相關(guān)申請
本申請要求2009年11月9日提交的美國臨時(shí)申請第61/259,368號的權(quán)益，所述臨時(shí)申請的全部公開內(nèi)容據(jù)此以引用的方式并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
本文公開了用于刺激毛發(fā)生長和治療由毛發(fā)脫落引起的病癥的組合物和方法，其中所述組合物包含式I表示的環(huán)戊烷庚酸、2-環(huán)烷基或芳烷基化合物：
其中虛線鍵表示存在或不存在雙鍵，所述雙鍵可以是順式或反式構(gòu)型，并且A、B、Z、X、R1和R2如本說明書中所定義；和滲透促進(jìn)劑。此類組合物是用于刺激人或非人動(dòng)物的毛發(fā)生長。
發(fā)明背景
皮膚病學(xué)家確認(rèn)了許多不同類型的毛發(fā)脫落，最常見的是“脫發(fā)癥”或“禿發(fā)”，其中人(大多數(shù)是男性)的脫發(fā)是從鬢角和頭頂開始。然而，毛發(fā)脫落可能是由許多其它的病癥引起。
毛發(fā)脫落常常伴有毛發(fā)生長周期的變化。所有哺乳動(dòng)物的毛發(fā)都經(jīng)歷包括生長期、退化期和休止期在內(nèi)的生命周期。生長期是活躍的毛發(fā)生長期。在頭皮上，這個(gè)時(shí)期會(huì)持續(xù)3-5年。退化期是在生長期和休止期之間短暫的1-2周過渡期。最后的休止期被視為所有生長都停止的“休眠期”。這個(gè)時(shí)期也相對短暫，持續(xù)約3-4月，之后毛發(fā)脫落而新毛發(fā)開始生長。隨著禿發(fā)的發(fā)病，休止期毛發(fā)的比例逐漸變大，而活躍生長期毛發(fā)的比例則相應(yīng)地變少。
另外，存在不同類型的毛發(fā)，包括終毛、毫毛和經(jīng)過修整的終毛。終毛是粗糙、有色素的長毛，其中毛囊球位于真皮深處。另一方面，毫毛是細(xì)而薄的無色素的短毛，其中毛球位于真皮表面。經(jīng)過修整的終毛見于睫毛和眉毛。隨著脫發(fā)癥的進(jìn)展，將會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變，其中毛發(fā)自身的類型從終毛轉(zhuǎn)變成毫毛。因此，脫發(fā)癥(禿發(fā))也包括終毛的缺少。
脫發(fā)癥的一種非藥物治療是毛發(fā)移植。將含有毛發(fā)的皮膚塞填體從毛發(fā)正生長的頭皮區(qū)域移植到光禿區(qū)域。雖然這種方法相當(dāng)成功，但是成本高、耗時(shí)且造成疼痛。治療脫發(fā)癥的其它非藥物相關(guān)方法包括紫外線輻射、按摩、精神病治療和運(yùn)動(dòng)療法。然而，這些方法的有效性都沒有被普遍接受。甚至諸如血管重建手術(shù)或針刺療法的方法即使有效果，也很小。
發(fā)明概要
本文公開了用于局部敷用有效量的至少一種滲透促進(jìn)劑和式I表示的環(huán)戊烷庚酸、2-環(huán)烷基或芳烷基化合物的組合物和方法：
其中虛線鍵表示存在或不存在雙鍵，所述雙鍵可以是順式或反式構(gòu)型，A為具有2至6個(gè)碳原子的亞烷基或亞烯基，所述基團(tuán)可由一個(gè)或多個(gè)氧代基中斷并且可由一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代基、烷氧基或烷羧基取代，其中所述烷基包含1至6個(gè)碳原子；B為具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或芳基，選自由氫、具有4至10個(gè)碳原子的低級烷基組成的組，其中雜原子選自由氮、氧和硫原子組成的組；X為--N(R4)2，其中R4選自由氫、具有1至6個(gè)碳原子的低級烷基、組成的組，其中R5為具有1至6個(gè)碳原子的低級烷基；Z為＝O；R1和R2中的一個(gè)為＝O、--OH或--O(CO)R6基團(tuán)，而另一個(gè)為--OH或--O(CO)R6，或者R1為＝O并且R2為H，其中R6為具有1至約20個(gè)碳原子的飽和或不飽和無環(huán)烴基，或--(CH2)mR7，其中m為0或?yàn)?