技術領域：
本發(fā)明涉及一種透皮給藥系統(tǒng)，其包括至少兩個組成部分。例如，一個由柔軟的固體材料制成的薄層和一個包括溶劑和其他成分的媒介溶液。
背景技術：
：本申請要求2010年11月9日申請的、名稱為“薄層和液體結合的透皮給藥系統(tǒng)”的臨時專利No.61/411,278的優(yōu)先權。該專利申請在此完全參考引入。透皮給藥系統(tǒng)(包括用在皮膚或粘膜上的藥物配方)不僅廣泛應用于治療各種在“表面器官”(如皮膚和粘膜)的疾病，還用于治療更深層的器官(如肌肉骨骼)里的疾病。一些透皮給藥系統(tǒng)甚至被用來將藥物傳遞到中樞神經(jīng)。幾乎所有市場上的透皮給藥產(chǎn)品都是“單個部件”產(chǎn)品，即用戶不需要在應用前或應用過程中將兩個或更多的藥物結合或組合。這樣的“單個部件”產(chǎn)品包括各種乳膏、藥膏、貼劑和噴在皮膚上的產(chǎn)品。相對多部件的給藥產(chǎn)品，“單個部件”產(chǎn)品使用方便，但有其局限性。如果一個必需的輔料成分會引起藥物的不穩(wěn)定，那么將藥物和該輔料成分放入同一個“單個部件”產(chǎn)品中就會使藥物不穩(wěn)定。例如，丁卡因堿遇水會被水解，所以一個含水的膏劑會使丁卡因堿不穩(wěn)定，所以這樣一個膏劑必須冷藏保存才能得到合適的存儲期。在其他一些情況下，期望一個藥物制劑中的兩種藥物成分的預定起效時間不一樣。如果將這兩個藥物成分放在同一個“單個部件”產(chǎn)品里，就很難獲得不同的期望的起效時間?？偟貋碚f，在有些情況下具有兩個或更多組分的透皮給藥系統(tǒng)會更理想，比如一個藥物浸泡的不含水的固體薄片(或選擇性地的含有其他輔料成分)和一個含水的液體賦形溶劑。該液體賦形溶劑可以在使用時或使用前與該薄層結合，以溶解該藥物并將其傳遞到皮膚里。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的一些實施例中，透皮給藥系統(tǒng)含有兩個組成部分。第一組成部分包含一個由某種原料浸漬過的固體的、柔軟的材料。第二組成部分包括一個含有溶劑的賦形溶液。第二組成部分還可能選擇性地含有其他原料。這兩個組成部分分開儲藏，但在使用時或稍前結合在一起。這種系統(tǒng)在此稱為薄層和液體結合系統(tǒng)。使用這個系統(tǒng)時，將該賦形溶液施加(涂或噴)于該薄層上或目標皮膚上，然后將該薄層放在目標皮膚上，使得該賦形溶液在該薄層和目標皮膚的中間，部分或全部吸收到該薄層里面，或至少部分吸收到薄層里面部分存在于薄層和目標皮膚之間。在該薄層和液體用這種預先設計好的方法結合后，薄層里的成分和液體里的成分就會結合起來，產(chǎn)生一個新的配方。該新的配方可以將藥物以理想的速度傳遞到皮膚里。這兩個組成部分中至少有一個含有藥物成分(活性成分)。在一些實施例中，這兩個組成部分中任何一個都不能單獨地將藥物用理想的速度傳遞到皮膚里，但是兩個組成部分結合起來后就可以。在另外一些實施方案里其他實施例中，這兩個組成部分中的一個能單獨地將藥物用理想的速度傳遞到皮膚里，但是與另外一個組成部分具有其他的期望屬性。比如，一個粘度很低的藥物溶液可以將藥物用理想的速度傳遞到皮膚里，如果使用者將該藥物溶液維持在皮膚上足夠的時間的話。但是將一個粘度很低的藥物溶液長時間維持在皮膚上是很不方便的。所以，為了更方便地將該粘度很低的藥物溶液長時間地維持在皮膚上，病人可以使用本發(fā)明的一個具有兩個組成部分的系統(tǒng)：一個部件為該粘度很低的藥物溶液，另一個部件為一個帶液體保留層和屏障薄膜的復合薄層(下面將詳細討論)。應該指出，在本說明書和權利要求書中使用的不定冠詞“a”，“an”,和定冠詞“the”包括多數(shù)，除非內容清楚地指別的意思。薄層和液體結合的系統(tǒng)中的“媒介液體”或“液體”是指含有能將藥物用足夠的透皮吸收速度傳遞到皮膚里以達到期望效果的溶劑的液體。媒介液體可以是自由流動的液體、粘性液體、被吸收在一層吸水性材料里的液體，含水的海綿狀物或固化膠例如水凝膠中的液體。該媒介液體可以僅含有單個組分如水，也可以含多種組分如水、增稠劑、膠劑等等。賦形液體也可以有顏色，以方便觀察皮膚或薄層被液體覆蓋的地方。在本專利的一些實施方案里，液體的pH值對藥物傳遞到皮膚的速度很重要。在這些實施例中，媒介液體的pH值應該能使液體溶解足夠的藥物以得到期望的藥物傳遞速度，并且能產(chǎn)生可以促進皮膚藥物滲透的非離子化藥物分子對離子化藥物分子的比例(當藥物是離子物質時)。在本發(fā)明的一些實施例中，媒介液體的pH值使相當比例的溶解于媒介液體中的藥物分子在初始階段或在藥物傳遞過程中為非離子化的形式，因為一般來說非離子化的藥物分子比離子化的藥物分子滲透正常皮膚的速度更快。在本發(fā)明的一些實施例中，被傳遞的藥物是堿，而液體的pH值不比藥物的pKa低1.5單位，或著不比藥物的pKa低1.0單位。在另外一個實施例中，液體的初始pH值比藥物的pKa低不止1.0單位，但液體的pH緩沖能力弱。所以當液體與帶有pH改變劑的薄層結合后，該pH改變劑會溶解于該液體，并將液體的pH值提高到比藥物的pKa低1.0單位以內。在另外一個實施例中，媒介液體(比如蒸餾水)具有弱的pH緩沖能力。當這樣的媒介液體與固體薄層結合后，固體薄層里的成分會溶解到液體里并決定液體的pH值。例如液體可以有7.0左右的pH但pH緩沖能力很弱(蒸餾水就是這樣一種媒介液體).當這樣的液體與每平方厘米含有足夠量的丁卡因的薄層結合后，一部分丁卡因(一種堿)會溶解于液體中并將液體的pH提高到7.5或更高。這樣，賦形液體的pH值在該系統(tǒng)的使用過程被顯著提高了，使得丁卡因可以快速地擴散進皮膚里。在另外一些實施例中，媒介液體存放在一個噴霧瓶中。在薄層蓋在目標皮膚前，將液體噴到目標皮膚或薄層上目標。在其他實施例中，液體存放在一個帶有涂抹器(如蓋子上帶有的或可以安裝到蓋子上的小刷子，但不局限于這些涂抹器)的容器中。使用時將液體涂抹到目標皮膚上，然后將固體薄層蓋在目標皮膚上。在另外一些實施例中，液體是一種粘滯的液體，并存放在一個帶有長噴嘴的可擠壓的容器中。使用時擠壓容器以將液體通過長噴嘴擠出來并用長噴嘴將液體涂抹到目標皮膚上，然后將薄層蓋在目標皮膚上。在另外一些實施例中，液體基本上是水(可能含有顏色或防腐劑)，所以當液體和薄層結合后液體的pH值會被固體薄層中所帶的物質(溶解在液體后)改變和決定。“媒介液體層”是指連續(xù)的媒介液體層，或不一定連續(xù)但基本上是以二維形式存在的媒介液體(比如緊密分布的媒介液體滴)，或基本上存在于二維薄層中的媒介液體(如吸收進一薄層材料而形成濕薄層)。在本發(fā)明所闡述的薄層和液體結合系統(tǒng)中，“薄層”是指一層固體材料，如紙，塑料膜，膠膜，纖維，海綿狀物或其組合，并含有至少一種透皮藥物傳遞所必需的成分。薄層可以有很低的水蒸氣通透率(MVTR)，以在整個用藥期間保留幾乎所有放在薄層和皮膚之間的媒介液體。薄層也可以有特定的水蒸氣通透率(MVTR)，使媒介液體通過它很快地蒸發(fā)，從而使得足夠量的水在薄層和皮膚之間存在足夠的時間以將期望的量的藥物傳遞到皮膚里，但是在用藥結束前足夠量的水已經(jīng)透過薄層蒸發(fā)所以在用藥結束時沒有或只有少量的液體留在皮膚上。這個特定的水蒸氣通透率定義為“干結束水蒸氣通透率(MVTR)”在本專利的一些實施例中，一旦薄層和媒介液體結合并施加在皮膚上，媒介液體中的溶劑在薄層和皮膚之間存在足夠長的時間以將特定量的含在薄層中的藥物傳遞到皮膚里。在這些實施例中，薄層的水蒸氣通透率必須足夠低，以將溶劑保留在薄層和皮膚之間足夠長的時間，使得特定量的藥物能被傳遞到皮膚里?！八魵馔ㄍ嘎省?MVTR)是指用業(yè)界常用方法(如美國3M公司所用的方法)測得的水蒸氣通透率。當我們說一個薄層具有某一水蒸氣通透率值時，是指該薄層至少有一部分面積或大部分面積具有這樣的水蒸氣通透率，但并不一定是指該薄層所有的面積都具有這樣的水蒸氣通透率。傳統(tǒng)透皮給藥貼劑的缺點之一是它們有固定的尺寸和形狀。對于治療不規(guī)則的皮膚區(qū)來說，固定的尺寸和形狀可能帶來問題。比如帶狀皰疹后神經(jīng)痛的皮膚區(qū)有不規(guī)則的形狀和尺寸。用具有固定尺寸和形狀貼劑覆蓋這樣的痛區(qū)皮膚很困難，甚至不可能。為了解決這個問題，Lidoderm貼劑(美國EndoPharmaceutical公司產(chǎn)品)經(jīng)常剪開以覆蓋痛區(qū)皮膚。這對使用者帶來了不方便。為了解決這個問題，在本發(fā)明的一些實施例中，含有藥物的薄層被卷成一卷，并帶有由小孔組成的線。使用時病人可以方便地將所需的薄層部分撕下。含有藥物的薄層也可以不成卷而是一大張，并帶有由小孔組成的線以方便撕下。當然，含有藥物的薄層也可以是簡單的一大張，使用時根據(jù)需要剪下所需的形狀和尺寸。本專利的一些實施方案中的薄層具有“橫向擴散功能”或含有“橫向擴散層”。典型的橫向擴散層是一層對媒介液體(如水)有強吸附能力的材料。當一滴媒介液體被放到橫向擴散層上后，它會被很快地吸收到橫向擴散層的材料里并在該材料層里橫向擴散，覆蓋比原來液體滴截面大得多的面積。(當一滴水滴在Kleenex牌擦手紙上后，它會很快橫向擴散成一個圓形，而這個圓形的直徑比原來水滴的直徑要大得多。但一滴滴在鋁箔上的水卻不會橫向擴散。在這個例子中，Kleenex牌擦手紙具有橫向擴散功能。它或具有類似功能的材料可用作本發(fā)明中的橫向擴散層。而鋁箔卻不具有橫向擴散功能，所以不能用作橫向擴散層)。當薄層和液體結合并被放在皮膚上后，橫向擴散層一般是薄層中接觸液體的材料。橫向擴散層可以保證液體可以均勻覆蓋薄層下的皮膚區(qū)，哪怕一開始時液體的分布不均勻。比如水作為液體可以噴在皮膚上以形成密布的小水滴，但不形成連續(xù)的一層水。覆蓋在密布的小水滴上的橫向擴散層可以很快地吸收水滴，而被吸收的水滴會快速地橫向擴散，使整個薄層下的皮膚區(qū)都得到均勻的水的分布。許多吸水材料可用作橫向擴散層，包括紗布(紡織的或非紡織的),某些紙，海綿狀物(尤其是開孔海綿狀物)，布，和其他纖維材料。例如，以下許多例子中的纖維-膠膜復合薄層中的纖維(紗布)層就是橫向擴散層。除非有其他說明，否則當提到一個膠膜-纖維或塑料膜-纖維復合薄層被施放在皮膚上時，申請人是指復合薄層的纖維的那一面直接與皮膚和媒介液體接觸。橫向擴散層在制造過程中也非常有用。一般來說將準確體積的液體放到一層材料上要比將一層精確厚度的溶液放到一層材料上容易得多。如果一個含有藥物(或也含有固定劑)的溶液被滴到一個橫向擴散層(在這里此橫向擴散層對含有藥物和固定劑的溶液的吸附力非常好)上，該溶液會被很快地吸到橫向擴散層材料里，并橫向擴展，最終在幾分鐘甚至幾秒鐘內達到均勻分布狀態(tài)，從而將溶解在溶液中的藥物和固定劑也均勻地分布在橫向擴散層里。將溶液中的揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)掉以后，藥物和固定劑就均勻地分布在橫向擴散層里了。例3-5中的紗布層在制造含有藥物和固定劑的復合薄層的過程中就起了橫向擴散層的作用。因為橫向擴散層對液體的吸附能力很強，一般來說它有很高的MVTR(水蒸氣轉移速度)值。所以，為了將賦形液中的水保持在薄層和皮膚之間足夠長的時間以便將期望的藥量傳遞到皮膚，橫向擴散層常常會與一層“MVTR控制層”材料復合在一起以形成一個既有橫向擴散功能又有合適MVTR值的復合薄層。典型的“MVTR控制層”的MVTR比橫向擴散層的MVTR低得多，所以“MVTR控制層”的MVTR決定了整個復合薄層的MVTR。典型的MVTR控制層是一層具有期望的MVTR值的塑料薄膜或塑料膠膜。例4和例5中的復合薄層中的3M9832聚氨酯膠膜就是MVTR控制層。MVTR控制層也可以是或含有一層有足夠的MVTR值的屏障膜。在本發(fā)明中，屏障膜是指MVTR值低于5000g/m2/24小時的膜。在一些實例中，屏障膜的MVTR值低于2000g/m2/24小時。許多在本發(fā)明中用到的膠膜，如3M9832膠膜和3M9834膠膜，含有屏障膜。膠膜通常是一層涂有粘膠的塑料薄膜。如果MVTR控制層是一面涂有膠的膠膜，那么纖維(橫向擴散)層和MVTR控制層可以方便地用涂在膠膜上的膠復合在一起。例如3M9832膠膜是一面涂有膠的聚氨酯膜。如以下一些例子所述，纖維層可以加到膠膜的帶膠的面上以形成一個纖維-屏障膜復合膜。這個復合過程很容易完成，使用藥品規(guī)格的膠膜也保證了病人使用的安全性。但是本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)一些膠膜的膠會與丁卡因的配方反應(化學或物理反應)以導致在長期儲藏后復合薄層的麻醉皮膚能力的下降。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)有一種膠不會導致這種在長期儲藏后復合薄層的麻醉皮膚能力的下降。為了防止這種反應，在本發(fā)明的一些實施方案中，纖維層與屏障膜層(MVTR控制層)熱壓在一起。對于一對屏障膜和纖維層來說，能夠用來將該纖維層和屏障膜復合在一起而不引起屏障膜損害的熱壓溫度和加熱時間窗口有可能存在，也有可能不存在。通過實驗，發(fā)明人找到了一個安全地熱壓復合人造絲-聚酯混合纖維層(一種本發(fā)明的多哥實施例中使用的優(yōu)選纖維層)和聚氨酯膜(一種優(yōu)選的MVTR控制層材料)的熱壓溫度和加熱時間窗口。該溫度和加熱時間不會損害纖維層或聚氨酯膜?！袄w維層”或“纖維”是指吸水或吸水基溶液的材料或材料層，包括紡織和無紡材料。例如下面一些例子中使用的人造絲-聚酯(滌綸)混合纖維層就是纖維層。相反，蠟紙就不是纖維層，因為它不吸水。在一些實施例中，薄層和液體結合系統(tǒng)中的薄層可以含有一個液體保留層，以將液體保留在皮膚上足夠長時間以傳遞期望集量的藥物到皮膚里。從下面的一些例子中可見，將水保留在皮膚上足夠長的時間對于傳遞足夠量的藥物到皮膚里以取得期望的臨床效果是非常重要的。液體保留層，如纖維-屏障膜復合薄層中的纖維層，可以吸收媒介液體并將它在所需的時間內均勻地保留在皮膚上。液體保留層可以有橫向擴散功能，同時也可以是橫向擴散層。在一些實施例中，藥物是放在MVTR控制層中的，并且不使用橫向擴散層。例如，丁卡因可以被放置到屏障膜中，屏障膜就是MVTR控制層。放置丁卡因到屏障膜中的方法包括將丁卡因擴散到屏障膜中，和將丁卡因混合到單體中并將單體聚合成屏障膜，但并不局限于上述方法。例如在例38中，丁卡因是擴散到聚氨酯膜中的。當該含丁卡因的聚氨酯膜與一個粘滯的水溶液(媒介液體)一起被施放在皮膚上時，足夠量的丁卡因被傳遞到皮膚里以麻醉皮膚。除了丁卡因外，其他一些藥物，如抗感染藥，也可以用類似的方法放置到屏障膜中。在這些實施例中，含有藥物的屏障膜本身構成了本發(fā)明的薄層-液體結合系統(tǒng)中的薄層?！肮潭▌笔侵改軐⑺幬锘蜉o料成分固定在薄層上的物質。如果沒有固定劑，藥物或輔料成分就可能松散地存在于薄層中。