本申請涉及一種片劑，具體地，是帕潘立酮包合物片劑。
背景技術(shù)：
：帕潘立酮在臨床上用于精神分裂癥的治療。帕潘立酮中間體英文化學(xué)名為4-（6-fluoro-3a,7a-dihydrobenzo[d]isoxazol-3-yl）-1-(2-(9-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl)ethyl)piperidine1-oxide，分子式為c23h27fn4o4。由美國強生公司開發(fā)，2006年12月經(jīng)美國fda批準上市。研究顯示其可有效延遲精神分裂癥的復(fù)發(fā)率，能夠用于精神分裂癥急性短期和長期維持性治療減輕病癥長期使用可有效穩(wěn)定患者病情。臨床實驗證明，其對精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀均有療效。帕潘立酮現(xiàn)有制劑主要有普通片劑、口腔崩解片、注射劑等，其中的上市劑型以口服固體制劑為主。由于患者群體的特殊性，患者在吞咽固體口服劑型時有困難，片劑、膠囊這些劑型在胃腸道溶出度較差，生物利用度不高，且不適合吞咽。而針劑和膜劑通常具有生產(chǎn)成本高，運輸、保存不便等缺點不能很好地大規(guī)模生產(chǎn)，質(zhì)量控制也相對較難。本發(fā)明提供一種帕潘立酮的舌下固體制劑，在增加患者依從性的同時，還能夠避免首過效應(yīng)，并且生產(chǎn)運輸方面也能更加可控，更能夠節(jié)約成本。帕潘立酮目前主要有片劑、膠囊、注射劑等劑型供臨床使用，這些劑型在胃腸道溶出度較差，生物利用度不高。帕潘立酮目前上市的普通劑型有：片劑、口崩片、注射劑等，使帕潘立酮成為精神疾病治療領(lǐng)域的一線用藥及滿足臨床上的需求。市場上已有的藥品制備方法往往比較繁瑣，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，不僅加大了生產(chǎn)成本，還使生產(chǎn)過程難以控制。本發(fā)明所提供的帕潘立酮片劑崩解迅速，生物利用度高，增加藥物溶出度與生物利用度，提高藥物穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上，降低生產(chǎn)成本，使帕潘立酮更適合大規(guī)模生產(chǎn)。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明為了解決現(xiàn)有帕潘立酮制劑生物利用度低的缺點，發(fā)明了帕潘立酮包合物片劑。包合物具有以下優(yōu)點：增加藥物溶出度與生物利用度；提高藥物穩(wěn)定性。申請人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)將帕潘立酮制備成包合物，再結(jié)合特定的輔料制備成片劑，具有穩(wěn)定性高、崩解速度快和生物利用度高的優(yōu)點。本申請?zhí)峁┮环N帕潘立酮的片劑，其中包括：帕潘立酮包合物20-30份填充劑35-55份粘合劑15-25份崩解劑2-5份潤滑劑0.1-1份帕潘立酮包合物包括活性成分和包合材料，活性成分為帕潘立酮，包合材料為β-環(huán)糊精。活性成分與包合材料的重量比例為2:1-1:5，優(yōu)選1:3。實驗證明，α-環(huán)糊精，羥丙基β-環(huán)糊精，羥基β-環(huán)糊精制備得到的帕潘立酮包合物在崩解速度、穩(wěn)定性、溶出度等方面效果遠遠次于β-環(huán)糊精制備得到的包合物。不同包合材料對帕潘立酮包合物的影響包合材料溶解速度(min)穩(wěn)定性包合率α-環(huán)糊精12一般87%β-環(huán)糊精4好96%羥基β-環(huán)糊精7一般77%羥丙基-β-環(huán)糊精11好83%試驗方法參照2010版中國藥典二部規(guī)定的方法。在本申請中，選用特定輔料制備帕潘立酮包合物片劑。其中所述填充劑為預(yù)膠化淀粉和羧甲纖維素的組合物，二者重量比例為4:5，粘合劑為微晶纖維素，崩解劑為交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的組合物，二者重量比例為3:4.7，潤滑劑選自硬脂酸鎂。實驗證明，并非任意藥學(xué)常規(guī)輔料都適合制備帕潘立酮包合物片劑，選用此特定輔料制備得到的帕潘立酮包合物片劑在崩解速度、穩(wěn)定性、溶出度等方面的效果遠遠好于其他輔料制備得到的帕潘立酮包合物片劑。帕潘立酮包合物的制備方法包括：（1）在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將帕潘立酮與β-環(huán)糊精反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或（2）以固體形式，將帕潘立酮與β-環(huán)糊精反應(yīng)；或（3）帕潘立酮與β-環(huán)糊精反應(yīng)進行高能研磨。本發(fā)明所述計量均為重量。優(yōu)選地，片劑的處方為（按重量計）：帕潘立酮包合物25份預(yù)膠化淀粉和羧甲纖維素的組合物(二者重量比為4:5)50份微晶纖維素21.5份交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的組合物（二者重量比為：3:4.7）3份硬脂酸鎂0.5份實施例1處方帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-環(huán)糊精為1:3帕潘立酮包合物25份預(yù)膠化淀粉和羧甲纖維素的組合物(二者重量比為4:5)50份微晶纖維素21.5份交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的組合物（二者重量比為：3:4.7）3份硬脂酸鎂0.5份制備方法：1.按照下述方法制備帕潘立酮包合物：（1）在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將帕潘立酮與β-環(huán)糊精反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或（2）以固體形式，將帕潘立酮與β-環(huán)糊精反應(yīng)；或（3）帕潘立酮與β-環(huán)糊精反應(yīng)進行高能研磨。2.