本發(fā)明屬于抗癌藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種采用3D打印技術(shù)制備得到的抗癌藥物及方法。
背景技術(shù)：
3D打印技術(shù)是目前逐漸熱門興起的一種快速成型技術(shù)，是一種綠色化桌面快速成形技術(shù)，其基本原理是以高分子材料為基材，采用熔融堆積成型或熔融沉積成型技術(shù)，通過逐層打印方式完成物體對(duì)構(gòu)造和形成。熱塑性絲狀高分子材料在熔融狀態(tài)下，被連續(xù)擠出，凝固后形成輪廓狀薄層，逐層疊加最終形成產(chǎn)品，能在精確定位下逐層堆積構(gòu)建各種三維物體。3D打印技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用前景巨大，其所具有的快速性、準(zhǔn)確性及擅長制作復(fù)雜形狀、顏色實(shí)體的特性使它在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用前景。目前，醫(yī)院使用的化學(xué)藥、生物藥、中成藥制劑均采用批量生產(chǎn)，形貌單一，而且在復(fù)合性、緩釋性等方面沒有什么特別突出的表現(xiàn)。專利201610053263.8闡述了一種利用藥粉粉末及特定粘結(jié)劑來通過3D打印技術(shù)制備特定配方藥物顆粒的制作方法，雖然在結(jié)構(gòu)的特異性和藥物的多重性上有一定的突破，但是基于粉末粘結(jié)技術(shù)的3D打印技術(shù)在緩釋性結(jié)構(gòu)的制備，以及不同材料的復(fù)合藥物制備(如雙噴頭，甚至多噴頭進(jìn)行不同材料的復(fù)合打印來制備藥物)上具有較大的局限性，故而需要用通過基于熔融堆積成型的3D打印技術(shù)來對(duì)該方法做更進(jìn)一步的補(bǔ)充和完善。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的首要目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種采用3D打印技術(shù)制備抗癌藥物的方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供通過上述方法得到的抗癌藥物。采用3D打印技術(shù)制備的抗癌藥物，該藥物是根據(jù)實(shí)際需要藥品的形狀和大小個(gè)性化設(shè)計(jì)的，具有長效緩釋作用。
本發(fā)明目的通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種采用3D打印技術(shù)制備抗癌藥物的方法，包括以下步驟：
(1)將抗癌藥物、高分子材料和藥物輔料混合均勻，得到混合物；
(2)將步驟(1)得到的混合物通過擠出機(jī)擠出，得到含藥物線材；
(3)利用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)軟件設(shè)計(jì)抗癌藥物的結(jié)構(gòu)模型，保存為能供3D打印機(jī)識(shí)別的文件格式，再將文件導(dǎo)入3D打印機(jī)中，采用分層軟件進(jìn)行分層處理；
(4)將高分子材料和步驟(2)制備的含藥物線材分別導(dǎo)入3D打印機(jī)中，選定藥物結(jié)構(gòu)模型，設(shè)定打印精度、速率以及溫度，得到3D打印的抗癌藥物。
步驟(1)中所述的混合物中各成分按質(zhì)量百分比計(jì)如下：抗癌藥物1～5％、高分子材料95～98.9％，藥物輔料0.1～1％；優(yōu)選為抗癌藥物1～4.8％、高分子材料95.1～98.9％，藥物輔料0.1％。
步驟(1)中所述的抗癌藥物為抗癌藥物晶體。
所述的抗癌藥物晶體的晶體熔點(diǎn)為50～220℃；優(yōu)選為205～213℃。
所述的抗癌藥物包含西藥和植物類抗腫瘤類藥中的一種或兩種以上。
所述的西藥抗腫瘤藥物包括：阿霉素、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、氟脲嘧啶、白消安、博來霉素、環(huán)磷酰胺、長春花堿、吉西他濱、甲氨蝶呤、卡鉑、卡培他濱、洛莫司汀、羥基脲、順鉑、絲裂霉素和吉非替尼。
所述的植物類抗腫瘤類藥物包括：紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、欖香烯、羥基喜樹堿、消癌平片和肝復(fù)樂片等。
所述的藥物輔料優(yōu)選為γ-聚谷氨酸芐酯。
步驟(1)中所述的混合為采用物理機(jī)械攪拌混合。
所述的混合為使用混料機(jī)進(jìn)行混合。
所述的混合的條件優(yōu)選為100rpm的轉(zhuǎn)速混合10～15min。
步驟(1)中所述的高分子材料為生物可降解高分子材料。