當薄層被晃動，折疊或摩擦時，藥物或輔料成分就有可能從薄層中丟失。能夠將藥物或輔料成分和薄層綁定在一起的物質可以用作固定劑。這類物質包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇(PVA，聚乙烯醇)、乙基纖維素、羥基丙基纖維素、角叉菜膠、和阿拉伯樹膠。在一些實施例中，藥物是直接存在于屏障膜中的(見例38)。在那些實施例中，固定劑不是必需的?！霸稣硠笔侵改軌驅⒈诱吃谄つw上的物質。它初始時可以存在于媒介液體中。它初始時也可以存在于薄層中，并在薄層和媒介液體結合后溶解到媒介液體中。能夠溶解于媒介液體并增加媒介液體對皮膚或薄層的粘性的物質可用作增粘劑。這些物質包括，但不限于，PVP，PVA，聚丙烯類高分子如Noveon公司的Carbomer高分子(如聚羧乙烯981)、黃原膠和阿拉伯樹膠。增粘劑也可以是兩種或兩種以上物質的混合物。比如合適比例的聚乙烯吡咯烷酮-甘油混合物和聚乙烯吡咯烷酮乙醇400混合物可以用增粘劑?！罢Ｈ祟惼つw”是指帶有完整角質層和正常溫度(通常在30-36攝氏度之間)的人類皮膚。正常人類皮膚可以包括患有疾病或疼痛但有完整角質層的皮膚。“正常環(huán)境條件”是指溫度在20-35℃之間，相對濕度在0-80％之間。“皮膚的麻醉”，“麻醉了的皮膚”，“麻木”及類似的詞或短語是指皮膚至少已經(jīng)被麻醉到當被一個伸直了的回形針的一端劃或者戳時能感覺到明顯麻木的程度。這個皮膚麻木效果可以是從一個人類受試者那里觀察到(如在一些下面的例子中)，也可以是從正式的臨床試驗中觀察到。由于在臨床試驗中常常會有離群的受試者，在正式的臨床試驗中，這些詞或短語是指一個至少24人的受試者組中至少有70％的受試者有這樣的效果。另外一種定義是用美國食品藥品管理局(在試驗期間)認可的統(tǒng)計方法得出的有效效果。當用來表述一個含有丁卡因或其它可以被水解的藥物的環(huán)境或媒介(例如前述的固體薄層)時，“不含水”是指這樣的環(huán)境或媒介不含足夠使丁卡因或其它藥物的水解率在室溫下超過每年2％的速度的水。短語“可以被水解降解”是指一個會被水解的藥物存在于在一個含水的配方中，而該配方能夠將該藥物用足夠的速度傳遞到人體里以得到所需的臨床效果但該配方由于藥物水解降解的原因在室溫下的儲藏期不到一年(根據(jù)美國食品藥品管理局方法和定義)。當用來表述被放置在皮膚上或薄層上的媒介液體的量時，短語“合適的量”是指該媒介液體的量高到足夠將足夠量的藥物用透皮的方法傳遞到皮膚里以得到所需的臨床效果，但不高到引起溢出等問題的程度?！昂线m的量”可以取決于薄層的MVTR及其他因素，可以在2到200毫克/平方厘米范圍內，包括在10到50毫克/平方厘米范圍內，也包括在20到30毫克/平方厘米范圍內。當用來表述媒介液體相對皮膚和薄層的位置時，短語“在皮膚和薄層之間”是指該媒介液體存在于皮膚和薄層之間，并包括以下情形：該媒介液體被施放在薄層上或被吸收到薄層里，或部分被吸收到薄層里部分存在于皮膚和(已被放到皮膚上的)薄層之間。“目標皮膚區(qū)”一般是指一個人類(或其他哺乳動物)的皮膚區(qū)域，而把藥物傳遞到這個區(qū)域的皮膚里后可以得到所需的臨床效果。對于疼痛的手術前的皮膚的麻醉，減輕帶狀皰疹引起的疼痛，及其他皮膚的疾病和創(chuàng)傷引起的疼痛，目標皮膚區(qū)可以是遭受疼痛的皮膚本身。對骨骼肌肉疼痛，目標皮膚區(qū)可以是覆蓋或臨近疼痛點的皮膚區(qū)。目標皮膚區(qū)也可以是覆蓋“觸發(fā)點”的皮膚區(qū)。觸發(fā)點是身體組織(通常是肌肉組織)中的非常敏感的點。它常常可以引起離它相當遠的地方的疼痛。目標皮膚區(qū)也可以是覆蓋常用于接受注射局麻藥或其他注射鎮(zhèn)痛藥物的組織的皮膚區(qū)域。(比如醫(yī)生將利多卡因液體注射到肩膀內的一個組織點里以減輕疼痛。覆蓋這個組織點的皮膚區(qū)域可以是目標皮膚區(qū))。目標皮膚區(qū)的皮膚可以是正常的或患病的皮膚。當用來表述薄層粘在皮膚上的情形時，“合適地粘著”，“合適粘著”及類似的短語是指一個薄層能夠在正常環(huán)境條件下粘在正常皮膚上至少15分鐘的情形，而無論皮膚的位置是什么(如向上、向下或與地面垂直)。在例子中，“外用酒精”是指含有70％體積異丙醇的WesternFamily牌外用酒精。“丁卡因”可以是丁卡因堿或者丁卡因的鹽如鹽酸丁卡因。類似地，其他所提到的藥物也包括它們的鹽。“減輕疼痛”一般是指人所感覺到的疼痛的減輕。減輕疼痛也可以是指使用合適篩選的病人和條件的臨床試驗所得到的有統(tǒng)計意義的疼痛減輕效果。這類臨床試驗方法包括，但不限于，視覺模擬疼痛測量方法。本發(fā)明的系統(tǒng)和方法可以用來傳遞許多藥物。這些藥物包括(但不限于)局麻藥物如利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、布比卡因、苯佐卡因、羅哌卡因、依鐵卡因、馬比佛卡因e、二丁卡因；非甾體抗炎藥物如雙氯滅痛(雙氯芬酸)、酮洛芬、辣椒素；用來治療神經(jīng)痛的藥物如N-methyl-D-asparate受體拮抗劑(如加巴噴丁)和氯胺酮。在本發(fā)明的一些系統(tǒng)中，能夠特別受益于本發(fā)明的系統(tǒng)和方法的藥物是那些遇水后會水解降解的藥物。在本發(fā)明的一些實施例中，一個傳遞局麻藥到人皮膚里的系統(tǒng)包括第一組成部分和第二組成部分。第一組成部分包括一個固體軟材料薄層，并且充滿局部麻醉劑。如果該局麻藥是一個酯類局麻藥如丁卡因或笨佐卡因，則該薄層不含有水，因為這類局麻藥會被水解。該薄層也可以不含水并帶有不會水解的酰胺類局麻藥。但是對酯類局麻藥而言，不帶水更重要。第二組成部分是一個含水的媒介液體。在用這個系統(tǒng)來將局麻藥傳遞到人或其它哺乳動物的皮膚里時，該媒介液體先被施放到該薄層或皮膚上，然后再將薄層放到皮膚上。這樣媒介液體就會在薄層和皮膚之間。當媒介液體和薄層接觸后，薄層里的局麻藥就會溶解到媒介液體里并通過媒介液體被傳遞到皮膚里去。薄層的MVTR低到可以將在皮膚和薄層之間的媒介液體中的水保持足夠長的時間以將所需量的局麻藥傳遞到皮膚里去。這個系統(tǒng)放在皮膚上足夠的時間，如30分鐘，以將足夠麻醉皮膚或達到一定的止痛或麻醉效果的量的局麻藥傳遞到皮膚里。該媒介液體也可以含有膠劑，以使該媒介液體有弱“膠水”的功能，從而可以將薄層在傳遞藥的過程中保持在皮膚上。這個粘性足夠強，所以即使病人移動或改變皮膚的位置，薄層也粘在皮膚上。另外，膠劑也可以在薄層里，并在薄層與媒介液體接觸后溶解到媒介液體里去。媒介液體可以用幾種不同的方法施放到薄層或目標皮膚上，包括噴到皮膚或薄層上、抹在皮膚或薄層上、吸附在一層蓋在皮膚上的吸水材料里或被交聯(lián)到放在皮膚上的水凝膠層里。薄層也可以選擇性地含有干結束水蒸氣通透率，這樣薄層可以將薄層下面的水保持足夠長的時間以傳遞足夠取得期待的麻醉或止痛效果的量的藥物到皮膚里，同時在給藥結束時足夠量的水已經(jīng)透過薄層蒸發(fā)掉，所以當薄層從皮膚上拿下時，皮膚上基本沒有液體。這樣使用者就不用擦去皮膚上的殘留液體。干結束水蒸氣通透率可以用以下方法得到：(1)選擇一個薄膜或膠膜，如有合適MVTR的MVTR控制層或屏障膜，并將它與一個多孔的纖維(非常高MVTR)復合在一起。這個薄膜或膠膜決定了復合膜的總體MVTR，而藥物或輔料可以含在纖維層中。例如，具有合適的MVTR的聚亞安酯膜或膠膜可用于此目的。(2)用一個有合適MVTR又能儲存藥物的薄膜(選擇性地用固定劑的協(xié)助)。聚氨酯膜、帶微孔的聚乙烯膜或人造絲膜可用于此用途。類似地，一層有合適的MVTR的海綿也可以用作此用途。(3)將一個含有成膜物質的溶液放到一層有非常高MVTR值的纖維層上，將溶液里的溶劑蒸發(fā)掉從而在纖維層上形成一層膜。如果該成膜物質和放到纖維層上的溶液量選擇得合適的話，這樣就會形成一層有合適MVTR的膜?？蛇x擇地，該成膜物質不容易溶解于媒介液體，所以它不會在使用中被媒介液體破壞。在本發(fā)明的一些實施例中，成膜物質可以起到固定劑的作用。對一個特定的系統(tǒng)來說，理想的干結束水蒸氣通透率依賴于一些因素如放在皮膚和薄層之間的媒介液體的量和組分、所設計的給藥時間和皮膚的情況。因此，不同應用的系統(tǒng)需要不同的干結束水蒸氣通透率。在一些實施方案中，薄層的干結束水蒸氣通透率在100到10000克/平方米/24小時。在另外一些實施例中，薄層的干結束水蒸氣通透率在200到6000克/平方米/24小時.在本發(fā)明的一些實施例中，媒介液體含有可交聯(lián)但未被交聯(lián)的高分子，而薄層則含有能交聯(lián)該高分子的交聯(lián)劑。該媒介液體和薄層被放到一起后，薄層里的交聯(lián)劑就會溶解到媒介液體中并交聯(lián)該高分子。這樣媒介液體就固化了。當使用后薄層被從皮膚上取下時，媒介液體已經(jīng)被固化并附在薄層上。這樣就沒有或很少有殘余物留在皮膚上。媒介液體可以有合適的粘度以有助于施放到皮膚或薄層上并將藥物傳遞到皮膚里。在媒介液體是用刷子、小勺或棉簽涂到皮膚上的情形里，如果媒介液體的粘度太低，在施放薄層前，在合適量的媒介液體保持在皮膚上媒介液體就會困難，因為低粘度的液體很容易從皮膚上流走。如果粘度太高，則涂抹就會困難，涂抹在皮膚上(相對于噴在皮膚上的)的媒介液體的粘度可以在100到100萬厘泊,也可以在500到20萬厘泊之間，也可以在1500到5萬厘泊之間。但如果媒介液體是噴到薄層或皮膚上的話，媒介液體的粘度低一點更好，也可以與水的粘度一樣低或更低。薄層可以選擇性的可拉伸(有彈性)所以當病人的皮膚由于運動而拉伸時，薄層還能保持與皮膚的密切接觸。理想的情形里薄層可以至少在一個方向上被拉伸5％而不斷裂。藥物可以借助固定劑而含在薄層里。例如丁卡因和PVA可以溶解到異丙醇和水的混合(如50:50重量比例)溶液中。然后將該溶液均勻地布施到薄層的高吸收纖維部分。當異丙醇和水蒸發(fā)掉后，PVA固體將丁卡因和纖維固定在一起，從而將丁卡因固定在薄層上。在另外一個實施例中，一個傳遞丁卡因到人類或其它哺乳動物的皮膚里的系統(tǒng)包含第一組成部分和第二組成部分。第一組成部分含有一層固體和柔軟的材料并含有丁卡因堿，并選擇性的含有固定劑或增粘劑。耽擱的物質可能同時被用作固定劑和增粘劑。該薄層不含水，所以它含有的丁卡因在與媒介液體接觸前不會受到顯著的水解。第二組成部分是一個含有水和可選地也含有增粘劑的媒介液體。這兩個組成部分分開儲藏。在用該系統(tǒng)將丁卡因傳遞到人類或其它哺乳動物的皮膚中時，先將媒介液體施放到目標皮膚或薄層上，然后將薄層覆蓋到目標皮膚上，以使媒介液體存在于薄層和皮膚之間。當媒介液體與薄層和皮膚接觸時薄層里的丁卡因開始溶解到媒介液體中并借助媒介液體傳遞到皮膚里。該薄層有足夠低的MVTR以將在薄層和皮膚之間的媒介液體保留足夠長的時間以得到期望的麻醉或止痛效果。(此MVTR值被稱作“低得足以傳遞丁卡因的MVTR值”)。低得足以傳遞丁卡因的MVTR值可以依賴于一些因素，如施放在皮膚和薄層之間的媒介液體的量和皮膚或環(huán)境的溫度。低得足以傳遞丁卡因的MVTR值可以是指MVTR值低于5000克/平方米/24小時。在一些實施例中，薄層的MVTR值在200到10000克/平方米/24小時之間。在另外一些實施例中，薄層的MVTR值在600到6000克/平方米/24小時之間。薄層含有MVTR控制層，MVTR控制層通常是屏障膜或膠膜。薄層也可以選擇性地具有橫向擴散功能或含有橫向擴散層。薄層可以是由一層纖維和一層屏障膜組成的，膠粘或熱壓在一起的復合層。在應用時，系統(tǒng)保持在皮膚上足夠的時間以傳遞對理想的應用而言足夠量的丁卡因。在一些實施例中，每平方厘米薄層含有的丁卡因可以是至少0.1毫克。在另外一些實施例中，每平方厘米薄層含有的丁卡因可以是至少0.15毫克或至少0.3毫克。在另外一些實施例中，每平方厘米薄層含有的丁卡因可以是在0.5毫克和3毫克之間，或是在1毫克和2毫克之間。高于每平方厘米3毫克的丁卡因量也可以使用，但可能沒有必要。所以，在一些實施例中，薄層單位面積的丁卡因平均含量(總丁卡因量除以薄層面積)不超過3毫克/平方厘米。期望的應用時間可以取決于應用。例如，合適地使用一個正確制造了的系統(tǒng)(適當?shù)拿科椒嚼迕锥】ㄒ蚝?，低的足夠將薄層下的皮膚保持濕潤至少30分鐘的MVTR，適當組分的媒介液體，及適當?shù)姆旁谄つw和薄層之間的媒介液體的量)，如例1中的系統(tǒng)，可以在正常環(huán)境條件下在240分鐘內或在120分鐘內或在60分鐘內，甚至在45分鐘內將正常皮膚麻醉。在這些實施例中，由于薄層不含水，丁卡因在儲存期間不會被水解，從而提供了較長的儲存期。媒介液體當丁卡因在薄層和媒介液體彼此接觸后而溶解到媒介液體中時，丁卡因開始水解降解。但由于應用時間不超過幾小時，由于水解引起的丁卡因損失非常少，沒有實際意義。放在皮膚和薄層之間的媒介液體的量可取在2-200毫克/平方厘米范圍中，或在10-50毫克/平方厘米范圍中。丁卡因在低pH，如6.0或更低，包括5.5或更低的溶液中可以有很慢的水解速度，所以在室溫下可以有可接受的儲存期(如1-2年)。但是，傳遞能在60分鐘內麻醉完整人類皮膚的丁卡因的量所需的媒介液體的pH必須在6.5以上，包括7.5以上。為了避免這個穩(wěn)定性和高傳遞速度對pH的矛盾的要求，本發(fā)明的另外一個傳遞丁卡因到人皮膚里的實施例包含第一組成部分和第二組成部分。第一組成部分含有一層柔軟的含有pH改變劑的固體材料。該pH改變劑在溶解到媒介液體里后可以增加媒介液體的pH值。第二組成部分是含有水和丁卡因的、pH在6.0以下的媒介液體。丁卡因在該媒介液體中的室溫降解損失少于每年8％，并優(yōu)選地少于每年4％。當用此系統(tǒng)傳遞丁卡因到人體皮膚里時，先將該含有丁卡因的媒介液體施放到目標皮膚上或薄層上，然后將薄層放到目標皮膚上，以便媒介液體存在于薄層和皮膚之間。當媒介液體接觸薄層和皮膚后，薄層里的pH改變劑會溶解到媒介液體中并將媒介液體的pH提高到6.5以上，包括7.5以上。這個pH的增加將許多丁卡因的分子從離子態(tài)(低皮膚滲透率)轉換到非離子態(tài)(高皮膚滲透率)，從而增加了丁卡因傳遞到皮膚里的速度。這個系統(tǒng)被保持在皮膚上足夠長的時間以將足夠取得理想應用效果的丁卡因量傳遞到皮膚里。丁卡因在媒介液體中的濃度可以從0.1％到20％。在一些實施例中，可以從0.4％到6％。許多堿或緩沖劑可以用作pH改變劑，包括碳酸氫鈉、磷酸鹽緩沖液、四硼酸鈉。另外一個實施例中，傳遞丁卡因到人皮膚里的系統(tǒng)包含第一組成部分和第二組成部分。第一組成部分含有一層柔軟的含有丁卡因鹽(如鹽酸丁卡因)和選擇性地含有固定劑或增粘劑的固體材料。第二組成部分是含有水和pH改變劑(其作用將在下面闡述)、并選擇性地含有增粘劑的媒介液體。在用此系統(tǒng)傳遞丁卡因到人皮膚中時，先將媒介液體施放到目標皮膚上或薄層上，然后將薄層放到目標皮膚上。這樣媒介液體就存在于薄層和皮膚之間。