將帕潘立酮包合物粉碎過100目篩，將其余輔料粉碎過80目篩；準確稱取處方量的原輔料，混合均勻（硬脂酸鎂除外）制粒，20目篩整粒，38℃干燥。加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，過20目篩，測定顆粒主藥含量，確定片重，壓片，即得。所得片劑分散時限為39秒。實施例2處方帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-環(huán)糊精為2：1帕潘立酮包合物25份預(yù)膠化淀粉和羧甲纖維素的組合物(二者重量比為4:5)50份微晶纖維素21.5份交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的組合物（二者重量比為：3:4.7）3份硬脂酸鎂0.5份制備方法同上。所得片劑分散時限為37秒。實施例3帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-環(huán)糊精為1:5帕潘立酮包合物25份預(yù)膠化淀粉和羧甲纖維素的組合物(二者重量比為4:5)50份微晶纖維素21.5份交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的組合物（二者重量比為：3:4.7）3份硬脂酸鎂0.5份制備方法同上。所得片劑分散時限為40秒。實施例4將實施例1所述帕潘立酮和β-環(huán)糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均勻膏體，經(jīng)真空干燥后得白色粉末，該粉末的水中溶解性能較未包合的帕潘立酮提高了50倍。對比實施例1帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-環(huán)糊精為1:3帕潘立酮包合物25份預(yù)膠化淀粉和羧甲纖維素的組合物(二者重量比為1:1)50份微晶纖維素21.5份交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的組合物（二者重量比為：3:4.7）3份硬脂酸鎂0.5份制備方法同上。所得片劑分散時限為139秒。對比實施例2帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-環(huán)糊精為1:3帕潘立酮包合物25份預(yù)膠化淀粉和羧甲纖維素的組合物(二者重量比為4:5)50份微晶纖維素21.5份交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的組合物（二者重量比為：1:1）3份硬脂酸鎂0.5份制備方法同上。所得片劑分散時限為121秒。對比實施例3帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-環(huán)糊精為3:1帕潘立酮包合物25份預(yù)膠化淀粉和羧甲纖維素的組合物(二者重量比為4:5)50份微晶纖維素21.5份交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的組合物（二者重量比為：3:4.7）3份硬脂酸鎂0.5份制備方法同上。所得片劑分散時限為193秒。對比實施例4帕潘立酮包合物：帕潘立酮:β-環(huán)糊精為1:3帕潘立酮包合物25份乳糖50份微晶纖維素21.5份低取代-羥丙基纖維素3份硬脂酸鎂0.5份制備方法同上。所得片劑分散時限為162秒。試驗例1帕潘立酮片劑分散均勻性和體外溶出度測定（1）按照2010版中國藥典二部規(guī)定的方法，取實施例1、2及對比實施例1-6片劑各6片，置250ml燒杯中，加入約20℃的水100ml，振搖，測得分散時限，結(jié)果如下表。表1分散時限樣品分散時限（秒）樣品分散時限實施例139實施例237實施例340對比實施例1139對比實施例2121對比實施例3193對比實施例4162（2）溶出度試驗結(jié)果顯示：照2010版中國藥典二部規(guī)定的溶出度測定法，依法操作，照紫外-可見分光光度法測定每片溶出量，結(jié)果為在70秒內(nèi)實施例1-3片劑的溶出百分率在80-90%左右，在90秒內(nèi)已基本全部溶出。對比實施例1-4片在3分鐘后溶出百分率在60-70%左右，10分鐘內(nèi)基本全部溶出。結(jié)果見下表1.和表2.表2溶出百分率由表1和表2的實驗數(shù)據(jù)可以看出，采用了特定輔料制備得到的帕潘立酮片劑（實施例1-3）的分散性和溶出度最優(yōu)。由表1和表2的實驗數(shù)據(jù)可以看出，在各成分用量完全相同的情況下，無論是包合物的組分用量比例改變，或輔料類型發(fā)生了改變，還是輔料類型沒有改變但改變了組分的用量比例，制備得到的帕潘立酮片劑的分散性和溶出度均顯著降低。試驗例2帕潘立酮片劑穩(wěn)定性試驗對實施例1的外觀、溶出度、含量及崩解時間進行了影響因素考察。（1）高溫試驗：取實施例1樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于60℃的恒溫箱中放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結(jié)果見表3.（2）高濕試驗：取樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，于25℃相對濕度rh90%±5%的條件下放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結(jié)果見表3.（3）強光照射試驗，取樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于光櫥中在4500lx±500lx的條件光照10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測定，測定結(jié)果見表3.表3.實施例片劑高溫高濕及強光下穩(wěn)定性以上數(shù)據(jù)顯示，本帕潘立酮片劑具有穩(wěn)定性高、崩解速度快和生物利用度高的優(yōu)點，另外，本發(fā)明原輔料無需采用特殊分散技術(shù)處理，同時制備方法簡單，生產(chǎn)成本得到降低，使得其成型工藝更簡便，生產(chǎn)成本更低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。當前第1頁12