至10的整數(shù)，并且R7為具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或烴基芳基或雜芳基，如上文所定義，所述化合物是游離形式或其藥學(xué)上可接受的鹽，與滲透促進(jìn)劑在適于局部敷用于哺乳動(dòng)物皮膚上的特定制劑中結(jié)合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I表示的環(huán)戊烷庚酸、2-環(huán)烷基或芳烷基化合物是化合物比馬前列素(bimatoprost)。
另一個(gè)實(shí)施方案包括的組合物包含濃度約0.001-1.5％w/w、0.01-1.0％w/w、0.02-1.0％w/w、0.03％w/w至約1.0％w/w、0.03-0.9％w/w、0.04-0.8％w/w、0.05-0.7％w/w、0.06％-0.6％w/w、0.07％-0.5％w/w、0.08-0.4％w/w、0.09-0.3％w/w、0.1％w/w、0.2％w/w、0.3％w/w、0.4％w/w、0.5％w/w、0.6％w/w、0.7％w/w、0.8％w/w、0.9％w/w和1.0％w/w的比馬前列素。也可以包括下列賦形劑∶濃度約0.05-1.0％w/w的卡波姆(Carbomer)、濃度約0.01％w/w至約2.0％w/w的堿、濃度約10％w/w至約90％w/w的乙醇、濃度約1.0％w/w至約20％w/w的甘油、濃度約1.0％w/w至約50％w/w的二乙二醇單乙醚、濃度約0.1％w/w至約5.0％w/w的聚山梨醇酯20、濃度約0.1％w/w至約5.0％w/w的聚山梨醇酯40、濃度約0.1％w/w至約5.0％w/w的聚山梨醇酯60、濃度約0.1％w/w至約5.0％w/w的聚山梨醇酯80、濃度約0.1％w/w至約5.0％w/w的PPG-5鯨蠟醇聚醚-20、濃度約0.1％w/w至約5.0％w/w的油酸、濃度約0.1％w/w至約10％w/w的異硬脂醇異硬脂酸酯、濃度約0.1％w/w至約10％w/w的肉豆蔻酸異丙酯、濃度約1％w/w至約50％w/w的二丙二醇二甲醚、濃度約1％w/w至約50％w/w的二乙二醇、濃度約1％w/w至約50％w/w的二丙二醇、濃度約0.1％w/w至約10％w/w的辛酸/癸酸、濃度約0.1％w/w至約2.0％w/w的苯甲醇、濃度約0.1％w/w至約10％w/w的硅樹脂，和/或濃度約0％w/w至約90％w/w的水。
另一個(gè)實(shí)施方案包括的組合物包含約0.1％w/w的比馬前列素、約0.10％w/w的卡波姆、約0.035％w/w的NaOH、約15.0％w/w的乙醇、約10.0％w/w的二乙二醇單乙醚和約74.8％w/w的水。
另一個(gè)實(shí)施方案包括的組合物包含約0.1％w/w的比馬前列素、約0.15％w/w的卡波姆、約0.22％w/w的三乙胺(TEA)、約15.0％w/w的乙醇、約10.0％w/w的二乙二醇單乙醚、約4.0％w/w的聚山梨醇酯20和約70.5％w/w的水。
另一個(gè)實(shí)施方案包括的組合物包含約0.1％w/w的比馬前列素、約0.125％w/w的卡波姆、約0.18％w/w的TEA、約30.0％w/w的乙醇、約20.0％w/w的二乙二醇單乙醚和約49.59％w/w的水。