當媒介液體接觸薄層和皮膚后，薄層里的丁卡因鹽會溶解到媒介液體中。而媒介液體中的pH改變劑將許多丁卡因的分子從離子態(tài)轉換到非離子態(tài)，從而增加了丁卡因傳遞到皮膚里的速度(因為非離子態(tài)的丁卡因分子比離子態(tài)的丁卡因分子有更高的滲透皮膚的速度)。該薄層的MVTR可以將施放在薄層和皮膚之間的媒介液體保留足夠長的時間以將足夠取得理想應用效果的丁卡因量傳遞到皮膚里。薄層的典型的MVTR層是一層屏障膜或膠膜?？蛇x擇地，該薄層還有橫向擴散功能或含有橫向擴散層。這個系統(tǒng)被保持在皮膚上足夠長的時間以將足夠取得理想應用效果的丁卡因量傳遞到皮膚里。在一些這樣的實施例中，每平方厘米薄層所含的丁卡因量可以是至少0.1毫克。在其他實施例中，每平方厘米薄層所含的丁卡因量可以是至少0.15毫克或至少0.3毫克。在其他實施例中，每平方厘米薄層所含的丁卡因量可以是在0.5和3毫克之間，或在1和2毫克之間。理想的使用時間可以取決于應用。例如，合適地使用一個正確制造了的系統(tǒng)(適當?shù)拿科椒嚼迕锥】ㄒ蚝俊⒌偷淖銐驅⒈酉碌闷つw保持濕潤至少30分鐘的MVTR、適當組分的媒介液體及適當?shù)姆旁谄つw和薄層之間的媒介液體的量)，可以在正常環(huán)境條件下在240分鐘內或在120分鐘內或在60分鐘內甚至在45分鐘內將正常皮膚麻醉。本發(fā)明的其他實施例涉及這樣一種系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括水、MVTR控制層如屏障膜(屏障膜的MVTR低于5000克/平方米/24小時)和丁卡因。該丁卡因的分布與屏障膜分布相同(在屏障膜里或在另外一層與屏障膜并存的材料里)，其中所提到的水在將本系統(tǒng)使用在哺乳動物皮膚上之前的1小時之內與該丁卡因接觸。另外一個實施例提供了使用以上所述的含有兩個組成部分的給藥系統(tǒng)在疼痛的手術前麻醉人或其它哺乳動物的皮膚(包括皮膚下面的組織)的方法。如上所述，在一些實施例中，系統(tǒng)的第一組成部分含有一層柔軟的固體薄層，而第二組成部分則含有媒介液體。一個局麻藥(如丁卡因)滲入在該薄層里，且該媒介液體含有水。一個固定劑也可以選擇性地滲入在薄層里以將該丁卡因(或其它局麻藥物)固定在薄層上。一個增粘劑可以被滲入在薄層里或放到媒介液體里。該薄層和媒介液體分開儲存。使用該系統(tǒng)時，先將媒介液體施放在目標皮膚上或薄層上，然后將薄層施放到皮膚上。這樣媒介液體存在于薄層和皮膚之間。一旦媒介液體與薄層和皮膚接觸，滲入在薄層里的局麻藥開始溶解到媒介液體中，并通過媒介液體被傳遞到皮膚里。該系統(tǒng)保持在皮膚上足夠長的時間以傳遞足夠充分的局麻藥量到皮膚里?！白銐蜷L的時間”取決于一些因素如媒介液體的組分、薄層的MVTR、使用者的皮膚對局麻藥的通透性、需要麻醉的組織的深度和該手術如果沒有麻醉有多疼。“足夠長的時間”可以短到15分鐘，尤其是在人臉皮膚或粘膜上，但可能是30、45或60分鐘。在特別疼痛的手術情況下，如激光除紋身或一些活檢手術，“足夠長的時間”可能長到120分鐘。也有可能皮膚在一個相對較短的應用時間，如15到30分鐘，后沒有被麻醉，但在系統(tǒng)被拿掉后的一段時間(如30分鐘)后被麻醉(見以下一些例子)。那是因為在應用時一定量的丁卡因可以存儲在角質層下，并在系統(tǒng)被拿掉后繼續(xù)向深度滲透。會引起疼痛的手術包括，但不限于，針穿刺、激光手術如激光除紋身、除蜘蛛靜脈、除毛、皮膚表面處理及在皮膚上使用含有辣椒素的配方和注射肉毒桿菌或填料。另外一個實施例提供了使用以上所述的含有兩個組成部分的給藥系統(tǒng)來減輕帶狀皰疹前期、急性期及帶狀皰疹后神經(jīng)損害引起的疼痛的方法。像上面所述，在一些實施例中，系統(tǒng)的第一組成部分含有一層柔軟的固體薄層，而第二組成部分則含有媒介液體。一個局麻藥(如丁卡因)滲入在該薄層里。而該媒介液體含有水。一個固定劑也可以選擇性地滲入在薄層里以將該丁卡因(或其它局麻藥物)固定在薄層上。一個增粘劑可以滲入在薄層里或放到媒介液體里。該薄層和媒介液體分開儲存。使用該系統(tǒng)時，先將媒介液體施放在疼痛的皮膚上或薄層上，然后將薄層施放到疼痛的皮膚上。這樣媒介液體存在于薄層和皮膚之間。當媒介液體與薄層和皮膚接觸時，滲入在薄層里的局麻藥開始溶解到媒介液體中，并通過媒介液體被傳遞到皮膚里。該系統(tǒng)保持在皮膚上足夠長的時間以顯著地降低疼痛。合適地使用一個合適配方的系統(tǒng)可以在60分鐘內顯著地降低疼痛。如帶狀皰疹在急性期，皮膚的角質層(皮膚的主要屏障)可能有損害，這樣可能更早地顯著降低疼痛。如果在帶狀皰疹急性期皮膚有破損、泡或皮疹，顯著降低疼痛所需的時間可能比在完整皮膚情況下短得多。在這種情形下顯著降低疼痛所需時間可能是應用系統(tǒng)后的幾分鐘內。但是，將系統(tǒng)保留在皮膚上更長時間，如5到60分鐘，可能更有利。因為那樣會讓更多的丁卡因被傳遞到薄層下的組織里，尤其是可以儲存丁卡因的脂肪組織里，從而導致更長的降低疼痛效果時間。如果皮膚破損而且有足夠多的體液通過病變處滲出，薄層可以直接施放到病變處而不用媒介液體。滲出的體液可以作為媒介液體。在這個實施例中丁卡因被用作例子，因為它可以在系統(tǒng)被拿掉后繼續(xù)提供比其他常用局麻藥(如利多卡因、丙胺卡因)更長的持續(xù)鎮(zhèn)痛效果。這個系統(tǒng)拿掉后持續(xù)的鎮(zhèn)痛效果“尾巴”對治療帶狀皰疹急性期的疼痛特別有利，因為一次使用1小時后可以有許多小時的鎮(zhèn)痛效果。這樣就可以讓皮膚接受其他外用藥的治療。當系統(tǒng)中的藥物是丁卡因時，該系統(tǒng)用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)損害引起的疼痛也特別有利。那是因為短到1小時的應用時間可以降低疼痛許多小時，例如5-12小時。這樣皮膚在一天中的大部分時間不被蓋住，從而將覆蓋引起的皮膚刺激和不適降低到最小。也將對病人活動(如鍛煉、工作、洗澡、睡覺)的干擾降低到最小。比如病人可以每6-12小時使用該系統(tǒng)1小時而得到24小時疼痛顯著降低甚至無痛的效果。因為帶狀皰疹后神經(jīng)損害引起的疼痛可以持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，含有丁卡因的系統(tǒng)所帶來的短應用時間并長止痛效果可以意味著顯著降低的皮膚刺激和不適。這樣與其他治療方法相比可能會給病人提供更高的生活質量。另外一個實施例提供了一種用以上所述含有兩個組成部分的給藥系統(tǒng)來減輕神經(jīng)痛的方法。如前所述，在一些實施例中，系統(tǒng)的第一組成部分含有一個柔軟的固體材料薄層，第二部分含有一媒介液體。一個局麻藥(如丁卡因)滲入在該薄層中，而該媒介液體含有水。該薄層可能也含有固定劑或增粘劑。該固定劑有可能用作增粘劑。該薄層和媒介液體分開儲藏。在使用這個系統(tǒng)時，先將媒介液體施放到目標皮膚區(qū)或薄層上，然后將薄層放到目標皮膚區(qū)上。這樣媒介液體存在于薄層和皮膚之間。當媒介液體與薄層和皮膚接觸時，滲入在薄層里的局麻藥開始溶解到媒介液體中，并通過媒介液體被傳遞到皮膚里。該系統(tǒng)保持在皮膚上足夠長的時間以顯著地降低疼痛。神經(jīng)痛包括，但不限于，與帶狀皰疹有關的疼痛、與糖尿病所引起神經(jīng)損害有關的疼痛、與神經(jīng)瘤有關的疼痛(腫瘤引起的或創(chuàng)傷引起的)與病毒性疾病引起的神經(jīng)損害有關的疼痛、神經(jīng)受壓迫引起的疼痛以及與枕神經(jīng)痛有關的疼痛或頭痛。另外一個實施例提供了一種用以上所述含有兩個組成部分的給藥系統(tǒng)來減輕肌肉骨骼疼痛的方法。如前所述，在一些實施例中，系統(tǒng)的第一組成部分含有一個柔軟的固體材料薄層，第二組成部分含有一媒介液體。一個局麻藥(如丁卡因或利多卡因)滲入在該薄層中，而該媒介液體含有水。該薄層可能也含有固定劑或增粘劑。該固定劑有可能同時用作增粘劑。該薄層和媒介液體分開儲藏。在使用這個系統(tǒng)時，先將媒介液體施放到目標皮膚區(qū)或薄層上，然后將薄層放到目標皮膚區(qū)上。這樣媒介液體存在于薄層和皮膚之間。當媒介液體與薄層和皮膚接觸時，滲入在薄層里的局麻藥開始溶解到媒介液體中，并通過媒介液體傳遞到皮膚里。將該系統(tǒng)保持在皮膚上到預先設定好的時間后取下。這個過程可以在一天內重復多次，并使用多天或多星期。肌肉骨骼疼痛包括，但不限于，與骨關節(jié)炎有關的疼痛、與風濕性關節(jié)炎有關的疼痛、腱鞘炎引起的疼痛、腕管綜合癥引起的疼痛、復雜局部疼痛綜合癥的疼痛、網(wǎng)球肘引起的疼痛、軟組織和骨骼受傷(如腳踝、膝蓋、肩、手腕、肘、背等扭傷)引起的疼痛以及與脊椎炎引起的疼痛。肌肉骨骼疼痛還包括任何和原因不明的骨骼和關節(jié)疼痛，如任何和原因不明的頸部、膝蓋、脊椎、背得部位的疼痛。使用這個系統(tǒng)來減輕肌肉骨骼疼痛時，使用一次有可能會但也有可能不會取得明顯的疼痛減輕效果。有可能要在數(shù)小時、數(shù)天甚至數(shù)周內多次使用才能取得明顯的疼痛減輕效果。在那種情況下，每次的使用時間不一定設計成要長到產(chǎn)生即時的疼痛減輕，而是每次使用時傳遞足夠的藥量(如至少30或60分鐘或2小時來傳遞丁卡因，2-12小時來傳遞其他局部麻醉藥)。這樣明顯的疼痛減輕可以在使用數(shù)次后獲得。在一些情況下，滲入到薄層里的每平方厘米的丁卡因的量及該丁卡因溶解到放在薄層和皮膚之間的媒介液體的速度足以在120分鐘甚至60分鐘內麻醉在正常環(huán)境條件下的正常人類皮膚。雖然這些治療的目的是減輕肌肉骨骼疼痛而不是麻醉皮膚，但麻醉皮膚所需的時間衡量了丁卡因的滲透皮膚的速度，所以可以用來衡量丁卡因的傳遞速度及傳遞的量。在使用了一次本發(fā)明的丁卡因傳遞系統(tǒng)后，仍有足夠量的丁卡因存在于薄層中，從而能再次應用丁卡因來獲得麻醉或鎮(zhèn)痛效果。所以，本發(fā)明的一個實施例提供了用一種如多處所述的含有丁卡因的薄層和媒介液體的系統(tǒng)來得到麻醉和鎮(zhèn)痛效果的方法，但使用者使用該薄層一次或多次。雖然本發(fā)明的含有局麻藥(如丁卡因)的系統(tǒng)能夠在完整皮膚里或附近的組織中產(chǎn)生麻醉或鎮(zhèn)痛效果，這些系統(tǒng)也可以用來治療受傷的皮膚里的疼痛，如燙傷的皮膚或粘膜組織的疼痛。如果皮膚的角質層完全被破壞，如嚴重燙傷或燒傷的皮膚，本發(fā)明的含有局麻藥的雙組成部分系統(tǒng)可以用來提供長效的鎮(zhèn)痛效果。而且比起簡單地將局麻藥液(如1％鹽酸利多卡因溶液)施放到受傷的皮膚上的方法，本方法引起局麻藥過量的風險要小得多。那是因為在傳統(tǒng)的局麻藥溶液中，局麻藥完全溶解在溶液中。當溶液被施放到傷口上時，局麻藥會很快的被傷口的毛細血管吸收。但本發(fā)明的系統(tǒng)中的局麻藥必須先從薄層中溶解到媒介液體或傷口的組織滲出液中，而這個過程需要時間。為了將藥物從薄層中釋放出來的時間延的更長和藥物過量的風險降得更低，局麻藥可以結合到離子交換樹脂里去以形成局麻藥-離子交換樹脂復合體。而該復合體則被放到薄層中去。當被應用到受傷的皮膚上時，局麻藥分子只能被體液或媒介液體中的離子從復合體中一個一個地交換出來。因為體液或媒介液體中的離子量有限，而且補充被交換局麻藥分子而用掉的離子需要時間，局麻藥從薄層中釋放出來的速度就更均勻，局麻藥傳遞到受傷皮膚的過程也可以持續(xù)更長時間。這樣一個系統(tǒng)可以用來治療燒傷、深度燙傷或事故及戰(zhàn)爭引起的傷害的疼痛。在本發(fā)明的一些實施例的應用中，如以上所述的治療肌肉骨骼疼痛，本發(fā)明的系統(tǒng)可以與局部加熱一起使用以使藥物更深地穿透到組織里去。例如一個含有丁卡因的薄層，如以下一些例子中所述，可以施用在病人的有關節(jié)炎疼痛的膝蓋上，并將媒介液體放在在薄層和皮膚之間。然后將一個發(fā)熱的裝置，如ThermaCare的空氣激活的加熱帶，放到已經(jīng)在膝蓋上的薄層上面。局部的熱量可以增加皮膚溫度并有望使丁卡因穿透到更深的膝蓋組織里去。這可能意味著更好的鎮(zhèn)痛效果。另外一個實施例提供了減輕口腔潰瘍疼痛的方法。該系統(tǒng)的第一組成部分含有一層柔軟的的固體材料，而第二組成部分是病人的唾液。該薄層含有滲入的局麻藥如丁卡因或利多卡因。該薄層也可含有一層屏障膜，固定劑和增粘劑。固定劑可能同時也用作增粘劑。使用該系統(tǒng)時，將該薄層放到口腔潰瘍面上。潰瘍面上自然存在的唾液就會起到媒介液體的作用。薄層中的局麻藥物會溶解到在潰瘍面和薄層之間的唾液里，并傳遞到潰瘍組織里去。潰瘍引起的疼痛會在幾分鐘內顯著減輕?？偟貋碚f，本發(fā)明的系統(tǒng)將一個透皮給藥系統(tǒng)分成兩個或更多的組成部分以避免組分的不相容或獲得其他好處，并提供一種方法將這些組成部分在藥物傳遞使用前或使用中結合起來以把藥物用足夠取得理想臨床效果的速度傳遞到身體里。在本發(fā)明中，“不相容”是指當兩個或兩個以上組分存在于一個配方中或在儲存過程中以其他方式相接觸時，其中的至少一個組分或整個配方有化學或物理不穩(wěn)定性以致室溫下的儲存期不到一年(根據(jù)美國食品藥品管理局標準)。在本發(fā)明的一些實施例中，在使用前將薄層和液體分開儲存的理由不是避免組分的不相容，而是為了獲得其他好處。在一些實施例中，一層聚氨酯膜放到一個局麻藥溶液中以將局麻藥(如利多卡因或丁卡因)滲入到膜中(見例38)。當整個膜放在一個傷口表面時，膜中的局麻藥物會擴散到傷口表面的體液中，然后擴散到受傷的組織里去，由受傷引起的疼痛就會減輕。在這個系統(tǒng)中，傷口表面的體液被用作薄層和液體結合給藥系統(tǒng)中的液體部分。如需要更多液體，也可以用另外的液體，如水。這個系統(tǒng)的優(yōu)點是它可以持續(xù)地將局麻藥物傳遞到受傷的組織里去，而不讓藥物快速地吸收到全身血液循環(huán)里去。而如果把局麻藥溶液直接放到傷口上，局麻藥就會通過暴露的毛細血管快速地進入全身血液循環(huán)。這個系統(tǒng)的其他優(yōu)點還包括保護傷口表面不暴露給有傳染性的物質以及由聚氨酯膜的特性所提供的透氣性。局麻藥以外的藥物如抗感染藥物包括，但不限于，洗必泰洗必泰,也可以滲入到膜中并用來治療傷口。當用本發(fā)明的薄層和液體結合系統(tǒng)來治療肌肉骨骼疼痛時，應用在關節(jié)上的薄層可能會需要增粘劑以外的附加幫助才能保持在皮膚上。關節(jié)的活動可能有導致薄層和皮膚分開的傾向。所以，在本發(fā)明的一些實施例中，與媒介液體一起放到皮膚上的薄層由一層包帶包起來以將薄層保持在皮膚上。理想的包帶材料是MVTR遠高于薄層本身的MVTR的透氣材料(如MVTR高于10000克/平方米/24小時)，如，但不限于，有彈性的纖維材料(如AceBandage).