所述的高分子材料為殼聚糖、硅膠、瓊脂、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)和聚羥基脂肪酸酯(PHA)中的一種或兩種以上；優(yōu)選為聚乳酸。
步驟(4)中所述的高分子材料為生物可降解高分子材料。
所述的高分子材料為殼聚糖、硅膠、瓊脂、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)和聚羥基脂肪酸酯(PHA)中的一種或兩種以上；優(yōu)選為聚乳酸-羥基乙酸共聚物。
步驟(2)中所述的擠出機(jī)為單螺桿擠出機(jī)或雙螺桿擠出機(jī)。
步驟(2)中得到所述的含藥物線材的制備方法還包括以下步驟：從擠出機(jī)出來的熔融物進(jìn)入冷卻定型臺(tái)冷卻，得到成型絲狀塑料；再進(jìn)入風(fēng)干機(jī)把水吹干；經(jīng)過雙向激光測(cè)徑儀后送入牽引機(jī)；最后塑料絲進(jìn)入力矩電機(jī)繞線得到線材成品。
步驟(2)中所述的將步驟(1)得到的混合物通過擠出機(jī)擠出時(shí)，設(shè)置的擠出溫度為100～200℃，主機(jī)轉(zhuǎn)速為75～180rpm，孔徑尺寸為1.75～5.0mm。
所述的擠出機(jī)為單螺桿擠出機(jī)時(shí)，操作條件如下：機(jī)頭一區(qū)170℃、機(jī)筒一區(qū)180℃、機(jī)筒二區(qū)178℃、機(jī)筒三區(qū)180℃；主機(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)置為180rpm。
步驟(3)中所述的設(shè)計(jì)軟件優(yōu)選為AutoCAD3DMax2015軟件。
步驟(3)中所述的結(jié)構(gòu)模型為橢圓體形、圓柱形、立方體、金字塔形、球形、或圓環(huán)形。
所述的設(shè)計(jì)抗癌藥物的結(jié)構(gòu)模型中藥物體積為200～600mm3；優(yōu)選為310mm3。
步驟(3)中所述的文件格式為STL格式。
步驟(3)中所述的分層軟件優(yōu)選為ezlayout_reg1.26軟件。
步驟(4)中所述的3D打印機(jī)為快速熔融成型(FDM)3D打印機(jī)。
步驟(4)中所述的打印的條件優(yōu)選如下：精度為0.2mm，速率為40-450mm/s，打印頭熔融溫度為180-185℃；更優(yōu)選如下：精度為0.2mm，速率為250mm/s，打印頭熔融溫度為185℃。
步驟(4)中所述的3D打印的抗癌藥物中的藥物含量為0.5-50mg/g；優(yōu)選為5～25mg/g。
步驟(4)中所述的抗癌藥物于干燥、無菌環(huán)境中保存。
一種抗癌藥物，通過上述采用3D打印技術(shù)制備抗癌藥物的方法制備得到。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有如下優(yōu)點(diǎn)和效果：
(1)本發(fā)明中，具有緩釋作用的抗癌藥物通過3D快速成型技術(shù)制備而成，制備工藝方便快捷，操作簡單，可根據(jù)天氣和氣候的變化設(shè)計(jì)藥片的大小、形狀和材料的特點(diǎn)，制造不同尺寸和形狀的藥片，可以更為有效地提高藥物的利用率。
(2)本發(fā)明使用生物可降解的高分子材料為載體，安全無毒，環(huán)保。
(3)本發(fā)明可以通過結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的特異性來實(shí)現(xiàn)單一藥物或者多種藥物在同一藥片進(jìn)入人體后的不同時(shí)段的緩釋效果，從而達(dá)到更好的治療效果和體驗(yàn)。
(4)本發(fā)明可以實(shí)現(xiàn)多重不同藥物基體材料的復(fù)合使用，及不同載藥耗材的復(fù)合使用，從而最終得到不同物理性能，不同藥物釋放效果的藥物顆粒打印。
附圖說明
圖1為本發(fā)明設(shè)計(jì)的兩種藥物模型示范例示意圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
實(shí)施例1
一種3D打印的抗癌藥物，制備過程如下：
(1)利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)專用軟件(AutoCAD3DMax2015)，設(shè)計(jì)出橢圓形多層狀結(jié)構(gòu)的藥物顆粒模型(圖1A)，體積為310mm3.把這個(gè)模型保存為STL格式文件，用分層軟件(ezlayout_reg1.26)進(jìn)行處理，最終處理得到最適合打印的文件，導(dǎo)入3D打印機(jī)(天威公司3D打印機(jī)CoLiDo X3045)中。