另一個(gè)實(shí)施方案包括的組合物包含約0.1％w/w的比馬前列素、約0.10％w/w的卡波姆、約0.15％w/w的TEA、約30.0％w/w的乙醇、約20％w/w的丙二醇和約49.7％w/w的水。
另一個(gè)實(shí)施方案包括的組合物包含約0.1％w/w的比馬前列素、約0.20％w/w的卡波姆、約0.22％w/w的TEA、約60.0％w/w的乙醇、約5.0％w/w的甘油和約34.48％w/w的水。
另一個(gè)實(shí)施方案包括的組合物包含約0.1％w/w的比馬前列素、約0.25％w/w的卡波姆、約0.38％w/w的TEA、約60.0％w/w的乙醇、約4.0％w/w的聚山梨醇酯20和約35.27％w/w的水。
另一個(gè)實(shí)施方案包括的組合物包含約0.1％w/w的比馬前列素、約0.25％w/w的卡波姆、約0.38％w/w的TEA、約50.0％w/w的乙醇、約10％w/w的二乙二醇單乙醚、約4.0％w/w的聚山梨醇酯20和約35.27％w/w的水。
所述組合物是采用下列一般程序制備。在燒杯中合并非水組分(例如，比馬前列素、乙醇、乙二醇)，并使用螺旋槳式頂置混合器攪拌直至溶液變澄清。將水加入所述非水混合物中，接著加入增稠劑。在分散增稠劑后，加入堿來中和該聚合物從而使溶液稠化為凝膠，即所需的組合物。
詳細(xì)說明
比馬前列素是旨在用于局部遞送到皮膚上從而刺激毛發(fā)生長的可溶性適度的化合物。毛發(fā)生長包括而不限于刺激毫毛轉(zhuǎn)化而生長成為終毛以及增大終毛的生長速率。本文所公開的實(shí)施方案提供了包含比馬前列素和類似化合物以及滲透促進(jìn)劑的制劑。這些滲透促進(jìn)劑有助于活性組分滲透和/或維持其在皮膚中的作用部位。本文所公開的制劑可以自身防腐或者含有如苯甲醇的抗微生物劑。
根據(jù)本文所公開的實(shí)施方案，活性組分由下式表示：
所述活性組分提供在包括滲透促進(jìn)劑的特定制劑中?？捎糜趯?shí)踐本文所公開的實(shí)施方案的代表性化合物的一些實(shí)例包括表1中示出的化合物：
表1.代表性化合物
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是式II表示的環(huán)戊烷庚酸、2-(苯基烷基或苯氧基烷基)，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中y為0或1，x為0或1并且x和y不同時(shí)為1，Y選自由烷基，鹵素(例如氟、氯等)，硝基，氨基，硫醇，羥基，烷氧基，烷羧基，鹵素取代的烷基等組成的組，其中所述烷基包含1至6個(gè)碳原子，并且n為0或者1至3的整數(shù)，并且R3為＝O、--OH或--O(CO)R6，其中R6如上文所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是式III化合物：
其中陰影線表示α構(gòu)型，實(shí)心三角形用于表示β構(gòu)型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，y為1并且x為0，并且R1、R2和R3為羥基。
一種示例性化合物是環(huán)戊烷N-乙基庚酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]，也稱為比馬前列素，由美國加利福尼亞州Allergan有限公司以商品名銷售。這種化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
上述化合物的合成已公開在美國專利第5,607,978號中，所述專利的全文以引用的方式并入。