這樣，薄層的干結束MVTR的特性就被保留了。本發(fā)明的一些實施例涉及一種用于傳遞丁卡因到人皮膚中的薄層，而該薄層含有至少0.1毫克丁卡因/平方厘米，其中，所述的薄層不含水，且MVTR低于5000克/平方米/24小時，更優(yōu)選地低于2000克/平方米/24小時，也可以在200～10000克/平方米/24小時、600～6000克/平方米/24小時或200～2000克/平方米/24小時范圍內。這個薄層還可以含有橫向擴散層，而該橫向擴散層可以是一層纖維材料，如編織的紗布、非編織的吸收性好的纖維材料、紙、開孔海綿和布。薄層的MVTR性質可以由一層屏障膜，如聚氨酯膜，提供。屏障膜和纖維材料層可以用熱或膠粘的方法復合在一起。薄層可以含有固定劑以將藥物和其他成分固定在薄層上。薄層還可以含有增粘劑(如聚乙烯醇)以將與媒介液體結合后的薄層粘在皮膚上。當這樣一個薄層單獨地或無媒介液體參與地放到正常的人皮膚上時，該薄層無法在120分鐘內在正常環(huán)境條件下將正常的人皮膚麻醉。但是，當這樣一個薄層與25毫克/平方厘米的放在薄層和皮膚之間的水一起放到皮膚上時，該薄層可以在120分鐘內在正常環(huán)境條件下將正常的人皮膚麻醉。該薄層還可以含有血管收縮藥物如利多卡因、麻黃素、腎上腺素、羥間唑啉、四氫唑啉、丁芐唑啉、苯腎上腺素、酪胺、萘甲唑啉、咖啡因、異丙腎上腺素、假麻黃堿、間羥異丙腎上腺素、舒喘寧、間羥叔丁腎上腺素。本發(fā)明的用來傳遞丁卡因或其它局麻藥物的薄層和液體結合系統(tǒng)也可以含有血管收縮藥物。與局麻藥物一起傳遞到皮膚里的血管收縮藥物可以降低皮膚區(qū)的血流和局麻藥物的清除速度。這樣麻醉或止痛作用效果就會持續(xù)更長。對于止痛應用來說，這是一個重要的好處，因為可以減少使用頻率，從而更方便病人和降低成本。血管收縮藥物是醫(yī)學界通常知道的可以收縮血管的分子。它們包括，但不限于，利多卡因、麻黃素、,腎上腺素、羥間唑啉、四氫唑啉、丁芐唑啉、苯腎上腺素、酪胺、萘甲唑啉、咖啡因、異丙腎上腺素、假麻黃堿、間羥異丙腎上腺素、舒喘寧、間羥叔丁腎上腺素。在以上所述的一些應用中，薄層中含有局麻藥物的系統(tǒng)被用來闡述如何將一些實施例應用在醫(yī)學用途中。但那只是例子。其他所提到的系統(tǒng)(如藥物在媒介液體中)也可以用來達到同樣的目的。本發(fā)明還涉及一種含有藥物的薄層的制造方法。在傳統(tǒng)的藥物在膠中的貼劑的制造中，一個含有藥物、膠和揮發(fā)性溶劑的混合物層涂在一層塑料薄膜上。因為貼劑里藥物的含量與涂在薄膜上的厚度成正比，該混合物層的厚度必須精確控制。這對于機器的設計和操作精度要求很高。而本發(fā)明的優(yōu)選的制造方法使用不同的方法將藥物分布在薄層里。藥物和固定劑一起溶解在揮發(fā)性溶劑里。然后將該溶液用體積替換的方法施布到薄層上，比如多管道移液管陣中每一個移液管在每個動作中都用體積替換的方法釋放出事先設定好的體積的液體。例如300個移液管可以排成10X30同樣間距的方陣以覆蓋10厘米x30厘米的面積。每次體積替換動作時，每個移液管都釋放出40微升溶液到薄層上，從而每個體積替換動作都釋放12000微升溶液到300平方厘米的薄層上。薄層接受溶液的那一面是一層非常吸收溶液的材料(橫向擴散層)，比如紗布-膠膜復合層的紗布的那一面。所以釋放到薄層上的溶液會被迅速地吸收到該層材料里并在里面流動而達到均勻分布。釋放到薄層上的每個40微升的溶液滴會橫向流到周圍區(qū)域，所以在300滴溶液被釋放到薄層上后的一定時間內(如30秒內)，溶液在薄層中會達到均勻分布。然后將溶液中的揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)掉(優(yōu)選方法是將薄層通過一個加熱的空間)，從而薄層中只剩下藥物和固定劑。因為用體積替換或稱量的方法(比起嚴格控制配方涂層厚度而言)更容易獲得精確的溶液釋放和分布，薄層的制造可以低成本。短語“在吸收材料中均勻分布”或類似的短語是指藥物在薄層中的分布足夠均勻以至薄層中沒有一個區(qū)域不含該藥物。如果藥物是局麻藥，這些短語是指藥物分布得足夠均勻所以被該薄層和合適的媒介液體治療的配方能夠相對均勻地麻醉?！熬鶆蚍植肌辈灰欢ㄊ侵副又忻總€地方的單位面積的含藥物量都嚴格一樣。具體實施形式在下面的許多例子中，系統(tǒng)的麻醉人類皮膚的能力被用來衡量有效性和含有丁卡因的薄層的穩(wěn)定性。應該指出的是這樣的性能測量只是丁卡因傳遞到皮膚里的速度或量的替代測量。本發(fā)明中含有丁卡因的薄層的最終目的可以是麻醉皮膚，也可以是其他目的，如以上提到過的治療肌肉骨骼疼痛。例1以下含有薄層和媒介液體的，可提供皮膚麻醉或止痛的系統(tǒng)，是本發(fā)明的一個實施方案的范例。(1)在這個和其他例子中，丁卡因或TC是指丁卡因堿，除非另有說明。將美國藥典規(guī)格的丁卡因(堿)(采購自SpectrumChemical)溶解在70:30體積比的異丙醇水溶液(WesternFamily牌)中以得到10％(重量比)的丁卡因溶液。在這個和其他例子中，“70％異丙醇”或“70％異丙醇溶液”或“外用酒精”是指WesternFamily牌的外用酒精(70％異丙醇，30％水，體積比)(2)將一層紗布(Dusoft牌無紡布，Dumex,84122號、單層)復合到一層聚氨酯膜(3M公司的Tegaderm膠膜，自Ortho-Med購得)的膠面以形成一個復合薄層。(3)將0.72克10％丁卡因溶液均勻分布在30平方厘米的復合薄層的紗布面上。該溶液被吸收到該復合薄層的紗布層里。然后將該復合薄層放入到一個加熱箱里(溫度在攝氏40-50度之間循環(huán))30分鐘以蒸發(fā)掉異丙醇和水。每平方厘米干燥后的薄層含有2.4毫克丁卡因。(4)制造一個含有0.5％聚羧乙烯981(美國藥典規(guī)格)的水溶液，并將它的pH值用氫氧化鈉(約0.23％)調到7左右。此媒介液體是一個透明，粘滯但可流動的液體。為了測試這個系統(tǒng)的效果，一個人類受試者的左前臂的皮膚上的大約5平方厘米的面積上被涂上了一薄層媒介液體。這層媒介液體的厚度剛好能形成連續(xù)的媒介液體層。然后將一片含丁卡因的薄層，大約3平方厘米，放在媒介液體層上(紗布面接觸媒介液體)，并輕輕地按壓薄層以保證其與皮膚的良好接觸。媒介液體提供了足夠的粘性(主要是由于作為增粘劑的聚羧乙烯981),所以薄層在整個60分鐘的測試期內都粘在了皮膚上。60分鐘后，將薄層從皮膚上取下。被薄層和媒介液體所覆蓋過的皮膚區(qū)域已經(jīng)被麻醉(非常深的麻木)。在薄層被取下時，這個皮膚區(qū)域是干的，因為所有媒介液體里的水已經(jīng)經(jīng)過薄層蒸發(fā)掉了。在上述系統(tǒng)中，丁卡因在與媒介液體接觸前不會被水解，因為它所在的薄層中沒有水。所以此含有丁卡因薄層可以有至少2年的室溫儲存期。當薄層被放到已經(jīng)涂在皮膚上的媒介液體層上時，薄層里的丁卡因會溶解到媒介液體里去，然后傳遞到皮膚中。此媒介液體的pH值在溶解了丁卡因以后有足夠高以保持足夠高比例的丁卡因分子在非離子狀態(tài)，從而能做到在60分鐘內麻醉皮膚。非離子狀態(tài)的丁卡因比離子狀態(tài)的丁卡因有更好的皮膚滲透能力。因為當所有的水都蒸發(fā)掉以后丁卡因的透皮擴散會大幅降速或停止，這個實施例中的系統(tǒng)具有一個安全特征：在所需的給藥期過去后給藥會大幅降速或停止。例2為了獲得皮膚麻醉或鎮(zhèn)痛，發(fā)明人制造了如下所述的含有薄層和媒介液體的系統(tǒng)，并用該系統(tǒng)作為本發(fā)明的一個范例實施例。步驟1：將10克聚乙烯醇(PVA，Amresco公司樣品，分子量30000到50000)和90克蒸餾水一起加熱到約70℃并攪拌，直到得到均勻的10％(重量比)PVA溶液。步驟2：將5克步驟1中得到的10％PVA溶液加入到6克外用酒精中。搖晃容器直至得到均勻溶液。步驟3：將0.58克丁卡因堿(美國藥典規(guī)格，購自SpectrumChemical公司)加入到步驟2的溶液中。搖晃容器直至所有的丁卡因顆粒都溶解掉，得到含5％丁卡因和4.3％PVA的溶液。步驟4：將一塊紗布(Dusoft公司Non-WovenSponges,產(chǎn)品號84148，單層)水平地懸空在一個無蓋的盒子上，以使紗布與地面平行。其將要接受溶液的區(qū)域不接觸任何東西。用一個5毫升的注射器將約4.5克(約5毫升)步驟3里的溶液均勻地散布在125平方厘米的紗布區(qū)域上。然后將紗布放入烤箱中，在50-60度的條件下，加熱30分鐘以蒸發(fā)掉水和異丙醇，從而得到含有每平方厘米1.8毫克丁卡因和1.5毫克PVA的紗布。步驟5：將步驟4中得到的紗布與一層聚氨酯粘膜(3M公司的Tegaderm膠膜)復合在一起(利用粘膜的膠層)。含有丁卡因和PVA的薄層就這樣制造完畢。步驟6：制造含有下列組分的媒介液體：5％甘油、7％聚乙烯吡咯烷酮、0.1％聚羧乙烯981(美國藥典規(guī)格)、0.05％氫氧化鈉和87.85％蒸餾水。進行下列試驗以測試以上制造的系統(tǒng)。步驟7：將步驟6中制造的媒介液體涂抹在一個人類受試者的左前臂上，覆蓋3X4厘米的皮膚面積。媒介液體層的厚度是剛好形成連續(xù)的液體層(約0.2毫米)。步驟8：將步驟5中的薄層(約2X3厘米)放在媒介液體層上(紗布面接觸媒介液體)。用一塊吸水紙輕拍薄層和薄層附近的皮膚區(qū)域以保證良好接觸并除去薄層周圍的多余的媒介液體。步驟9:45分鐘以后將薄層掀起1/3，并用一個伸直了的回形針的一端刮曾被覆蓋過的皮膚區(qū)域。該皮膚區(qū)域已被麻醉(很深的麻木)。整個薄層在開始試驗120分鐘后被取下。薄層在整個120分鐘的測試期間都很好地粘在皮膚上，即使前臂在運動是也是如此。薄層取下時，皮膚深度麻木。例子3步驟1:將25克聚乙烯醇(PVA，Amresco公司樣品，分子量30000到50000)和75克蒸餾水放入容器加熱到70℃，并時時攪拌，直至得到均勻的25％(重量)PVA溶液。該溶液在此稱為“25％PVA溶液”。步驟2：將3.2克步驟1的25％PVA溶液、7.02克外用酒精、0.98克蒸餾水和0.8克丁卡因堿放入容器并搖晃，直至得到含6.67％丁卡因和6.67％PVA(重量)的均勻透明溶液。步驟3：利用粘膜的膠層將一塊紗布(Dusoft公司Non-WovenSponges,產(chǎn)品號84148，單層)與一層3M9832聚氨酯粘膜復合在一起(粘膜的保護層不去掉)。步驟4：用一個5毫升的注射器將約5毫升(約4.7克)步驟2的溶液布放在步驟3的復合膜的紗布面上(約160平方厘米)，然后將復合膜放入烤箱，在50-60℃的條件下，加熱30分鐘以蒸發(fā)掉水和異丙醇。這樣就得到了一塊每平方厘米含2毫克丁卡因和2毫克PVA的復合薄層。步驟5：媒介液體制造含有下列組分的媒介液體：0.05％聚羧乙烯981(美國藥典規(guī)格)、0.024％氫氧化鈉、99.926％蒸餾水。用以下實驗來測試上述方法制造的系統(tǒng)：步驟6：將步驟5中的媒介液體放入一個噴霧瓶內，并用噴霧瓶將媒介液體噴到一個人類受試者的左前臂的皮膚上。密集的媒介液體滴覆蓋了該皮膚區(qū)域。步驟7：將一塊步驟4中的薄層(約2×3厘米)放在已經(jīng)位于皮膚上的媒介液體上(紗布面接觸液體)。用一塊吸水紙輕拍薄層和薄層附近的皮膚區(qū)域以保證良好接觸并除去薄層周圍的多余的媒介液體。45分鐘以后將薄層取下，并用一個伸直了的回形針的一端刮曾被覆蓋過的皮膚區(qū)域。該皮膚區(qū)域已很深地麻木。薄層在整個45分鐘的測試期間都很好地粘在皮膚上，即使前臂皮膚在運動和拉伸時也是如此。雖然薄層在45分鐘時間內有些皺起(由于皮膚的運動)，但所有薄層下的皮膚區(qū)域都深度麻木。這意味著薄層和皮膚間的稍微分開并不影響麻醉效果。這可能是因為在皺起(薄層與皮膚分離)的皮膚區(qū)域，媒介液體仍在皮膚上。足夠量的丁卡因可能已經(jīng)溶解在媒介液體中(在形成褶皺前)，所以仍有足夠量的丁卡因可以傳遞到皮膚里去。步驟8：另外一個實驗：用一個細木棒將另外一種媒介液體層(1.6％聚羧乙烯981和0.9％氫氧化鈉的水溶液)涂抹在一個人類受試者的前臂皮膚上。層厚約0.2毫米(約20mg/cm2)將一塊2×3厘米的在步驟4中制造的薄層放在已經(jīng)在皮膚上的媒介液體上(紗布面接觸液體)。用一塊吸水紙輕拍薄層和薄層附近的皮膚區(qū)域以保證良好接觸并除去薄層周圍的多余的媒介液體。45分鐘以后將薄層取下，并用一個伸直了的回形針的一端刮曾被覆蓋過的皮膚區(qū)域。該皮膚區(qū)域已很深地麻木。這次薄層與皮膚粘性比步驟7里的更強，因為媒介液體里更多的增粘劑(聚羧乙烯981)增加了薄層和皮膚間的粘性。在上述系統(tǒng)和實驗中，PVA既是固定劑也是增粘劑。聚羧乙烯981被氫氧化鈉中和后成為增粘劑。3M9832聚氨酯粘膜是固體薄層的MVTR控制層。紗布層是橫向擴散層和液體滯留層。丁卡因是主藥成分。步驟7和8里的液體是媒介液體。例4將3.04克例3步驟1中的25％PVA溶液、4.55克外用酒精和0.51克丁卡因堿混合直至得到含6.3％丁卡因和9.4％VPA的透明溶液。將約6.7克(約7毫升)此溶液均勻布放在190平方厘米的紗布與3M9832復合薄膜(與例3步驟3里的復合薄膜一樣)上，并將其在烤箱里烘干。烘干后的薄層每平方厘米含有2.2毫克丁卡因和3.3毫克PVA。下面的實驗用蒸餾水作為媒介液體來測試上述系統(tǒng)的耐磨性能和麻醉效果。將蒸餾水用一個噴霧瓶噴到一個人類受試者的左前臂上。蒸餾水的水滴密布地覆蓋了該皮膚區(qū)域，但沒有能形成連續(xù)的水層。將一塊2×3厘米的上述薄層(每平方厘米含2.2毫克丁卡因和3.3毫克PVA)放在已經(jīng)在皮膚上的媒介液體上，紗布面接觸液體。用一塊吸水紙輕拍薄層和薄層附近的皮膚區(qū)域以保證良好接觸并除去薄層周圍的多余的媒介液體。45分鐘以后將薄層的一個角掀起，并用一個伸直了的回形針的一端刮曾被覆蓋過的皮膚區(qū)域。該皮膚區(qū)域已深度麻木。薄層在總共2小時后取下。薄層在2小時測試期間內粘附皮膚的情況很好，2小時后揭下。揭下所需力度比揭下一張粘紙所需的力度稍大。薄層取下后該皮膚區(qū)域繼續(xù)麻木了至少4個小時。在這個例子的系統(tǒng)中，媒介液體中不含增粘劑。唯一的增粘劑是含在薄層中的PVA。該PVA在薄層和水結合后溶解到水里。該PVA也是固定劑。在這個例子中，雖然皮膚區(qū)域只是被蒸餾水滴而不是連續(xù)的水層覆蓋，但整個皮膚區(qū)域包括開始沒有被水覆蓋的地方還是深度麻木了。這是因為紗布層(橫向擴散層)對媒介液體的吸水性非常好。將薄層放上后，水滴被吸入到紗布層里并迅速在紗布層里展開，將整個紗布層“弄濕”。所以，整個皮膚區(qū)域都被媒介液體覆蓋，沒有“干”的地方。結果就是整個皮膚區(qū)域都接觸丁卡因和水。整個皮膚區(qū)域沒有不麻木的地方。所以本發(fā)明中的系統(tǒng)的另外一個重要特征是薄層含有一層對媒介液體吸收性很強或能夠幫助媒介液體在薄層被放到媒介液體上之后展開的物質。