CDCl₃,300MHz):0.82～0.87(m,6H),1.16-1.29(m,26H),1.47-1.62(m,4H),1.91～1.95(m,2H),3.08～3.10(m,2H),3.50～3.54(t,4H,J＝6.7Hz)

實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1：黑色素合成的抑制效果

為確保實(shí)施例1至實(shí)施例31所制備的化合物與對苯二酚在黑色素生化合成上的抑制效果，本實(shí)驗(yàn)采用文獻(xiàn)(羅丹R.，羅丹D.，癌癥研究，40期，第3345-3350頁，1980年)所述方法施行。

以最后濃度為5微克/毫升與2微克/毫升的實(shí)施例1至實(shí)施例31所制備的化合物分別加入含小鼠B16黑色素瘤細(xì)胞的介質(zhì)后，培養(yǎng)所述介質(zhì)三天且借助胰蛋白處理自介質(zhì)分離出培養(yǎng)的細(xì)胞。對分離出的細(xì)胞進(jìn)行離心并從中萃出黑色素。以1毫升的氫氧化鈉水溶液(1N)處理萃取物并沸騰約10分鐘以溶解黑色素。以分光亮度計(jì)于475nm下測定光密度值(OD)三次，黑色素量可借助吸亮度(OD)/1×10⁶細(xì)胞表示。黑色素抑制效果(％)則由相較于控制組的黑色素合成量來計(jì)算。

表1

如表1所示，所有化合物顯示出于小鼠B16黑色素瘤細(xì)胞的黑色素合成的抑制活性，相近于對苯二酚的抑制活性。對苯二酚于低濃度下顯示出具強(qiáng)效抑制活性，然而其具高度細(xì)胞毒性。因此本發(fā)明化合物不具細(xì)胞毒性，但顯示出相較于作為正控制(positive control)的對苯二酚本發(fā)明具更強(qiáng)效的黑色素合成抑制活性。

制備實(shí)施例1：制備潤膚乳

依下列表2所述制備

表2

制備實(shí)施例2：制備乳液

依下列表3所述制備

表3

制備實(shí)施例3：制備乳液

依下列表4所述制備

表4

制備實(shí)施例4：制備油膏

依下列表5所述制備

表5

制備實(shí)施例5：制備精華液

依下列表6所述制備

表6

制備實(shí)施例6：制備面膜

依下列表7所述制備

表7

臨床實(shí)施例1：對色素沉著的抑制效果

為測試由上述制備實(shí)施例所制得的制備1至制備6與比較制備1至6的抑制活性，所述實(shí)驗(yàn)依下述施行。

選定80位健康自愿者，以具有直徑6公厘且成兩行的7個小洞的鋁箔分別貼在自愿者雙臂靠近肱骨的區(qū)域，借助ORIEL太陽能模擬器(1000瓦)定位于手臂10cm遠(yuǎn)的位置以60毫焦耳/公分²輻射能暴露照射上述區(qū)域。在暴露照射前，以70％的乙醇液清洗靠近肱骨的區(qū)域。制備1至制備6與比較制備1至6的施用，已被敷用在所述暴露照射的三天前至八天后的鋁箔上的同一行。制備6與比較制備6于施用15分鐘后撕去。

所述測試于4測試組中施行，每測試組各含20人。色素沉著的抑制效果借助肉眼檢視比較所述制備組與比較制備組，并將抑制活性結(jié)果分成三組，亦即更強(qiáng)效活性(++)、強(qiáng)效活性(+)、與無活性(－)。

表8顯示出施用制備組與比較制備組的臨床結(jié)果。

表8

如表8所示，可確認(rèn)制備含本發(fā)明化合物的1至6證實(shí)相較于各比較制備具有強(qiáng)效皮膚變白活性。

本發(fā)明已由上述相關(guān)實(shí)施例加以描述，且顯明闡述其可借助許多方式修改。這些修改并不視為悖離本發(fā)明精神與范圍，且現(xiàn)有領(lǐng)域的技術(shù)人員皆可明顯理解所有修改皆包含在權(quán)利要求書的范圍中。

產(chǎn)業(yè)實(shí)用性

如本發(fā)明所述，環(huán)狀化合物的新衍生物具有強(qiáng)力抑制效果以抑制黑色素形成及皮膚色素沉著增多活性，且不會對皮膚造成有害反應(yīng)的，因此可用于做為治療法以治療及預(yù)防黑色素過度增生所造成的皮膚疾病。