活性化合物的有效量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員判定，但將取決于所采用化合物、敷用頻率和期望的結(jié)果而有所不同?；衔镌诮M合物中的濃度范圍一般為約1×10-7％w/w至約50％w/w，在一個(gè)實(shí)施方案中為約0.001％w/w至約50％w/w，而在另一個(gè)實(shí)施方案中為約0.1％w/w至約30％w/w。也包括約10-50％w/w、約20-50％w/w、約30-40％w/w內(nèi)的范圍以及約35％。
本文所公開的藥物制劑可以包括一種或多種滲透促進(jìn)劑。短語“滲透促進(jìn)劑”包括有助于活性組分轉(zhuǎn)移到其作用部位或?qū)⒒钚越M分維持在其作用部位的任何試劑。合適的滲透促進(jìn)劑類別的非限制性實(shí)例包括醇、二醇、脂肪酸、醚、酯、閉塞劑和表面活性劑。這些類別的代表性實(shí)例在下文給出。
在一個(gè)實(shí)施方案中，醇包括而不限于乙醇、丙醇、N-丙醇、異丙醇、丁醇、辛醇、苯甲醇和乙?；?acetyl alcohol)，如美國專利第5,789,244號中描述的，所述專利的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文。脂肪醇包括(例如)硬脂醇和油醇。
二醇包括而不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇和其它低分子量二醇，如丙三醇和硫代丙三醇。
脂肪酸、酯和醚包括而不限于油酸、棕櫚油酸、直鏈C4-C20飽和單羧酸和二羧酸、辛酸和癸酸、月桂酸甲酯、油酸乙酯、單月桂酸聚乙二醇酯、單月桂酸丙二醇酯、二月桂酸亞丙基丙三醇酯(propylene glycerol dilaurate)、單月桂酸丙三醇酯、單油酸丙三醇酯、正癸酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二酯、二乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲醚，和其中C2-C4烷烴二醇或三醇由一個(gè)或兩個(gè)脂肪族醚取代基取代的化合物。
閉塞劑包括而不限于硅樹脂、礦物油和油脂、長鏈酸、動(dòng)物脂肪和油脂、植物脂肪和油脂、不溶于水的聚合物、石蠟、石蠟油、液體石蠟、礦脂、液體礦脂、白礦脂、黃礦脂、微晶蠟以及純地蠟。
表面活性劑包括而不限于聚山梨醇酯20、40、60和80，(20、40、60、80)，(231、182、184)，十二烷基硫酸鈉(SDS)，卵磷脂，溶血卵磷脂，壬基苯氧基聚氧乙烯，溶血磷脂酰膽堿，聚乙二醇400，聚氧乙烯醚，聚二醇醚表面活性劑，DMSO，月桂酸鈉，月桂基硫酸鈉，鯨蠟烷三甲基溴化銨，和苯扎氯銨。
另外的滲透促進(jìn)劑是局部藥物遞送領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的，和/或描述在相關(guān)文本和文獻(xiàn)中。
本文所公開的實(shí)施方案還可以包括增粘劑。合適的試劑包括而不限于甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素。
本文所公開的某些實(shí)施方案可以包括防腐劑，包括而不限于苯甲醇、苯扎氯銨、洗必泰(chlorhexidine)、氯丁醇、甲基對羥基苯甲酸、丙基對羥基苯甲酸或丁基對羥基苯甲酸、苯基汞鹽，所述苯基汞鹽包括而不限于硝酸鹽、鹽酸鹽、醋酸鹽，以及硼酸鹽和內(nèi)銨鹽。