在本例子中的紗布和3M9832聚氨酯粘膜的復合薄膜中，紗布對水蒸氣的穿透沒有阻力(相當于非常高的MVTR)而3M9832聚氨酯粘膜的MVTR是800克/平方米/24小時(根據(jù)3M公司)。所以整個復合薄層的MVTR非常接近800克/平方米/24小時。在這個例子中，3M9832粘膜在復合薄層里的功能是MVTR控制層。例5這個例子中的薄層與例4中的一樣。下面的實驗用來測試同樣的薄層能夠使用多次。。將蒸餾水用一個噴霧瓶噴到一個人類受試者的左手背皮膚上。蒸餾水的水滴密布地覆蓋了該皮膚區(qū)域，但沒有能形成連續(xù)的水層。將一塊2×3厘米的、每平方厘米含2.2毫克丁卡因和3.3毫克PVA的薄層放在已經(jīng)在皮膚上的媒介液體上，紗布面接觸液體。用一塊吸水紙輕拍薄層和薄層附近的皮膚區(qū)域以保證良好接觸并除去薄層周圍的多余的媒介液體。60分鐘以后將薄層取下，并用一個伸直了的回形針的一端刮曾被覆蓋過的皮膚區(qū)域。該皮膚區(qū)域已深度麻木。薄層在60分鐘測試期間內粘附皮膚的情況很好。將取下的薄層放在一張紙上，并且紗布面朝上，以便薄層里殘留的水可以蒸發(fā)掉。約30分鐘以后，將蒸餾水用一個噴霧瓶噴到受試者的手背另外一個皮膚區(qū)域上。將第一次用過的薄層放到該皮膚區(qū)域上，使水滴位于薄層和皮膚之間。60分鐘以后將薄層取下。薄層下的皮膚區(qū)域深度麻木。薄層在60分鐘測試期間內粘附皮膚的情況很好。同樣的實驗重復了第3、4、5次。(第五次是在受試者的前臂皮膚上)。在第3、4次實驗中，薄層下的皮膚區(qū)域在60分鐘后深度麻木。薄層在60分鐘測試期間內粘附皮膚的情況很好。在第5次實驗中，薄層在60分鐘測試期間內粘附皮膚的情況很好，但薄層下的皮膚區(qū)域在60分鐘后沒有完全麻木，而是在薄層取下后30分鐘以后才完全麻木。這5個區(qū)域的皮膚都麻木了至少5小時。這個同一塊薄層可以產(chǎn)生至少4次深度皮膚麻醉的事實表明制造可以多次使用的薄層是可能的。這樣會降低病人的費用。該薄層中的紗布層是用于使媒介液體在皮膚上均勻分布的橫向擴散層。所以，雖然噴到皮膚上的水滴沒有連續(xù)地覆蓋所有的皮膚區(qū)域，在薄層放到皮膚上后整個皮膚區(qū)域還是被水覆蓋了，因為放上薄層后水在薄層里快速橫向擴散使整個薄層和皮膚區(qū)域都“濕”了而無“干”的區(qū)域。結果是整個皮膚區(qū)域都被丁卡因和水覆蓋，整個皮膚區(qū)域都被麻醉。例6在本發(fā)明的薄層和液體結合的系統(tǒng)中，薄層本身(沒有媒介液體)不一定要對皮膚有粘性，因為媒介液體本身或薄層和媒介液體的結合(如例4和5中)可以提供粘性。但是，一個本身對皮膚有粘性的薄層有可能是有優(yōu)勢的。在一個薄層本身對皮膚有粘性的薄層和液體結合的系統(tǒng)里，媒介液體仍需要以預期的速度傳遞藥物。薄層可以足夠大以至于它的周邊區(qū)域可以用來將薄層固定在皮膚上而中央?yún)^(qū)域可以與媒介液體結合來傳遞藥物。在使用這樣一個系統(tǒng)時，病人或醫(yī)務工作者可以將媒介液體布放到目標皮膚區(qū)域，然后放上一塊足夠大的薄層。該薄層不但能夠覆蓋被媒介液體覆蓋的皮膚區(qū)域并能夠覆蓋一些不被媒介液體覆蓋的皮膚區(qū)域。這樣，薄層的中央?yún)^(qū)域覆蓋著被媒介液體覆蓋了的皮膚而周邊區(qū)域卻與無媒介液體覆蓋的皮膚直接接觸。在有媒介液體的區(qū)域，藥物傳遞按期望的速度進行。在沒有媒介液體的區(qū)域，藥物傳遞的速度要低得多甚至沒有，因為媒介液體對于藥物按照預期速度傳遞是必需的。因為薄層本身對皮膚有粘性，薄層的周邊區(qū)域可以用作將薄層固定在皮膚上的不傳遞藥物的粘性區(qū)域。這個系統(tǒng)有幾個優(yōu)越之處：(1)薄層對皮膚的粘性不完全依靠媒介液體，所以薄層可以更好地和、或更長時間地粘在皮膚上。(2)對于任何形狀和尺寸的目標皮膚，總能剪下一塊又有藥物傳遞區(qū)又有粘附皮膚區(qū)域的合適形狀和大小的薄層。有一些透皮貼劑有明顯的藥物傳遞的中央?yún)^(qū)域和為了將貼劑粘在皮膚上的周邊粘性區(qū)域，但這些貼劑對不規(guī)則的靶皮膚區(qū)域不合適。例如使用一塊4×4英寸的薄層去覆蓋一個1×6英寸的目標皮膚區(qū)域就很困難。而使用本系統(tǒng)使用者可以剪下一塊3×8英寸的薄層，將媒介液體布放在1×6的目標皮膚區(qū)域上，然后將3×8英寸的薄層蓋上去。這樣，薄層的1英寸寬的環(huán)繞1×6英寸皮膚區(qū)域的矩形環(huán)狀區(qū)域就可以用作粘性區(qū)域。這是在不規(guī)則形狀和大小的目標皮膚區(qū)域上應用的一個重要的靈活性。例如不同患者的帶狀皰疹后神經(jīng)疼痛的皮膚區(qū)域可以有非常不同的形狀和大小。作為這個構思的一個例子和可能的實施例，發(fā)明者制造了以下系統(tǒng)并在人皮膚上測試。除了特別說明外，所有的百分比都是重量比。步驟1：制作含有以下組分的溶液(A溶液)：6.4％聚乙烯吡咯烷酮(美國藥典規(guī)格，PVP，購自Amresco公司)、3.6％聚乙二醇400(PEG400，購自SpectrumChemical公司)、90％外用酒精。步驟2：制作含有以下組分的溶液(B溶液)：6.4％PVP、USP(PVP，分子量40000，Amresco公司)、3.6％PEG400(PEG400，SpectrumChemical公司)、6％丁卡因堿、USP(SpectrumChemical公司)、84％外用酒精。步驟3：將一塊6×10厘米的紗布(DusoftNon-WovenSpongesNo.84148,單層)放在一張塑料紙上。將約1.5克步驟1中的A溶液均勻地布放在紗布上。將塑料紙上被溶液浸透的紗布放入烤箱以蒸發(fā)掉異丙醇和水。步驟4：將約1.5克步驟2中的B溶液均勻地布放在步驟3里已經(jīng)烘干了的紗布(仍然在塑料紙上)上。將紗布再次放入烤箱以蒸發(fā)掉異丙醇和水。這次烘干了的紗布每平方厘米含有3.2毫克PVP、1.8毫克PEG400、1.5毫克丁卡因。步驟5：將一張3M9832聚氨酯粘膜復合在步驟4中的烘干了的紗布(還在塑料紙上)頂部，9832粘膜的粘面與紗布粘貼)。烘干了的紗布夾在塑料紙和9832粘膜之間。步驟6：制作含有以下組分的媒介液體：4％PEG400、6％PVP、0.5％聚羧乙烯981、NF、0.23％氫氧化鈉、89.27％蒸餾水。進行了以下實驗以測試上述系統(tǒng)。步驟7：將一層步驟6中的媒介液體抹在一個人類受試者的左前臂的皮膚上，覆蓋2×2厘米的面積。媒介液體層的厚度正好能形成連續(xù)的液體層(約0.2毫米)。步驟8：將步驟5中的復合薄層剪下4×5厘米的一塊，并除去塑料紙。將這塊薄層放在已經(jīng)在皮膚上的媒介液體層上,紗布面與媒介液體接觸。這塊復合薄層的中心區(qū)域與媒介液體接觸但其周邊區(qū)域與干的皮膚接觸。輕輕地按壓薄層，尤其是它與干皮膚接觸的周邊區(qū)域，以保證良好的接觸。這塊薄層，包括其周邊區(qū)域，在整個45分鐘的測試期間內都很好地粘在皮膚上。步驟9：在45分鐘后將薄層取下。被薄層和媒介液體共同覆蓋的皮膚區(qū)域深度麻木，但只被薄層覆蓋的皮膚區(qū)域沒有任何麻木。步驟10：將一塊2×2厘米的薄層從步驟5中的復合薄層上剪下并去掉塑料紙。然后將這塊薄層直接施放在一個受試者的左前臂皮膚上，不用媒介液體。90分鐘后薄層仍然很好地粘在皮膚上。將薄層取下。薄層下的皮膚沒有任何麻木感。這個結果說明媒介液體對得到足以麻醉皮膚的丁卡因傳遞速度來說是必要的。例7在這個例子中，用于麻醉皮膚的系統(tǒng)與例1中的系統(tǒng)相似，但薄層中還含有每平方厘米2毫克的PVP(如購自Amresco公司的分子量為40000的PVP)，同時作為增粘劑和固定劑。當薄層與媒介液體接觸后，PVP會溶解到媒介液體里。媒介液體里的PVP會增加皮膚和薄層間的粘性。例8一個用于減輕帶狀皰疹后神經(jīng)疼痛的系統(tǒng)與例4和5中的系統(tǒng)類似。因為目標皮膚區(qū)域患有超敏感疼痛癥(很輕的觸碰都會引起劇痛)，用棉簽和小棍將媒介液體涂抹在皮膚上會引起劇痛所以不理想。因此，使用者將合適量的媒介液體布放到薄層上而不是皮膚上。使用者然后將薄層放到皮膚上，含有媒介液體的那面接觸皮膚。更具體的是用一個抹刀將每平方厘米約20毫克的媒介液體抹在薄層上，然后將薄層放到患有帶狀皰疹后神經(jīng)痛的皮膚區(qū)域上。薄層保持在皮膚上60-240分鐘，然后取下。明顯的疼痛減輕從60分鐘以內開始，并在薄層取下后繼續(xù)維持6-10小時(非面部皮膚)。薄層取下后皮膚表面是干的，因為薄層下的水分經(jīng)過具有“干結束”MVTR的薄層蒸發(fā)掉了。為了獲得24小時(或接近)的止痛效果，病人可以每8-12小時使用一次。如果應用時間是60分鐘，那么皮膚在每24小時中只被覆蓋2-3小時。24小時鎮(zhèn)痛而皮膚只被覆蓋2-3小時是一個重要的優(yōu)越性，因為它意味著很少甚至沒有皮膚刺激、不適或不方便。例9在這個例子中，病人使用與例8中的同樣的系統(tǒng)來治療帶狀皰疹后神經(jīng)損害引起的疼痛，但病人用例5中所述方法重復使用同一個薄膜至少2次。例10這個例子描述一個用辣椒素來減輕神經(jīng)痛但沒有燒灼感的3個組分的系統(tǒng)。Qutenza辣椒素貼劑是一個被批準用于治療與帶狀皰疹后神經(jīng)損害有關的疼痛的產(chǎn)品。它也能夠有效地治療其他在皮膚里或接近皮膚表面的神經(jīng)痛，如糖尿病引起的神經(jīng)痛。但是該貼劑里的高濃度的辣椒素本身可以引起強烈的燒灼感和疼痛。這是為什么病人的皮膚必須在使用該貼劑前先用局麻藥產(chǎn)品(如EMLA乳膏)麻醉。此局麻藥產(chǎn)品一般需要診所工作人員施用，而且病人一般要在診所里等待麻醉起效1小時以上。當貼劑使用完取下后，局麻藥(利多卡因和丙胺卡因，如使用EMLA)的效果持續(xù)時間往往不夠長，所以病人會有燒灼感。為了用本發(fā)明的實施例來解決這個問題，而制造了一個3個組分的系統(tǒng)。第一個組分是一個油在水里的乳膏，含有鹽酸丁卡因(在水相中，典型濃度是乳膏重量的3％)、大豆油(油相，通常濃度是乳膏重量的30％)和聚乙烯醇(在水相中，通常的分子量20000-60000，傳統(tǒng)濃度是乳膏重量的10％)。大豆油是辣椒素的好溶劑?！袄苯匪氐暮萌軇痹谶@里是指辣椒素溶解度至少100毫克/升的溶劑。植物油，如大豆油，是辣椒素的好溶劑。此乳膏(水相)的pH值是5(用酸，比如鹽酸，獲得。但沒有pH緩沖)，所以乳膏中的丁卡因足夠穩(wěn)定以得到室溫儲藏下至少12個月的保質期。油相用乳化劑乳化在水相中。乳膏的粘度是可以將1毫米厚的乳膏容易地涂布并保持在目標皮膚上。第二個組分是一層含有硼酸鈉和pH改變劑(堿)的纖維薄層材料。纖維薄層設計成具有預定的辣椒素滲透性。第三個組分是一個含有辣椒素的貼劑，與Qutenza牌辣椒素貼劑相仿。使用本系統(tǒng)時，先將一層上述乳膏涂布在目標皮膚上，然后將第二個組分(纖維層)放在乳膏層上。最后將第三個組分辣椒素貼劑放在第二個組分纖維層上。當上述組分都到位后，纖維層(第二組分)里的pH改變劑會溶解到乳膏層里并將它的pH提高到7.5或更高，以將乳膏中的丁卡因的透皮滲透能力變得更好(與低pH時相比)。這樣丁卡因可以滲透到皮膚里并在60分鐘內將皮膚麻醉。同時，纖維層中的硼酸鈉會溶解到乳膏層里并將里面的PVA交聯(lián)起來，所以乳膏層在60分鐘內會變成一層軟的固體。貼劑里的辣椒素必須滲透過纖維層和整個乳膏層(主要利用乳膏中的大豆油相，因為辣椒素在大豆油里的溶解度很好，但在水里很差)的厚度才能到達皮膚表面，但最終會到達皮膚表面。如果各個組分都都精確設計(如有合適的纖維層辣椒素通透率、乳膏層厚度、乳膏中的大豆油含量)，皮膚可以在辣椒素引起燒灼感以前被丁卡因麻醉。治療完(如90-120分鐘)后，所有3個組分都從皮膚上取下。因為乳膏層已經(jīng)固化并附在纖維層上，它會在纖維層和辣椒素貼劑被取下時自動地被取下，并不留殘留物在皮膚上。因為在透皮給藥停止后丁卡因可以在皮膚里保持比利多卡因和丙胺卡因更長的麻醉效果，治療后的皮膚麻醉效果可以長達6-12小時(在非面部皮膚里)。因此，病人治療后燒灼感的可能性就大大降低了。這個系統(tǒng)可以讓病人來到診所，讓醫(yī)生或護士將系統(tǒng)按上述方法放在目標皮膚上，然后回家。在預定定的治療時間后，病人可以自己將系統(tǒng)取下。這樣病人就不用在診所等待。例11傳統(tǒng)的非類固醇抗炎藥產(chǎn)品，如含約1.6％雙氯芬酸為活性成分的產(chǎn)品，用來治療與骨關節(jié)炎和軟組織損傷如腳踝扭傷有關的疼痛。例如Pennsaid牌雙氯芬酸溶液用來治療與骨關節(jié)炎有關的疼痛。但是病人必須將40滴溶液抹在膝蓋上，每天4次。抹在膝蓋上的溶液很容易被衣物(如褲子)等物無意地擦去。一天使用4次也不方便。本發(fā)明的兩個組分的系統(tǒng)可以用來減輕這個問題。第一組分是雙氯芬酸溶液，如與Pennsaid牌雙氯芬酸溶液類似或相同的溶液。第二組分是一個含有增粘劑并具有對此雙氯芬酸溶劑有干結束MVTR的薄層。這個薄層是可拉伸(有彈性)的。使用這個系統(tǒng)時，使用者將約2毫升的雙氯芬酸溶液抹在膝蓋的目標皮膚上，然后用該薄層蓋住。薄層里的增粘劑(如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇)會溶解到雙氯芬酸溶液里并使它成為能夠將薄層合適地粘在皮膚上的膠。為了獲得所需的效果，薄層應該在正常環(huán)境條件下保持在正常皮膚上至少15分鐘，最好至少60分鐘。雙氯芬酸溶液中的揮發(fā)性溶劑會慢慢地通過薄層揮發(fā)掉。過了所需的時間后，把薄層從皮膚上取下。在這個方法中，雙氯芬酸溶液受到保護所以不會被無意地擦去，其溶劑也不會過早地蒸發(fā)掉(那樣會中止藥物傳遞)。因此，每一次使用能傳遞更多的雙氯芬酸。所以，每天使用的頻率可以降低，對病人更方便，并改進病人按醫(yī)囑用藥的程度。在這個例子中，使用本發(fā)明的薄層和液體結合系統(tǒng)的原因不是改進藥物的穩(wěn)定性。在這個例子里，使用本發(fā)明的薄層和液體結合系統(tǒng)好處是可以方便地將藥物溶液保持在皮膚上更長時間，所以病人不用等待溶劑干掉后才能避免溶劑被衣物擦掉。例12這個用來防止激光除刺青過程中的疼痛的系統(tǒng)與例4中的系統(tǒng)相似。使用這個系統(tǒng)時，先用與例4相似的方法把媒介液體(如蒸餾水)噴到目標皮膚上，然后將薄層覆蓋在已經(jīng)在皮膚上的媒介液體層上。薄層保持在皮膚上90分鐘后取下。這樣，皮膚會被麻醉，激光除刺青手術可以進行而只會引起很少疼痛或不會引起疼痛。由于薄層具有干結束MVTR，薄層使用完取下后皮膚是干的或差不多是干的，因為媒介液體里的水會通過薄層蒸發(fā)掉。