(2)將2.5g阿霉素(武漢大華偉業(yè)醫(yī)藥化工(集團(tuán))有限公司生產(chǎn)，熔點(diǎn)205℃)藥物晶體粉末與250g干燥后的聚乙烯醇顆粒(上海艾瑪生物科技有限公司，SIGMA型號(hào))及0.25g輔料γ-聚谷氨酸芐酯混合均勻，置于混料機(jī)設(shè)置100rpm運(yùn)行15分鐘；將混合均勻的物料投入到SJ單螺桿塑料擠出機(jī)中，單螺桿塑料擠出機(jī)的溫度設(shè)置為：機(jī)頭一區(qū)170℃、機(jī)筒一區(qū)180℃、機(jī)筒二區(qū)178℃、機(jī)筒三區(qū)180℃；主機(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)置為180rpm；從單螺桿塑料擠出機(jī)出來的熔融物進(jìn)入冷卻定型臺(tái)；從冷卻定型臺(tái)出來后的成型絲狀塑料進(jìn)入風(fēng)干機(jī)把水吹干；從風(fēng)干機(jī)出來后經(jīng)過雙向激光測(cè)徑儀然后送入牽引機(jī)；最后塑料絲進(jìn)入力矩電機(jī)繞線即得含有約1％阿霉素藥物的PVA(聚乙烯醇)線材成品。
(3)將線材成品置于快速熔融成型(FDM)3D打印機(jī)中，選定藥片模型為橢圓形多層結(jié)構(gòu)，打印奇數(shù)層的噴頭1為負(fù)載藥物的PVA耗材(1％阿霉素)，打印偶數(shù)層的噴頭2為無負(fù)載的PLGA材料，負(fù)載藥物的PVA耗材和PLGA材料按質(zhì)量比1：1設(shè)置，設(shè)計(jì)打印精度為0.2mm/層，打印速率為：250mm/h，打印頭熔融溫度為185℃。打印時(shí)間約為10min，打印過程流暢，最終獲得體積均為310mm3的橢圓形多層結(jié)構(gòu)藥物顆粒；將獲得的藥物置于干燥、無菌環(huán)境中保存。
(4)將此藥物顆粒置于pH為4.5的水溶液(用HCl調(diào)節(jié)pH值)中，通過紫外分光光度計(jì)檢測(cè)阿霉素吸光度，結(jié)果表明含有0.5％的阿霉素橢圓形多層結(jié)構(gòu)藥物顆粒經(jīng)過10h才全部釋放，顯示具有良好的緩釋效果。
實(shí)施例2
(1)利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)專用軟件(AutoCAD3DMax2015)，設(shè)計(jì)出橢圓形內(nèi)外雙層結(jié)構(gòu)的藥物顆粒模型(圖1-B模型)，體積為310mm3。把這個(gè)模型保存為STL格式文件，用分層軟件(ezlayout_reg1.26)進(jìn)行處理，最終處理得到最適合打印的文件，導(dǎo)入3D打印機(jī)(天威公司3D打印機(jī)CoLiDo X3045)中。
(2)將12.55g紫杉醇(廣州愛純醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn)，熔點(diǎn)213℃)藥物晶體粉末與250g干燥后的聚乙烯醇聚合物顆粒及0.25g輔料γ-聚谷氨酸芐酯混合均勻，置于混料機(jī)設(shè)置100rpm運(yùn)行10分鐘；將混合均勻的物料投入到SJ單螺桿塑料擠出機(jī)中，單螺桿塑料擠出機(jī)的溫度設(shè)置為：機(jī)頭一區(qū)170℃、機(jī)筒一區(qū)180℃、機(jī)筒二區(qū)178℃、機(jī)筒三區(qū)180℃；主機(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)置為180rpm；從單螺桿塑料擠出機(jī)出來的熔融物進(jìn)入冷卻定型臺(tái)；從冷卻定型臺(tái)出來后的成型絲狀塑料進(jìn)入風(fēng)干機(jī)把水吹干；從風(fēng)干機(jī)出來后經(jīng)過雙向激光測(cè)徑儀然后送入牽引機(jī)；最后塑料絲進(jìn)入力矩電機(jī)繞線即得含有約5％紫杉醇藥物的PVA線材成品。
(3)將線材成品置于快速熔融成型(FDM)3D打印機(jī)中，選定藥片模型為橢圓形內(nèi)外雙層結(jié)構(gòu)，打印內(nèi)層的噴頭1為負(fù)載藥物的PVA耗材(5％紫杉醇)，打印外層的噴頭2為無負(fù)載的PLGA材料，負(fù)載藥物的PVA耗材和PLGA材料按質(zhì)量比1：1設(shè)置，設(shè)計(jì)打印精度為0.2mm/層，打印速率為：250mm/h。打印頭熔融溫度為185℃，打印時(shí)間約為10min，打印過程流暢，最終獲得體積均為310mm3的橢圓形內(nèi)外雙層結(jié)構(gòu)藥物顆粒；將獲得的藥物置于干燥、無菌環(huán)境中保存。
(4)將此藥物顆粒置于pH為5.0的水溶液中，通過紫外分光光度計(jì)檢測(cè)紫杉醇吸光度，結(jié)果表明大約含有2.5％紫杉醇橢圓形內(nèi)外雙層結(jié)構(gòu)藥物顆粒經(jīng)過14h才全部釋放，顯示具有良好的緩釋效果。
上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。