除了上文列出的這些試劑之外，本發(fā)明組合物還可以包括各種其它添加劑。這些添加劑包括而不限于抗氧化劑、收斂劑、香料、潤膚劑、顏料、染料、濕潤劑、拋射劑、防曬劑，以及其存在可能是美容學(xué)、醫(yī)學(xué)或其它方面所希望的其它類別的物質(zhì)。所述組合物和制劑也可以與米諾地爾(minoxidil)和保法止(propecia)聯(lián)用。
組合物也可以配制成“緩釋”制劑，以便活性組分的活性在各治療之間持續(xù)較長的時(shí)間。
雖然本文所公開的特定實(shí)施方案可以包括上文討論的組分中的每一種，但可要求其它特定實(shí)施方案“實(shí)質(zhì)上不含”各種組合中的這些組分中的一種或多種。本文所用的“實(shí)質(zhì)上不含”是指不將組分加入制劑中并且組分的存在量不能大于約1％w/w。
雖然不限制前述段落的明確排除情況的范圍，但本文所公開的特定實(shí)施方案可以實(shí)質(zhì)上不含下列物質(zhì)中的一種或多種：比馬前列素、卡波姆、NaOH、TEA、乙醇、甘油、二乙二醇、乙醚、丙二醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、PPG-5鯨蠟醇聚醚-20、油酸、異硬脂醇異硬脂酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、二丙二醇二甲醚、二乙二醇、二丙二醇、甘油三酯、辛酸/癸酸、苯甲醇、硅樹脂和水。
本文所述制劑的所有組分的含量都是皮膚病學(xué)上可接受的。本文所用的“皮膚病學(xué)上可接受的”是指組合物或其組分適用于與人皮膚接觸，而不會(huì)引起不適當(dāng)?shù)亩拘?、不相容性、不穩(wěn)定性、過敏反應(yīng)等。本文所用的應(yīng)用于活性劑和賦形劑的術(shù)語“約”是指視為生物等價(jià)的濃度的變化值。
本文所公開的實(shí)施方案可應(yīng)用于哺乳動(dòng)物物種，包括人和動(dòng)物。在人中，本文所公開的實(shí)施方案的化合物可以敷用于(而不限于)頭皮、面部、胡須、頭部、恥骨區(qū)、上唇、眉毛和眼皮。本發(fā)明組合物可以用于治療各種毛發(fā)脫落病癥，包括但不限于斑禿、休止期脫發(fā)、生長期脫發(fā)、瘢痕性禿發(fā)和疤痕性禿發(fā)；毛干異常癥，如結(jié)節(jié)性脆發(fā)病、生長期毛發(fā)松動(dòng)綜合征、拔毛癖和牽引性禿發(fā)；傳染性毛發(fā)病癥，如發(fā)癬、脂溢性皮炎和頭皮毛囊炎；遺傳性病癥，如雄激素性脫發(fā)癥以及由于以下原因而患上毛發(fā)脫落的患者：化療，荷爾蒙失衡(例如，甲狀腺病狀，如甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥、懷孕、分娩、避孕丸停用和月經(jīng)周期變化)，如輪癬的頭皮真菌感染，如阻凝劑的引起毛發(fā)脫落的藥物，用于痛風(fēng)癥、抑郁癥、高血壓和某些心臟藥物治療的藥物。本發(fā)明制劑可以用于治療與如糖尿病、狼瘡和營養(yǎng)不良，以及諸如因手術(shù)、疾病和高燒引起的心理和生理應(yīng)激有關(guān)的毛發(fā)脫落的其它疾病。環(huán)境因素和用于毛發(fā)處理(染色、著色和漂白)的化學(xué)藥品。
對于為了獲取其毛皮而飼養(yǎng)的動(dòng)物，例如貂，出于商業(yè)原因可以將所述制劑敷用于動(dòng)物身體的整個(gè)表面上從而改善整體毛皮。該過程也可以出于美容原因而用于動(dòng)物，例如，施用于具有由導(dǎo)致一定程度的脫發(fā)癥的獸疥癬或其它疾病所造成的禿斑的犬類和貓類的皮膚上。
本發(fā)明組合物和方法可以適用于患有毛發(fā)脫落的患者或僅想要加快身體任何部位毛發(fā)生長的健康患者。