例13這個用來減輕與帶狀皰疹急性期有關的疼痛的系統(tǒng)與例3中的系統(tǒng)相似。使用這個系統(tǒng)時，先把約20毫克/平方厘米量的媒介液體噴到薄層上，然后將薄層覆蓋在患急性期帶狀皰疹的皮膚上(有水泡或疹)。薄層保持在皮膚上60分鐘后取下。疼痛的顯著減輕在60分鐘施用期內開始并在薄層被取下后持續(xù)數(shù)小時。由于薄層具有干結束MVTR，薄層使用完取下后皮膚是干的或差不多是干的，因為媒介液體里的水會通過薄層蒸發(fā)掉。例14本例子中的系統(tǒng)與例13中的系統(tǒng)類似，但媒介液體儲存在可以噴出細微霧粒的噴瓶里并被噴到目標皮膚上或薄層上。例15這個用來減輕與腕管綜合征有關的疼痛的系統(tǒng)與例5中的系統(tǒng)相似.。使用這個系統(tǒng)時，先把約20毫克/平方厘米量的在一個噴瓶里的媒介液體噴到腕管區(qū)皮膚上，然后將薄層覆蓋在目標皮膚上。薄層保持在皮膚上60分鐘后取下。由于薄層具有干結束MVTR，薄層使用完取下后大多數(shù)病人在大多數(shù)情況下的皮膚是干的或差不多是干的，因為媒介液體里的水會通過薄層蒸發(fā)掉。這個應用過程可以重復合適的頻率和次數(shù)，以顯著減輕病人的疼痛。同一個薄層可以用例5中的方法多次使用。例16這個用來減輕與枕神經(jīng)痛的系統(tǒng)與例3-5中的系統(tǒng)相似.。使用這個系統(tǒng)時，先把約20毫克/平方厘米量媒介液體噴到目標皮膚上(通常的目標皮膚是覆蓋或臨近枕神經(jīng)的皮膚區(qū)域)，然后將薄層覆蓋在目標皮膚上。薄層保持在皮膚上90分鐘后取下。由于薄層具有干結束MVTR，薄層使用完取下后大多數(shù)病人在大多數(shù)情況下的皮膚是干的或差不多是干的，因為媒介液體里的水會通過薄層蒸發(fā)掉。這個應用過程可以合適的頻率和次數(shù)重復，以顯著減輕病人的疼痛。例17這個用來減輕與背部疼痛的系統(tǒng)與例3-5中的系統(tǒng)相似，但是媒介液體，(約20毫克/平方厘米)是浸泡在一層纖維層里。使用這個系統(tǒng)時，先將含有媒介液體的纖維層(濕纖維層)覆蓋在下面有疼痛點的背部皮膚上，然后將含有丁卡因的薄層覆蓋在濕纖維層上。90分鐘將薄層和濕纖維層取下。薄層里的丁卡因會溶解到媒介液體里并滲透到皮膚里。這個應用過程可以合適的頻率和次數(shù)重復，以顯著減輕病人的背部疼痛。例18這個用來減輕骨關節(jié)炎膝關節(jié)疼痛的系統(tǒng)與例3-5中的系統(tǒng)相似，但是每個膝關節(jié)使用4個薄層。使用這個系統(tǒng)時，先把約20毫克/平方厘米量媒介液體施放到膝關節(jié)的前側、兩旁側和后側，然后將一個薄層覆蓋在每側的皮膚上，共使用4個薄層。薄層保持在皮膚上90分鐘后取下。這個應用過程可以合適的頻率和次數(shù)重復，以顯著減輕病人的疼痛。例19本例子中的系統(tǒng)和使用方法與例18中的相似，但是目的是治療與風濕性膝關節(jié)炎有關的疼痛。例20這個用來減輕扭傷的關節(jié)(包括扭傷的踝關節(jié)、膝關節(jié)、肩關節(jié))疼痛的系統(tǒng)與例3-5中的系統(tǒng)相似，但是使用的薄層數(shù)視關節(jié)的大小和彎曲程度而定。使用這個系統(tǒng)時，先把約20毫克/平方厘米量媒介液體施放到扭傷的關節(jié)皮膚上，然后將覆蓋一個或多個薄層。使用的薄層的大小和數(shù)量視關節(jié)的大小和皮膚彎曲程度而定，以得到最大程度的舒適并將對關節(jié)活動的影響和薄層從皮膚脫落的可能性降低到最小。薄層保持在皮膚上90分鐘后取下。這個應用過程可以合適的頻率和次數(shù)重復，以顯著減輕病人的疼痛。例21本例中用來減輕背部疼痛、骨關節(jié)炎膝關節(jié)疼痛、風濕性膝關節(jié)炎、扭傷的關節(jié)疼痛(包括扭傷的踝關節(jié)、膝關節(jié)、肩關節(jié))的系統(tǒng)和方法與例17-20中的系統(tǒng)和方法相似。另外，在已經(jīng)施放在皮膚上的薄層外再覆蓋上ThermaCare牌的空氣激活的加熱片。這樣的局部加熱可以增加丁卡因的皮膚滲透性，幫助丁卡因滲透到更深的組織里去。這樣可能會有更好的治療效果。例22本例中的系統(tǒng)和治療的疾病與例12-20中的相似，但是藥物是利多卡因而且使用時間是2-12小時，也可以是5-12小時。例23這個用來減輕與皮膚燙傷疼痛的系統(tǒng)與例4或5中的系統(tǒng)相似。使用這個系統(tǒng)時，先將含有媒介液體噴在燙傷的皮膚上或薄層上，然后將薄層覆蓋在燙傷的皮膚上，媒介液體位于薄層和皮膚之間。60分鐘后將薄層取下。這個應用過程在皮膚再次疼痛時重復使用。例24這個用來減輕皮膚燙傷或燒傷疼痛的系統(tǒng)與例4或5中的系統(tǒng)相似(增粘劑含在薄層里)，但是局麻藥物是利多卡因。在本例中，燙傷或燒傷的皮膚的損害程度是角質層(皮膚的主要屏障)已經(jīng)完全或差不多完全損害，以至有可以看得見的體液滲出。使用這個系統(tǒng)時，直接將薄層覆蓋在皮膚上而不使用媒介液體。薄層在皮膚上保持的時間能夠達到一個又鎮(zhèn)痛又能照顧傷口護理的好的平衡(即用用抗感染和/或傷口愈合藥物治療傷口與傷口透氣之間的平衡)。皮膚滲出的體液可以充當媒介液體來將薄層中的丁卡因溶解到其中并傳遞到受傷的皮膚里。薄層里含有的增粘劑會溶解到滲出的體液里以將薄層粘在皮膚上。例25這個用來減輕皮膚燙傷或燒傷疼痛的系統(tǒng)與例24中的系統(tǒng)相似，但是薄層含有利多卡因-離子交換樹脂綜合體而不是簡單的利多卡因。在本例中，燙傷或燒傷的皮膚的損害程度是角質層(皮膚的主要屏障)已經(jīng)完全或差不多完全損害，以至有可以看得見的體液滲出。使用這個系統(tǒng)時，直接將薄層覆蓋在皮膚上而不使用媒介液體。薄層在皮膚上保持的時間能夠達到一個又鎮(zhèn)痛又能照顧傷口護理的好的平衡(即用用抗感染和/或傷口愈合藥物治療傷口與傷口透氣之間的平衡)。滲出的體液中的離子一個分子兌換一個分子地將利多卡因-離子交換樹脂綜合體中的利多卡因分子交換出來，所以利多卡因的釋放是被控制和延長的。病人因此得到長時間的鎮(zhèn)痛并比較低的利多卡因攝入過量風險(與直接將鹽酸利多卡因溶液釋放在燙傷或燒傷的皮膚上相比)。本系統(tǒng)也可以選擇含有增粘劑的薄層，這樣增粘劑可以溶解到滲出的體液里以將薄層粘在皮膚上。例26在本例中，一卷吸水的紙(或其它纖維)被浸泡在含有增粘劑的并放在一個容器中的媒介液體里。這卷紙由許多事先切割好的紙組成。這些切割好的紙用一個方法卷起來，以至一塊紙被從容器里抽掉時，它會將下一塊紙帶出來一部分。這樣的安排與Kleenex牌的在一個盒子中的嬰兒擦拭濕紙相似。另外一種安排是一卷連續(xù)的紙，但是紙卷有階段的小孔排或部分切割。容器可以含有一個尖銳的邊緣以幫助將紙撕下。使用本系統(tǒng)時，使用者將一塊被媒介液體浸透的紙從容器里抽出并放在目標皮膚上，然后將含有藥物的薄層(與之前的例子類似)放在被媒介液體浸透的紙上并保持在那里足夠的時間以獲得所需的藥物傳遞。當將薄層放在已經(jīng)在皮膚上的被媒介液體浸透的紙后，薄層里的藥物會溶解到媒介液體里。媒介液體然后會將藥物傳遞到皮膚里。薄層可以具有干結束MVTR，那樣薄層使用完取下后皮膚是干的或差不多是干的。例27制造和測試含有丁卡因和聚乙烯醇(PVA)的復合薄層。第一步：將176.2克外用酒精和22.4克25％聚乙烯醇溶液(25％聚乙烯醇、75％水，重量比)混合在一起，形成“空白加載溶液”。此空白加載溶液含2.82％聚乙烯醇，比重約0.91。第二步：將0.35克丁卡因堿(TC)放入到49.72克上述的空白加載溶液中并完全溶解，這樣形成含0.7％丁卡因和2.8％聚乙烯醇的丁卡因溶液1。第三步：將15毫升(約13.65克)丁卡因溶液1布放到一塊放在塑料保護膜(3M9956)上的190平方厘米的紗布(單層，Dusoft84148,從DermaSciences購得)上。在室溫下將溶液干燥一晚上。這塊“加載”的紗布每平方厘米含有0.5毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇。第四步：將22.49克丁卡因溶液1與15.02克空白加載溶液混合在一起，形成含有0.42％丁卡因和2.8％聚乙烯醇的丁卡因溶液2。其比重約為0.91。第五步：將15毫升(約13.65克)丁卡因溶液2布放到一塊放在塑料保護膜(3M9956)上的190平方厘米的紗布(單層，Dusoft84148,從DermaSciences購得)上。在室溫下將溶液干燥一晚上。這塊“加載”的紗布每平方厘米含有0.3毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇。第六步：將第三和第五步中得到的空氣晾干的“加載”紗布放入到一個溫度在50和60C間波動的烤箱里，30分鐘后取出，以揮發(fā)掉在空氣晾干中殘存的溶劑。第七步：用膠膜的膠將步驟六中烘干的紗布與一層聚氨酯膠膜復合在一起。這樣形成的復合薄層每平方厘米分別含有0.5毫克丁卡因加2毫克聚乙烯醇和0.3毫克丁卡因加2毫克聚乙烯醇。此第七步中得到的薄層可以用作本發(fā)明中的“薄層和液體結合”中的薄層。丁卡因是其中的活性成分，聚乙烯醇是其中的固定劑也是增粘劑。纖維層有橫向擴散功能，可以用作“橫向擴散層”。纖維層也是“液體保留層”。聚氨酯膠膜是MVTR控制層。第八步：在第七步后的第二天進行下列皮膚試驗：將蒸餾水滴噴在一個人類受試者的手背皮膚上。將一塊第七步中的復合薄層(1cmx2cm，每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇)放在濕的皮膚上，薄層的纖維面接觸皮膚。在這個例子和其他例子里提到一個纖維-薄膜復合薄層被放到皮膚上時，總是指纖維面接觸皮膚。然后用一塊吸水紙輕拍薄層和周圍的皮膚以保證良好的接觸并除去多余的水。45分鐘以后將復合薄層掀起，并用一個伸直了的回形針輕戳皮膚，皮膚已經(jīng)差不多完全麻木。在這個例子和其他例子里，皮膚的麻醉或麻木程度用一個伸直了的回形針輕戳或輕刮來測試。此類測試方法是這方面人士常用方法。在60分鐘時將薄層取下。薄層下的皮膚已經(jīng)完全麻木。在整個60分鐘的測試期內，薄層很好地粘在皮膚上。第九步：在完成第七步的一個星期后，將第七步中的兩個復合薄層各剪成兩半，共得到4塊薄層。將每一塊薄層單獨用鋁箔包好。將一塊每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇的薄層和一塊每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇的薄層放入一個塑料泡沫盒子里并將盒子放入到一個溫度在63和68攝氏度之間循環(huán)的烤箱里(為了簡單起見，以后就稱65度)。其他兩塊薄層存放在室溫里。11天后將烤箱里的薄層取出并放在室溫里。再過兩天后用與第八步相似的方法測試這4塊薄層的麻醉皮膚能力。結果如下：*室溫存放的每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇的薄層比每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克聚乙烯醇的薄層引起更深的皮膚麻木感，顯示前者比后者傳遞了更多的丁卡因到皮膚里。這些結果顯示3M9834中的膠層在長期存放中會與丁卡因反應。如果每增加10℃會使藥物的降解速度增加3倍(常用經(jīng)驗法則)，在65℃條件下存放11天約相當于在室溫下存放2.5年。因此，以上結果顯示如果薄層使用3M9834膠膜，長期儲存后薄層的麻醉皮膚能力會受到破壞。例28如上例結果所示，用來將纖維層和聚氨酯薄膜層粘合在一起的某些膠會與丁卡因發(fā)生化學或物理反應，從而破壞含丁卡因薄層在長期儲存后麻醉皮膚的能力。為了選出不會損害丁卡因麻醉皮膚的能力的薄膜和膠，而進行以下實驗。制備以下空白加載溶液：此溶液的比重約為0.91，并含約2.82％的PVA。制備以下3個丁卡因溶液：丁卡因溶液A：1.4％丁卡因堿，98.6％空白加載溶液；丁卡因溶液B：0.7％丁卡因堿，99.3％空白加載溶液；丁卡因溶液C：0.42％丁卡因堿，99.58％空白加載溶液。將15毫升丁卡因溶液A均勻地布放到一塊在塑料紙上的190cm2的紗布上(DermaSciencesDusoft84148，單層)。將含有溶液的紗布放到一個溫度在62-68℃之間的烤箱里45分鐘以蒸發(fā)掉溶液。干燥后的紗布每平方厘米含1毫克丁卡因和2毫克PVA。分別用丁卡因溶液B和C重復以上步驟，得到每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2毫克PVA及每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克PVA的兩塊紗布。將以上3塊紗布各切割成3個相同大小的部分，并將每部分分別與3種聚氨酯膠膜(3M9832、3M9834、3M9948)形成復合薄層。這樣制備了9個不同的薄層。將每個薄層都切割成2個相同的兩半。將兩半中的一個用鋁箔包好并在室溫下儲存。將兩半中的另一個用鋁箔包好放入烤箱，烤箱溫度在62-68℃之間循環(huán)(為了簡單起見，這里將在62-68℃之間循環(huán)的溫度稱為65℃)。11天后將烤箱里的樣品取出，并用以下方法測試這18個樣品(9個室溫儲存，9個65℃儲存)的一些樣品的麻醉皮膚能力：將每一個1cm×2cm復合薄層放在已經(jīng)噴有水滴的人類受試者皮膚上，然后用一塊吸水紙輕拍薄層和周圍的皮膚以保證良好的接觸并除去多余的水。60分鐘以后將復合薄層取下并用一個伸直了的回形針來測試皮膚麻醉程度。下表顯示被測試的樣品、皮膚區(qū)域及麻醉結果。*此皮膚區(qū)域在120分鐘(薄層取下后60分鐘)測試時麻木，顯示在65℃中儲存11天后皮膚麻醉能力沒有被完全破壞。*＊此皮膚區(qū)域在180分鐘測試時麻木。從以上結果可以看到：(1)含有3M9832膠膜的薄層，無論丁卡因含量或儲存溫度，都保持了皮膚麻醉能力；(2)含有3M9834膠膜的薄層，無論丁卡因含量，在65℃儲存11天后都失去了皮膚麻醉能力；(3)含有3M9948膠膜的薄層在65℃儲存11天后都失去了皮膚麻醉能力，并在室溫儲存20天后失去了大部分皮膚麻醉能力。將樣品儲存在65℃的目的是用很短的時間來估計長期儲存的穩(wěn)定性。根據(jù)經(jīng)驗法則，儲存溫度每升高10℃，藥物損失的速度就增加3倍。因此藥物損失的速度在65℃時比在25℃時快約80倍。在65℃儲存11天相當于在25℃儲存約2.4年。雖然這只是估計，但有效地顯示了各種膠對薄層的長期儲存穩(wěn)定性有不同的影響。這些結果顯示含有3M9834和3M9948的薄層在室溫儲存2.4年后會失去皮膚麻醉能力，而含有3M9832的薄層卻不會。