本文所公開的組合物是配制用于局部給藥。本文所用的術(shù)語“局部施用”包括將本文所描述的制劑敷用于外皮或毛發(fā)上。所述敷用一般是在期望毛發(fā)生長的區(qū)域中或附近進(jìn)行。
因此，合適的制劑或組合物種類包括而不限于溶液、凝膠、膏劑、泡沫劑、膜劑、搽劑、霜?jiǎng)?、香波、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑和氣溶膠。此類制劑種類可以在長條(swath)、貼片、施藥器中敷用或者通過使用浸漬敷料敷用，這取決于待治療身體的狀況和部位。
通常，將本文所描述的制劑重復(fù)敷用到待治療身體部位上，持續(xù)一段時(shí)間。在特定實(shí)施方案中，本文所公開的制劑可以包括每日敷用一次或多次、每周敷用一次或多次、每月敷用一次或多次或者每年敷用一次或多次，持續(xù)至少一天、至少一周、至少一個(gè)月、至少一年的治療期或者直至治療已實(shí)現(xiàn)所需的結(jié)果或者實(shí)現(xiàn)并維持所需的結(jié)果。
本文所公開的制劑將以安全和有效量給藥。本文所用的“安全和有效量”包括足以使組合物以伴隨任何醫(yī)學(xué)治療的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比例提供所需的毛發(fā)生長刺激效果的量。在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，所使用活性組分的量可隨以下改變：所治療的特定病狀、病狀嚴(yán)重性、病狀的原因、治療的持續(xù)時(shí)間、所采用的特定活性組分及其濃度、所利用的特定媒介物、患者的總體健康狀況、患者對給藥的各種效果的耐受性、正對患者施用的其它藥物，以及在患者或主治醫(yī)師特定知識及專業(yè)學(xué)識之內(nèi)的類似因素。
對于每日給藥來說，合適的劑量可以包括而不限于每日約0.1ng至約100mg、每日約1ng至約10mg，或者在另一個(gè)實(shí)施方案中為每日約10ng至約1mg。
一些組分的非限制性實(shí)例以及它們的合適的濃度范圍和功能在下表1中給出。非限制性制劑或組合物的特定實(shí)例在表2中給出。
表1：示例組分以及功能和濃度范圍
表2：示例組合物
實(shí)施例I
比馬前列素頭發(fā)生長凝膠組合物的制備
稱取乙醇放入裝配用于混合的合適的介質(zhì)瓶中，然后向乙醇中加入比馬前列素，并以中等速度攪拌直至比馬前列素溶解。在單獨(dú)的混合罐的注射用水中，加入甘油、二乙二醇單乙醚和丙二醇并加以混合直至溶劑分散。然后將乙醇/比馬前列素溶液加入到所述水混合物中并混合直至組分均勻混合(混合約5分鐘)。向上述混合物中加入卡波姆增稠劑并混合直至充分分散，一旦分散，就立即加入堿來使溶液稠化為凝膠。根據(jù)上述方法制備的代表性制劑在下表3中給出。
表3.比馬前列素頭發(fā)生長局部用凝膠制劑
實(shí)施例II.體內(nèi)治療
開展研究以系統(tǒng)地評價(jià)施用表3中的比馬前列素凝膠制劑的頭皮上毛發(fā)和眉毛的外觀。研究涉及10位受試者，即5位男性、5位女性，平均年齡70歲(范圍是50-94歲)。每日通過由表3中的0.3％w/w比馬前列素制劑局部敷用比馬前列素來治療每位受試者。
研究限于已施用比馬前列素多于3個(gè)月的受試者。在評估對照和研究眼(eye)之間毛發(fā)或眉毛生長的參數(shù)之前，暴露于0.3％w/w比馬前列素凝膠制劑的平均持續(xù)時(shí)間為129天(范圍是90-254天)。在裂隙燈生物顯微鏡下用高倍率進(jìn)行觀察。利用特別適用于裂隙燈生物顯微鏡的照相機(jī)記錄對照區(qū)域和治療區(qū)域之間的差異。
觀察結(jié)果如下：
毛發(fā)和眉毛的長度：定期觀察到兩個(gè)組的毛發(fā)長度都增加。長度差異在大約10％至多達(dá)30％之間變化。
毛發(fā)和眉毛數(shù)目：觀察到每位患者頭皮上的毛發(fā)和眉毛數(shù)目增多。毛發(fā)和眉毛數(shù)目的差異在大約5％至多達(dá)30％之間變化。不論是否統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，含有滲透促進(jìn)劑的比馬前列素都將比不含滲透促進(jìn)劑的比馬前列素具有更好和/或更快的成效。
前述觀察結(jié)果得出：0.03％w/w比馬前列素組合物滲透皮膚并使毛發(fā)生長。
實(shí)施例III.局部霜?jiǎng)?/p>
0.2％w/w的比馬前列素局部霜?jiǎng)┲苽淙缦拢涸?0-80℃下使Tegacid和鯨蠟熔化在一起。將對羥基苯甲酸甲酯溶解在約500gm水中，并依次加入丙二醇、聚山梨醇酯80、比馬前列素和滲透促進(jìn)劑，將溫度維持在75-80℃。在不斷攪拌下將對羥基苯甲酸甲酯混合物緩慢加入Tegacid和鯨蠟的熔化物中。該添加操作持續(xù)至少30分鐘，再進(jìn)行攪拌直至溫度下降到40-45℃。最后，加入足夠的水從而使最終重量達(dá)到1000gm，并攪拌制得物以保持均勻直至冷卻和凝結(jié)。
實(shí)施例IV.局部霜?jiǎng)?/p>
0.1％w/w的比馬前列素局部霜?jiǎng)┲苽淙缦拢涸?0-80℃下使Tegacid和鯨蠟熔化在一起。將對羥基苯甲酸甲酯溶解在水中，并依次加入丙二醇、聚山梨醇酯80、比馬前列素和滲透促進(jìn)劑，將溫度維持在75-80℃。在不斷攪拌下將對羥基苯甲酸甲酯混合物緩慢加入Tegacid和鯨蠟的熔化物中。該添加操作持續(xù)至少30分鐘，再進(jìn)行攪拌直至溫度下降到40-45℃。最后，加入足夠的水從而使最終重量達(dá)到1000gm，并攪拌制得物以保持均勻直至冷卻和凝結(jié)。
實(shí)施例V.局部膏劑
含有2.0％w/w比馬前列素的膏劑制備如下：
將白礦脂和羊毛脂熔化、過濾，并將液體礦脂加入其中。將比馬前列素、滲透促進(jìn)劑、氧化鋅和爐甘石(calamine)加入剩余的液體礦脂中，并碾碎該混合物直至粉末細(xì)碎并且均勻分散。將混合物攪拌混入所述白色礦脂中，使其熔化并在攪拌下冷卻直至膏劑凝結(jié)。在其它變化例中，氧化鋅和/或爐甘石可以省略，使得制劑實(shí)質(zhì)上不含氧化鋅或爐甘石。
實(shí)施例VI.膏劑
含有5％w/w比馬前列素和滲透促進(jìn)劑的膏劑通過向輕質(zhì)液體礦脂中加入活性化合物來制備。將白色礦脂與羊毛脂熔化在一起，過濾，并將溫度調(diào)節(jié)至45-50℃。加入液體礦脂漿液，并進(jìn)行攪拌直至膏劑凝結(jié)。所述膏劑可以包裝在30gm管中。
實(shí)施例VII.噴霧制劑
含有0.03％w/w比馬前列素和滲透促進(jìn)劑的水性噴霧制劑制備如下。將比馬前列素和滲透促進(jìn)劑溶解在水中，并對所得溶液進(jìn)行過濾滅菌。將溶液無菌灌裝到無菌容器中，所述容器頂部帶有用于敷用的噴嘴。所述制劑如下：
表4.實(shí)施例VII的比馬前列素噴霧制劑
實(shí)施例VIII.洗劑
將比馬前列素樣品和滲透促進(jìn)劑溶解在N-甲基吡咯烷酮和丙二醇的媒介物中從而制得0.5％w/w比馬前列素洗液，所述洗液用于敷用于頭皮或身體其它部分上以便使毛發(fā)生長。
實(shí)施例IX.氣溶膠