根據(jù)3M介紹，3M9832和3M9834膠膜中的聚氨酯薄膜是一樣的，但使用不同的膠。所以引起含有3M9834膠膜的薄層喪失皮膚麻醉能力的原因是3M9834膠膜的膠。這里的3種膠膜都是醫(yī)用膠膜，并有非常類似的特性。所以只有3M9832的膠不引起麻醉能力損失是意外的發(fā)現(xiàn)。例29人造絲-滌綸纖維和聚氨酯薄膜的熱復合。例28顯示了用來復合的膠可能會與丁卡因反應從而破壞麻醉能力。雖然使用不會破壞麻醉能力的膠是對付這個問題的一種選擇，另一種選擇是用熱來復合纖維層和屏障膜。這樣可以完全避免使用膠。以下例子展示了這樣一個熱復合過程。熱壓復合機：SeikiTechnology,TypeSK-HP3被復合的材料：人造絲-滌綸混紡纖維(單層，Dusoft84122,從DermaSciences購得，與84148同樣材料)，3M9832F聚氨酯薄膜。在每一個測試(不同的熱壓溫度)中，纖維層和薄膜都按照例33中所述安排并被熱壓。表1顯示熱壓溫度、時間及觀察到的效果。表1在這些測試中沒有觀察到薄膜損壞。發(fā)明者還用類似方法測試了同樣的纖維層(DermaSciencesDusoft84148)與不同的聚氨酯薄膜(AmericanPolyfilm,Inc.MT1001-AM)的熱復合。結果見表2：表2熱壓溫度熱壓時間觀察結果330°F2秒纖維和薄膜粘著，但薄膜有輕微損壞300°F2秒纖維和薄膜粘著，薄膜幾乎沒有損壞這些結果顯示可以用熱壓方法將人造絲-滌綸混紡纖維層和聚氨酯薄膜復合到一起，但是必須使用合適的溫度和熱壓時間。用熱壓方法復合纖維層和薄膜避免了使用膠。這意味著避免可能發(fā)生的藥物配方和膠之間的反應，并降低成本。涂有膠層的薄膜一般比薄膜本身貴。例30聚氨酯薄膜和已經(jīng)含有丁卡因和PVA的纖維層的熱壓復合用以前所述方法將每平方厘米0.3毫克丁卡因和2毫克PVA滲入到一塊人造絲-滌綸混紡纖維(DermaSciencesDusoft84184).將一層聚氨酯薄膜(3M9832F)與這塊纖維層用上面所述的方法熱壓在一起(熱壓溫度330F，熱壓時間30秒)。進行了以下皮膚試驗以測試330F和30秒的熱壓是否破壞了薄層的皮膚麻醉能力：將一塊1cm×2cm大的上述薄層放到濕的皮膚上。60分鐘以后取下。皮膚是干的并已經(jīng)深度麻木(用伸直了的回形針輕戳)。用含有每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA的薄層重復上述試驗。60分鐘后皮膚也是干的并已經(jīng)深度麻木。上述結果顯示在330F的條件下加熱已經(jīng)涂在紗布上的TC和PVA30秒不會破壞薄層的皮膚麻醉能力。這里需要指出的是這并不代表丁卡因一點都沒有被破壞。部分丁卡因有可能被破壞，但有足夠的丁卡因沒有被破壞，所以皮膚麻醉能力能被保留。例31密蓋程度對皮膚麻醉持續(xù)時間的影響將一塊含有每平方厘米1.98毫克丁卡因和4.74毫克PVA的薄層與一層聚氨酯膠膜(3M9832)用膠膜的膠復合在一起。將小水滴噴灑在一個人類受試者的前臂皮膚上。將2塊1cm×2cm的薄層放在濕的皮膚上。將一塊3MScotchTape膠膜(低MVTR)覆蓋在其中的一塊薄層上。60分鐘后將2塊薄層都取下。蓋有3MScotchTape膠膜的薄層下的皮膚比另一塊皮膚濕潤，因為有更好的密蓋程度。兩塊皮膚區(qū)域均深度麻木。皮膚的麻木程度還在以下時間點作了測試：6小時(薄層取下后5小時)：兩塊皮膚區(qū)域均深度麻木；7小時(薄層取下后6小時)：兩塊皮膚區(qū)域均深度麻木；8小時(薄層取下后7小時)：兩塊皮膚區(qū)域均失去了大部分麻木感。兩塊皮膚的麻木程度沒有差別。這些結果顯示3M9832膠膜的密蓋程度已經(jīng)好得足以產(chǎn)生長時間的皮膚麻醉。更好的密蓋程度(更低的MVTR)不能產(chǎn)生更長久的皮膚麻醉。例32儲存溫度對薄層的皮膚麻醉能力的影響在進行皮膚試驗前制造了下列薄層：薄層1：將每平方厘米0.3毫克丁卡因和2毫克PVA滲入到一塊Dusoft84148紗布里。丁卡因和PVA的滲入方法與前面所述一樣。干燥后的紗布與3M9832膠膜形成復合膜(用膠膜的膠)。復合膜儲存在155F的烤箱里至少30天。薄層2：與薄層1一樣，但是每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2毫克PVA。復合膜儲存在155F的烤箱里至少30天。薄層3：將每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA滲入到一塊Dusoft84148紗布里。干燥后的紗布先形成復合膜而直接存在155F的烤箱里至少30天。然后在皮膚試驗前與3M9832膠膜形成復合膜(用膠膜的膠)。進行下面的皮膚試驗：將水噴在人類受試者的手背皮膚上，然后將上述3個薄層(每塊1cm×2cm)放在濕的皮膚上，纖維面接觸皮膚。60分鐘以后將復合薄層取下并用一個伸直了的回形針來測試皮膚麻醉程度。下表顯示被測試的樣品、皮膚區(qū)域及麻醉結果。*受試者在150到210分鐘期間參與了顯著出汗的體育活動，可能會有縮短麻醉期長度的作用(因為加快的血液循環(huán)可能增快丁卡因從皮膚里被清除的速度)。這些結果顯示(1)無論含有每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA的紗布是否在儲存在155F30天前或后與3M9832膠膜形成復合膜，麻醉皮膚的能力都沒有受到破壞。(2)同樣的儲存條件顯著地降低了每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克PVA的薄層的皮膚麻醉能力，以至它引起的麻醉是延遲并是短效的。但是有可能只含有每平方厘米0.3毫克丁卡因的薄層一開始的麻醉能力就比其他薄層弱。例33加載溶液的浸泡引起熱復合的纖維層和聚氨酯膜的分離將纖維層(DermaSciencesDusoft84148)與聚氨酯薄膜(MedCoRTS1716-11)用熱壓的方法復合(熱壓機SeikiTechnologies,TypeSK-HP3.熱壓溫度330F，熱壓時間2秒)。熱壓前聚氨酯膜和Dusoft84148紗布放在兩層塑料紙(3M9956)之間。兩層材料復合良好，不可分開。但是將12毫升空白浸泡溶液(18.6％的25％PVA溶液，81.4％外用酒精)灑在190平方厘米的復合薄層的纖維面并在室溫干燥后，纖維層和薄膜層變得可以分開。重復同樣的纖維層與薄膜層之間的熱壓，在相同的溫度條件下，熱壓不同的時間(2秒、3秒、4秒、5秒、6秒)將相同的空白溶液布放到每個薄層的纖維上(1.5毫升溶液灑在28平方厘米薄層上)，并在155F的烤箱中烘干1個小時，所有復合薄層的纖維層和薄膜層都變得可以分開。這些結果顯示加載溶液中的溶劑會使在330F條件下熱壓6秒所形成的纖維-薄膜復合薄層分離。為了探索更高的熱壓溫度能不能成功熱壓復合經(jīng)得起加載溶液浸泡的纖維層-薄膜層復合薄層而不引起薄膜的損害，進行了以下實驗：用上述方法將RTS1716-11及3M9832F聚氨酯膜和Dusoft84148紗布用不同的熱壓溫度和時間復合起來。3M9832F膜沒有保護層。制備一種含1.3％丁卡因、98.7％的上述空白加載溶液。該溶液約含1.3％丁卡因和4.6％PVA。將1.5毫升的該溶液滴到每一個復合薄層的纖維面(每個復合薄層面積25平方厘米)。將浸有溶液的薄層放入155F的烤箱里，60分鐘后取出并冷卻到室溫。嘗試將每一塊薄層的薄膜和纖維層分開，并觀察是否有薄膜的損壞。結果列在下表2中。表2這些結果顯示(1)Dusoft84148紗布和MedCoRTS1716-11薄膜可以用380°F和3秒的熱壓成功復合。薄膜可以經(jīng)受這樣的熱壓溫度和時間而不被損壞(2)。380°F和3秒的熱壓條件引起了3M9832F薄膜的一些損壞。在熱壓溫度傳導的路徑上，3M9832F薄膜沒有保護層，而RTS1716-11薄膜卻有。所以3M9832F薄膜可能經(jīng)受了更高的溫度。3M9832F的損壞可能是因為這更高的溫度。例34用380°F和3秒的熱壓條件和高溫儲存的影響復合一層纖維和一層聚氨酯薄膜。在這個例子中，纖維層和聚氨酯薄膜熱壓復合在一起，然后將丁卡因和PVA滲入到復合薄層的纖維面里。然后測試含有丁卡因和PVA的薄層的皮膚麻醉能力。實驗步驟如下：步驟1：用熱壓機(SeikiTechnologies，TypeSK-HP3)在380°F的條件下熱壓3秒將一塊紗布(DermasciencesDusoft84148)復合到聚氨酯薄膜(MedCoRTS1716-11)上。熱壓復合方法與前面所述方法類似。步驟2：制備下列丁卡因加載溶液：0.86％丁卡因堿、99.14％空白加載溶液(與例33中的空白加載溶液相同)。這個丁卡因加載溶液含0.86％丁卡因和4.6％PVA，比重約為0.91。步驟3：將12毫升步驟2里的丁卡因加載溶液均勻灑在步驟1里制備的復合層的纖維層里(190平方厘米)。將含有溶液的復合層放在155F的烤箱里60分鐘以蒸發(fā)掉溶劑。將干燥后的薄層從烤箱里取出后冷卻到室溫。復合薄層的薄膜部分沒有損壞，薄膜和纖維也不可分開。這個干燥后的薄層每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2.7毫克PVA。步驟4：將步驟4中的薄層剪成兩半。一半儲存在室溫，另一半儲存在一個155F的烤箱里12天。從室溫儲存的半塊薄層上剪下1厘米×2厘米的一塊，并放到已經(jīng)布有細小水滴的人受試者的前臂皮膚上。60分鐘后取下。用一個伸直的回形針戳薄層下的皮膚，皮膚已經(jīng)深度麻木。步驟6：將步驟4中在155F的烤箱里儲存了12天后的半塊薄層取出并冷卻到室溫。4天后用與步驟5相同的方法測試其麻醉皮膚的能力。受試的皮膚在60分鐘(從薄層放上皮膚上時開始算60分鐘)和240分鐘測試時麻木。這些結果顯示復合薄層在155F儲存12天后沒有失去麻醉能力。這個復合薄層里沒有復合用膠，由此避免了藥物和膠的潛在反應。例35含有Ahlstrom纖維、不含纖維和外加屏障膜的薄層步驟1:制備有下列成分的丁卡因加載溶液：2％丁卡因、32.7％的25：75PVA：水溶液和65.3％外用酒精。步驟2：將2.6毫升步驟1的丁卡因加載溶液均勻地灑在附有保護紙的聚氨酯膜(80平方厘米，3M9832F)上。將覆蓋了溶液的膜放入155F的烤箱30分鐘以蒸發(fā)掉溶劑。這個過程將0.6毫克丁卡因和2.5毫克PVA涂布在每平方厘米膜上，并使膜在保護紙上稍微皺起。步驟3：將3毫升步驟1的丁卡因加載溶液均勻地灑在一個事先用熱壓制備好的55平方厘米的復合薄層【AhlstromSX567聚酯纖維與MedCoRTS1716-11J聚氨酯膜(含塑料保護膜)的纖維面上】。熱壓溫度是380F，熱壓時間3秒，熱壓方法如上所述。含有溶液的薄層用與步驟2的烤箱干燥60分鐘以蒸發(fā)掉溶劑。得到的干燥的薄層含有每平方厘米1毫克丁卡因和4.1毫克PVA。步驟4：將每平方厘米3毫克丁卡因和3毫克PVA滲入到AhlstromSX567聚酯纖維層里。滲入方法如上所述。進行了以下皮膚試驗：試驗1：將細水滴噴到一個人類受試者的手背皮膚上。將步驟4中的每平方厘米含3毫克丁卡因和3毫克PVA的聚酯纖維層(1cm×2cm,沒有屏障膜)放在濕的皮膚上。然后蓋上一層塑料膜(約3CM×4CM,“Glad”牌廚用薄膜)。試驗2：將細水滴噴到一個人類受試者的手背皮膚上。將一塊每平方厘米含0.6毫克丁卡因和2.5毫克PVA的3M9832F膜(1cm×2cm,步驟2中制備)放在濕的皮膚上。涂有丁卡因和PVA的那一面接觸皮膚。試驗3：將細水滴噴到一個人類受試者的手背皮膚上。將步驟3中的每平方厘米含1毫克丁卡因和4.1毫克復合薄層(1cm×2cm)放在濕的皮膚上。約60分鐘(t＝60分鐘)后，將以上3個薄層從皮膚上取下。觀察到試驗1中的皮膚仍然濕潤，但試驗2和3中的皮膚已經(jīng)干了。這很可能是因為試驗1中的塑料薄膜的MVTR比試驗2和3中的屏障膜的MVTR低。還觀察到在試驗2中有一些亮的殘留物留在皮膚上，這可能上薄膜上的丁卡因和PVA被轉移到了皮膚上。所有3個皮膚區(qū)域都深度麻木。t＝3小時：所有3個皮膚區(qū)域都深度麻木。t＝5小時：所有3個皮膚區(qū)域都麻木。t＝5.5小時：所有3個皮膚區(qū)域都麻木，但3個區(qū)域的麻木程度都在減輕。t＝6小時：所有3個皮膚區(qū)域都輕微麻木，但大部分皮膚麻醉已經(jīng)消失。這些試驗結果顯示：(1)涂有丁卡因和PVA的纖維層可以作為獨立的產(chǎn)品與容易得到的塑料薄膜(在這個例子里是常用廚用薄膜)和水一起提供皮膚麻醉。(2)丁卡因和PVA可以涂在屏障膜上而不用纖維層，而且可以產(chǎn)生良好的皮膚麻醉。但是它可能將丁卡因和PVA殘留在皮膚上，因為丁卡因和PVA沒有像在含有纖維層的薄層里那樣“固定”在薄層上。(3)AhlstromSX567聚酯纖維層可以用作纖維-屏障膜復合薄層里的良好的纖維層。例36制備一個粘滯的水溶液(1.6％聚羧乙烯981NF,0.9％氫氧化鈉，97.5％水)并將其放入一個具有長噴嘴的塑料擠壓瓶里(0.5盎司橢圓帶長噴嘴塑料瓶，從Utah州IndustrialContainerandSupplyCo.公司購得)。將一滴溶液從瓶中擠出并放到一個人類受試者的手背上，然后用瓶子的長噴嘴將粘滯的溶液抹開以覆蓋一塊比1cm×2cm大的皮膚面積。將一塊含有丁卡因和PVA的復合薄層(每平方厘米含0.5毫克丁卡因和2.7毫克PVA，烘干于事先與MedcoRTS1716-11聚氨酯膜熱壓在一起的Dusof紗布上)放在濕的皮膚上。60分鐘后將薄層取下。皮膚深度麻木和干燥。薄層在60分鐘使用時間內很好地粘在皮膚上。在需要將媒介液體(在薄層和媒介液體結合系統(tǒng)中)準確地涂抹在皮膚上的應用(如靠近眼睛)中，將媒介液體噴到皮膚上可能不合適，因為噴的時候很難對準。噴上去的液體也可能流開，因為能被噴的液體必須有低粘滯度。在那些應用中，如此例所示，可以將粘滯的液體用擠壓瓶或其它帶有應用器的方便的容器(可能是一次性的)將液體涂到皮膚上，然后將薄層放在液體上。例37進行以下實驗以展示屏障膜(MVTR控制層)對薄層的產(chǎn)生皮膚麻醉的能力。步驟1：制備有下列成分的丁卡因加載溶液：0.7％丁卡因堿、11.2％的25:75PVA：水溶液、88.1％外用酒精。溶液的比重約為0.91。步驟2：將15毫升步驟1中的丁卡因加載溶液均勻地灑在放在塑料膜上的一塊紗布(190平方厘米，單層，Dusoft84148)上。將含有溶液的紗布放入155F的烤箱40分鐘以蒸發(fā)掉溶劑。干燥后的紗布含有每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA。步驟3：將一滴粘滯水溶液(1.6％聚羧乙烯981NF、0.9％氫氧化鈉、97.5％水)從擠壓瓶中擠出并放到一個人類受試者的前臂皮膚上，然后用瓶子的長噴嘴將粘滯的溶液抹開以覆蓋一塊比1cm×2cm稍大的皮膚面積。