含有大約0.1％w/w比馬前列素和滲透促進(jìn)劑的氣溶膠通過將比馬前列素和滲透促進(jìn)劑溶解在無水醇中來制備。對所得溶液進(jìn)行過濾從而除去顆粒和纖維屑。將這種溶液冷凍至約-30℃。然后將二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷的冷凍混合物加入溶液中。將11.5gm每種所得溶液冷灌裝到13ml塑料涂覆的安培瓶中，并將所述安培瓶封蓋。所述氣溶膠可以噴霧到頭皮或身體其它部分上從而使毛發(fā)生長。
實(shí)施例X.局部用泡沫制劑
0.1％w/w比馬前列素局部用泡沫制劑制備如下：將對羥基苯甲酸甲酯溶解在約500gm水中，并依次加入丙二醇、聚山梨醇酯80、比馬前列素和滲透促進(jìn)劑，將溫度維持在75-80℃。在不斷攪拌下將對羥基苯甲酸甲酯混合物緩慢加入Tegacid和鯨蠟中。該添加操作持續(xù)至少30分鐘，再進(jìn)行攪拌直至溫度下降到40-45℃。最后，加入足夠的水從而使最終重量達(dá)到1000gm，并攪拌制得物以保持均勻直至冷卻和凝結(jié)。
以與實(shí)施例X中教導(dǎo)的方式相似的方式制備的表V中的替代泡沫制劑如下：
實(shí)施例XI.噴粉劑
化合物比馬前列素和滲透促進(jìn)劑的粉劑通過將它們的干燥形式和滑石粉以1∶1∶10的重量/重量比混合來制備。
實(shí)施例XII.相關(guān)化合物
按照前述實(shí)施例的程序，用等摩爾量的表1所列化合物代替前述實(shí)施例中公開的比馬前列素類似地制備組合物。
除非另有說明，否則本說明書和權(quán)利要求書中使用的表示成分的數(shù)量、性質(zhì)如分子量、反應(yīng)條件等的所有數(shù)字應(yīng)理解為在所有情況下都由術(shù)語“約”修飾。“約”是指根據(jù)FDA和其它監(jiān)管視為生物等價(jià)的賦形劑濃度和賦形劑類型的變化值。
實(shí)施例XIII
一位因斑禿而患上毛發(fā)脫落的44歲白種男性每日在睡前敷用一次表3中的0.1％w/w比馬前列素組合物，持續(xù)6個(gè)月。敷用3個(gè)月后，受試者將會(huì)注意到之前沒有毛發(fā)的地方有新毛發(fā)生長，并且老毛發(fā)毛囊變暗。通過高倍率下的裂隙燈生物顯微鏡和通過計(jì)算機(jī)輔助的圖像分析觀察新毛發(fā)生長。利用特別適用于裂隙燈生物顯微鏡的照相機(jī)記錄對照區(qū)域和治療區(qū)域之間的差異。
實(shí)施例XIV
一位因雄激素性脫發(fā)癥而罹患男性型禿發(fā)的37歲西班牙男性每日在毛發(fā)明顯變稀少的區(qū)域中敷用兩次表3中的0.2％w/w比馬前列素組合物。敷用63天后，將會(huì)注意到毛發(fā)生長增快，以及新毛發(fā)生長，如通過高倍率下的裂隙燈生物顯微鏡和通過計(jì)算機(jī)輔助的圖像分析測得。在觀察到令人滿意的水平的毛發(fā)生長后，該患者僅每周敷用兩次該0.2％w/w比馬前列素組合物。
實(shí)施例XV
一位29歲白種健康女性希望有更濃密的毛發(fā)以及更多毛發(fā)生長，盡管并沒有被醫(yī)生診斷出疾病或毛發(fā)脫落病狀?；颊邔⒚咳辗笥靡淮伪?中的0.3％w/w比馬前列素組合物，直至在使用大約三個(gè)月之后觀察到更多毛發(fā)生長。該患者繼續(xù)每周敷用一次所述組合物以維持增快的毛發(fā)生長。
實(shí)施例XVI
一位被診斷患有毛囊退化綜合征和相關(guān)毛發(fā)脫落癥的35歲美國黑人男性將敷用表3中的0.03％w/w比馬前列素組合物。每日敷用組合物兩次，早晨淋浴之后一次，晚上一次。敷用46天后，將會(huì)注意到毛發(fā)生長增快和毛囊退化綜合征的癥狀減輕。該患者再繼續(xù)敷用6個(gè)月。