將一塊1cm×2cm的步驟2中的含有丁卡因和PVA(每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA)的紗布放在濕的皮膚上。步驟4：在同一個前臂的另外一個皮膚區(qū)域重復步驟3，但是在皮膚實驗開始前用膠膜的膠將一塊3M9832聚氨酯膠膜復合在干燥的紗布上。觀察結果：步驟3中的紗布在放到濕的皮膚上后立刻濕了。粘滯的液體輕松地穿透了紗布。如果用手指觸摸，可以部分地擦掉(實驗中沒有觸摸，所以沒有擦掉)。步驟3中的紗布在10-15分鐘時看上去已經(jīng)干了，但非常好地粘在皮膚上直至60分鐘時被取下。步驟3中的紗布下面皮膚在60分鐘時一點都沒有麻木，在以后的6小時內也一點不麻木。在60分鐘時將步驟4中的復合薄層從皮膚上取下。皮膚深度麻木。皮膚區(qū)域是干的，但薄層的纖維部分有一點濕潤。在上述實驗中，水在沒有屏障膜的紗布下存在了10分鐘左右(根據(jù)觀察干燥程度)，在復合薄層下存在了60分鐘左右。有些意外的是這樣的水的存在時間的差別造成如此大的皮膚麻醉效果的差別：徹底沒有麻醉和相對深度麻醉。以上結果揭示了在用丁卡因取得麻醉效果中將水保留在皮膚上足夠長時間的重要性。保留水10分鐘或不到10分鐘(根據(jù)觀察干燥程度)可能不足以得到皮膚麻醉，至少對有些環(huán)境中的有些個體來說。應該指出的是屏障膜不是本發(fā)明中的薄層-液體結合系統(tǒng)中保留水在皮膚上足夠長時間以獲得皮膚麻醉的唯一配置結構。一個不帶有屏障膜的低MVTR的纖維層也可能將水保留在皮膚上足夠長的時間。一個不帶有纖維層的含有丁卡因的屏障膜也可以將水保留在皮膚上足夠長的時間(例38)。例38進行了以下努力將丁卡因滲入到聚氨酯膜內，所以滲有丁卡因的膜單獨可以用作本發(fā)明的薄層-液體結合系統(tǒng)中的薄層。將0.1克丁卡因堿放入到一個小玻璃瓶里。將一塊2cm×8cm聚氨酯膜(MedcoRTS1717-11,塑料保護層已經(jīng)去掉)也放入小玻璃瓶。將1.6克外用酒精加入小玻璃瓶。輕輕搖晃和等待后，所有的丁卡因顆粒都溶解在外用酒精里。整塊聚氨酯膜都浸沒在溶液中。將以上系統(tǒng)在室溫下放置48小時后，將聚氨酯膜從溶液中取出。取出的膜用水沖洗，用Kleenex牌吸收紙擦干，并放入155F的烤箱里30分鐘以蒸發(fā)掉殘留在膜里面的溶劑。將一薄層粘滯的水溶液(1.6％聚羧乙烯981NF、0.9％氫氧化鈉、97.5％水)涂抹在一個人類受試者的手背上。將一塊1cm×2cm的干燥后的薄膜放在濕的皮膚上。60分鐘后(60分鐘內薄膜很好地粘在皮膚上)取下。被薄膜覆蓋過的皮膚深度麻木。皮膚表面在薄膜取下時還是濕潤的，可能是由于這個薄膜比以前試驗中所用的薄膜(如3M9832F，MedCoRTS1716-11)厚(所以MVTR更低)。以上實驗顯示聚氨酯薄膜可以吸收足夠的丁卡因(浸沒在丁卡因溶液里時)并以足夠快的速度釋放丁卡因(在與合適的媒介液體接觸時)以在60分鐘內麻醉皮膚。其他屏障膜，特別是那些吸收能力強的材料如硅膠和橡膠，也可能做到這些。在這個例子中，薄層和液體結合系統(tǒng)中的薄層是滲有丁卡因的薄膜本身。增粘劑(聚羧乙烯981NF,pH被氫氧化鈉中和)在媒介液體中。沒有用纖維層。另一個可供選擇的方法是將增粘劑，如PVP或PVA，放入到藥溶液中并在同一個擴散過程中與藥(這里是丁卡因)一起滲入到膜里去。例39測試經(jīng)過長時間高溫儲存、不同的復合膠和熱壓復合的薄層的皮膚實驗為皮膚麻醉實驗制備了以下樣品：樣品1用前述方法將每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA滲入到Dusoft84148紗布里。利用膠膜的膠層將干燥后的紗布與3M9832聚氨酯膠膜復合在一起。將復合薄層放在溫度在62℃至68℃之間循環(huán)的烤箱里43天。纖維層(含有TC和PVA)由于長時間高溫儲存變得輕微發(fā)黃。樣品2用前述方法將每平方厘米0.3毫克丁卡因和2毫克PVA滲入到Dusoft84148紗布里。利用3M1504XL膠層將干燥后的紗布與3M9832F聚氨酯膜復合在一起。實驗前，先將復合薄層放在室溫儲存37天。樣品3在與樣品2相似的條件下制備和儲存樣品3，但是用3M1524膠層而不是用3M1504XL膠層。樣品4將Dusoft84148紗布與MedCoRTS1716-11聚氨酯膜用以前所述方法熱壓在一起(熱壓溫度380F，熱壓時間3秒)。將每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA用前述方法滲入到復合薄層的纖維層里。在開始皮膚實驗前將含有丁卡因和PVA的復合薄層放在溫度在62℃至68℃之間循環(huán)的烤箱里12天。樣品5將每平方厘米0.5毫克丁卡因和2毫克PVA用前述方法滲入到Dusoft84148紗布里。將含有丁卡因和PVA的紗布(已干燥)與3M9832F聚氨酯膜用前述方法熱壓在一起(熱壓溫度330F，熱壓時間2秒)。在開始皮膚實驗前將這個含有丁卡因和PVA的復合薄層放在溫度在62℃和68℃之間循環(huán)的烤箱里29天。樣品6將Dusoft84148紗布與3M9832F聚氨酯膜用前述方法熱壓在一起(熱壓溫度330F，熱壓時間3秒)。將每平方厘米0.3毫克丁卡因和2毫克PVA用前述方法滲入到復合薄層的纖維層里。在開始皮膚實驗前將這個含有丁卡因和PVA的復合薄層放在溫度在62℃至68℃之間循環(huán)的烤箱里33天。進行了以下皮膚實驗：將細水滴用一個噴瓶噴到一個人類受試者的手背皮膚上。將以上每一個樣品(約1cm×2cm)放到濕的皮膚上并在60分鐘后取下。所有6個皮膚區(qū)域在薄層取下時都是干的。皮膚的麻木程度用一個伸直了的回形針來測試。結果如下表3所示。表3*時間0從開始使用薄層算起。這些結果顯示：以樣品1為示例的配置結構和配方的薄層具有非常穩(wěn)定的麻醉能力。在62℃至68℃之間儲存43天足以使纖維發(fā)黃，但是薄層的麻醉能力沒有受到能觀察到的破壞。如果用溫度每升高10℃損害藥物效果的化學或物理過程的速度會增加3倍的經(jīng)驗法則，在62℃至68℃之間儲存43天相當于在25℃環(huán)境中儲存約10年。樣品2，使用3M1504XL膠層的薄層在室溫儲存37天后沒有失去麻醉能力。但是在另外一個實驗中，同樣的薄層在62℃至68℃之間儲存29天后在類似的實驗中沒有產(chǎn)生麻木感。有可能每平方厘米0.3毫克的丁卡因量只能勉強產(chǎn)生麻醉效果，所以有時候能產(chǎn)生期待的麻醉，有時候則不能。也有可能3M1504XL膠層慢慢地破壞了麻醉能力，以至薄層的麻醉能力在62℃至68℃之間儲存29天后完全失去，但在室溫儲存37天后沒有失去。樣品3，使用3M1524膠層復合的薄層在室溫儲存37天后麻醉能力有所降低(60分鐘時不麻木，120分鐘時麻木)。但是在另外一個實驗中，同樣的薄層在62℃至68℃之間儲存29天后在類似的實驗中沒有產(chǎn)生麻木感。有可能每平方厘米0.3毫克的丁卡因量只能勉強產(chǎn)生麻醉效果，所以有時候能產(chǎn)生期待的麻醉，有時候則不能。也有可能3M1524膠層慢慢地破壞了麻醉能力，在25℃儲存37天后麻醉能力被部分破壞。如以上第二種可能，那么3M1524膠層的破壞麻醉能力速度要快于3M1504XL膠層。樣品4，Dusoft84148紗布(含丁卡因和PVA)與MedCoRTS1716-11聚氨酯膜熱壓形成的薄層在62℃至68℃里儲存12天后沒有失去麻醉能力。由于薄層不含復合用膠，它的長期儲存穩(wěn)定性很看好，因為避免了藥物配方和膠之間的可能的不良反應。樣品5，將含有丁卡因和PVA的紗布加熱到330F2秒和儲存在62℃至68℃環(huán)境里29天明顯地降低了但沒有完全破壞薄層的麻醉能力。樣品6，這個事先熱壓好的每平方厘米含0.3毫克丁卡因和2毫克PVA的薄層在62℃至68℃里儲存33天后完全失去了麻醉能力。有可能每平方厘米0.3毫克的丁卡因量只能勉強產(chǎn)生麻醉效果，所以有時候能產(chǎn)生期待的麻醉，有時候則不能。也有可能33天的高溫儲存儲存把本來就勉強的麻醉能力降到了不能麻醉皮膚的程度。在這個和其他例子中，當一個薄層的儲存溫度至少是45℃時，該薄層在室溫的儲存時間一般就不提了。那是因為減輕或破壞麻醉能力的物理或化學過程在高溫時的速度比在室溫時的高得多，所以室溫儲存的時間不重要。例40制備以下皮膚麻醉實驗用的樣品：步驟1.將18.6份25:75的PVA水溶液與81.4份外用酒精混合制得空白加載溶液。這個空白加載溶液的比重約為0.91。步驟2.將1.04％丁卡因堿溶解到98.96％步驟1的空白加載溶液里，形成丁卡因加載溶液A。將12毫升丁卡因加載溶液A灑到一塊在塑料紙上的紗布上(190平方厘米，Dusoft84148人造絲-滌綸混紡纖維，從DermaSciences公司購得)。步驟3.將同等分量的步驟2里的丁卡因加載溶液A和步驟1里的空白加載溶液里混合，形成丁卡因加載溶液B。將12毫升丁卡因加載溶液B灑到與步驟2里的同樣的一塊190平方厘米在塑料紙上的紗布上。步驟4.將同等分量的步驟3里的丁卡因加載溶液B和步驟1里的空白加載溶液混合形成丁卡因加載溶液C。將12毫升丁卡因加載溶液C灑到與步驟2里的同樣的一塊190平方厘米在塑料紙上的紗布上。步驟5.將這3塊步驟2-4里制備的含有溶液的紗布放入155F的烤箱里60分鐘。干燥后的紗布每平方厘米分別含有0.6毫克丁卡因和2.7毫克PVA、0.3毫克丁卡因和2.7毫克PVA、0.15毫克丁卡因和2.7毫克PVA。步驟6.用膠膜的膠將步驟5里的每一塊含丁卡因和PVA的紗布與3M9832聚氨酯膠膜復合在一起。步驟7.步驟6后馬上進行以下實驗：將細水滴噴到一個人類受試者手背的皮膚上。從每一塊復合薄層上剪下1cm×2cm的一片并放到濕的皮膚上。45分鐘(t＝45分鐘)以后將每一塊薄層掀起并用伸直了的回形針刮下面的皮膚以測試薄層引起的麻木(麻醉)程度，然后將薄層放回原處皮膚。t＝60分鐘時將所有薄層取下。用同樣的回形針測試各個薄層引起的不同時間點的皮膚麻醉程度。下表4列出了皮膚麻木程度。表4評論：在這個聚氨酯膜和人造絲-滌綸混紡纖維的復合薄層里，每平方厘米0.15毫克丁卡因產(chǎn)生了遲到的麻醉效果(與每平方厘米含0.6毫克丁卡因的薄層相比)。每平方厘米0.3毫克丁卡因的薄層效果更好，但沒有每平方厘米含0.6毫克丁卡因的薄層好。因為人個體間皮膚通透性的差異可達3-4倍，而且不同的皮膚條件(冷與熱，濕潤與干燥)也能引起通透性的差別，產(chǎn)品的每平方厘米丁卡因含量應該在0.6毫克以上。這樣產(chǎn)品能對絕大多數(shù)使用者產(chǎn)生期待的效果。在使用一個“更輕的薄層”(如滲有丁卡因但沒有纖維層的聚氨酯膜)時，產(chǎn)生最大麻醉效果所需的每平方厘米丁卡因含量可以低一些，因為更輕的薄層比上述實驗中的薄層留住的丁卡因量少。例41用如前所述的方法將以下份量的PVA滲入到Dusoft84148紗布里：紗布A：2mgPVA/cm2紗布B：6.2mgPVA/cm2紗布C：10mgPVA/cm2將每塊干燥后的含有PVA的紗布與3M9834聚氨酯膠膜復合(用膠膜的膠)。紗布干燥時朝下的那一面與膠膜粘在一起。從每一塊上述薄層中割下2.5cm×4cm的一塊。將水噴到一個人類受試者的前臂皮膚上以形成密布的水滴。將每一塊2.5cmX×4cm薄層放到濕的皮膚上，并用吸水紙輕拍薄層和周圍的皮膚區(qū)域以保證良好接觸和擦去多余的水。受試者在以后的兩小時中進行了常規(guī)的實驗室工作，所以皮膚經(jīng)歷了相應的拉伸和彎曲。在2小時內觀察了這些薄層在皮膚上的粘著情況，結果如下：薄層放上以后(t＝0)：所有薄層粘著良好。t＝20分鐘：2mgPVA/cm2薄層有皺起并與皮膚部分分離。6.2mgPVA/cm2和10mgPVA/cm2薄層與皮膚粘著良好。t＝70分鐘：2mgPVA/cm2薄層有皺起并有約40％面積與皮膚部分分離。6.2mgPVA/cm2和10mgPVA/cm2薄層與皮膚粘著良好。t＝120分鐘：所有薄層都從皮膚上取下。2mgPVA/cm2薄層有皺起并有約50％面積與皮膚部分分離。沒有與皮膚分離的部分與皮膚的粘著強度同辦公室用粘紙的粘著強度一樣。6.2mgPVA/cm2和10mgPVA/cm2薄層與皮膚粘著良好，直到被取下。取下這兩塊薄層時皮膚被輕微拎起。他們的粘著強度比2mgPVA/cm2薄層的粘著強度強很多。10mgPVA/cm2薄層的粘著強度不比6.2mgPVA/cm2薄層的粘著強度更強。這些結果顯示高于約2mg/cm2或高于約6mg/cm2的PVA量可能會提供薄層對皮膚的更強的粘著力。但是對不會被拉伸和彎曲的應用皮膚部位(如會引起疼痛的臉部手術前的皮膚麻醉)來說，強的粘著力可能不必要。2mgPVA/cm2可能提供足夠的粘著力。在另外一個實驗中，10mgPVA/cm2和0.5mg丁卡因/cm2用前述方法滲入到Dusoft84148紗布里。用膠膜的膠將含有PVA和丁卡因的紗布與3M9832膠膜復合在一起。紗布干燥時朝下的那一面與膠膜粘在一起。從復合薄層上割下1cm×2cm的一塊。將水噴到一個人類受試者的前臂皮膚上以形成密布的水滴。將這塊1cm×2cm薄層放到濕的皮膚上，并用吸水紙輕拍薄層和周圍的皮膚區(qū)域以保證良好接觸和擦去多余的水。薄層在以后的45分鐘測試期內與皮膚粘著良好。45分鐘后將薄層取下。皮膚是干的并深度麻木。取下薄層時皮膚被輕微拎起，沒有殘留物。此結果顯示含有10mgPVA/cm2和0.5mg丁卡因/cm2的薄層能夠成功地麻醉皮膚。例42用與例38里同樣的方法將局麻藥利多卡因和抗感染藥洗必泰同時滲入到一塊聚氨酯膜中。將這塊滲有利多卡因和洗必泰的膜覆蓋在傷口(如新的嚴重燒傷的傷口)上時，從傷口面滲出的體液會接觸這個膜。膜里的利多卡因和洗必泰會利用體液作為擴散媒介而被釋放出來。這個方法有幾個好處：減輕疼痛(利多卡因的功能)，降低感染可能性(洗必泰的功能)，并將傷口與外界隔開(膜的功能)，從而進一步降低感染可能性。這個方法在緊急情況下很有用，如戰(zhàn)爭中的創(chuàng)傷。那些情形中無法馬上徹底治療傷口。一個可以能在以后數(shù)小時里降低感染可能性和疼痛的非常簡單的方法就非常重要。在這個例子中，“薄層和液體結合”系統(tǒng)中的“液體”是傷口滲出的體液。如果該體液不夠，可以將含水的液體作為額外的“液體”噴到傷口或膜上。聚氨酯膜在這個應用目的中特別合適。合適厚度的聚氨酯膜，如1/1000或1/2000英寸厚度，可以是對病毒和細菌的屏障但對水蒸氣是“透氣”的。這樣傷口就不是被完全密蓋的，對病人更舒服。更重要的是，如例38所示，聚氨酯膜可以吸收足夠的藥物并以足夠的速度釋放它以獲得期待的治療效果。雖然例38里的藥物是利多卡因，聚氨酯膜應該能夠吸收足夠量的其他藥物并以足夠的速度釋放它們。本領域技術人員應該明白以上所述的實施例可以有許多具體改動但不偏離本發(fā)明的原則。所以本發(fā)明的范圍只應該用以下的權利要求來界定。當前第1頁1 2 3