本發(fā)明涉及治療性神經(jīng)刺激的施加，并且具體地涉及通過使用植入在神經(jīng)通路近端的一個或多個電極，以可變方式施加期望劑量的刺激，以使不利影響最小化。

發(fā)明背景

存在其中需要施加神經(jīng)刺激以便引起復(fù)合動作電位(CAP)的一系列情況。例如，神經(jīng)調(diào)節(jié)用于治療多種病癥，包括慢性神經(jīng)性疼痛、帕金森氏病以及偏頭痛。神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)向組織施加一個電脈沖以產(chǎn)生治療效果。

當(dāng)用于緩解源于軀干和四肢的神經(jīng)性疼痛時，施加電脈沖到脊髓的背柱(DC)。這樣的一個系統(tǒng)典型地包括一個植入式電脈沖發(fā)生器，以及一個電源，例如可以通過經(jīng)皮感應(yīng)傳遞而可再充電的電池。將一個電極陣列連接至該電脈沖發(fā)生器，并且將其放置于背柱上的背側(cè)硬膜外腔中。由電極向背柱施加的電脈沖導(dǎo)致神經(jīng)元的去極化，以及傳播動作電位的產(chǎn)生。被以此方式刺激的纖維抑制疼痛從脊髓中的那個區(qū)段向大腦的傳遞。為了維持疼痛緩解效果，基本上連續(xù)地施加刺激，例如以30Hz-100Hz范圍的頻率施加。

盡管脊髓刺激(SCS)的臨床效果是明確的，但是涉及的精確機制卻知之甚少。DC是電刺激的靶標(biāo)，因為它包含感興趣的傳入Aβ纖維。Aβ纖維介導(dǎo)來自皮膚的觸摸、振動以及壓力的感覺。

為了有效且舒適的操作，需要將刺激幅度或遞送的電荷維持在一個募集閾值之上。刺激低于該募集閾值將無法募集任何動作電位。還需要施加低于舒適閾值的刺激，高于該舒適閾值時，會由于增加Αβ纖維的募集而產(chǎn)生不舒服或疼痛的感覺；當(dāng)Αβ纖維的募集太大時產(chǎn)生不舒服的感覺，并且在高刺激水平下甚至可能募集與急性疼痛、寒冷和壓覺相關(guān)的感覺神經(jīng)纖維。在幾乎所有的神經(jīng)調(diào)節(jié)應(yīng)用中，需要單類的纖維反應(yīng)，但是所采用的刺激波形可以募集引起不想要的副作用的其他類纖維，例如，如果募集傳入或傳出的運動纖維，則會引起肌肉收縮。由于電極遷移和/或植入接受者的姿勢變化，維持適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)募集的任務(wù)變得更加困難，電極遷移以及植入接受者的姿勢變化中的任一者都可以取決于刺激是在電極位置或用戶姿勢變化之前或之后施加而顯著地改變從給定刺激中產(chǎn)生的神經(jīng)募集。在硬膜外腔中存在用于電極陣列移動的空間，并且這種陣列移動改變電極到纖維的距離，并且因此改變了給定刺激的募集效率。此外，脊髓本身可以相對于硬腦膜在腦脊液(CSF)內(nèi)移動。在體位改變期間，CSF的量和脊髓與電極之間的距離可以顯著變化。這種效果是如此之大以使得單獨的姿勢變化可以導(dǎo)致一個從前舒適且有效的刺激方案變得無效或疼痛。

已經(jīng)被包括在本說明書中的文獻、作用、材料、裝置、物品或類似物的任何討論唯一用于提供本發(fā)明的背景的目的。這并不被看作是承認任何或所有這些事項形成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分或任何或所有這些事項是與本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域中的公共常識，雖然它在本申請的每個權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前存在。

貫穿本說明書，“包括(comprise)”一詞或變化形式(例如“包括了(comprises)”或“包括著(comprising)”)應(yīng)被理解為意指包括所陳述的要素、整體或步驟，或者多個要素、整體或步驟的群組，但不排除任何其他要素、整體或步驟，或者多個要素、整體或步驟的群組。

在本說明書中，元素可以是“選項列表中的至少一個”的陳述應(yīng)被理解為該元素可以是所列出的選項中的任何一個，或者可以是所列出的選項中的兩個或更多個的任意組合。

發(fā)明概述

根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供一種施加治療性神經(jīng)刺激的方法，該方法包括：

監(jiān)測用戶的感覺輸入和運動中的至少一個；并且

響應(yīng)于感覺輸入和用戶運動中的至少一個的檢測，在對應(yīng)于檢測到的感覺輸入或用戶運動引起掩蔽的持續(xù)時間的時間段內(nèi)遞送增加的刺激劑量，該增加的刺激劑量被配置為引起增加的神經(jīng)募集。

根據(jù)第二方面，本發(fā)明提供一種用于施加治療性神經(jīng)刺激的裝置，該裝置包括：

至少一個電極，該電極被配置為沿著用戶的神經(jīng)通路定位；以及

控制單元，該控制單元被配置為監(jiān)測所述用戶的感覺輸入和運動中的至少一個，并且被配置為：響應(yīng)于感覺輸入和用戶運動中的至少一個的檢測，在對應(yīng)于所檢測到的感覺輸入或用戶運動引起掩蔽的持續(xù)時間的時間段內(nèi)經(jīng)由所述至少一個電極遞送增加的刺激劑量，該增加的刺激劑量被配置為引起增加的神經(jīng)募集。

本發(fā)明的第一和第二方面認可，在運動或感覺輸入期間，與當(dāng)在個體未運動也未接收感覺輸入時施加相同的刺激相比，感知的心理物理學(xué)可導(dǎo)致個體感知到來自給定刺激的感覺減少。然而，遞送大劑量的刺激的益處在刺激結(jié)束后會保持一段時間。因此，本發(fā)明的第一和第二方面認可，用戶正在運動或接收感覺輸入的時間段提供了遞送增加劑量的刺激的機會。

在本發(fā)明的第一和第二方面的一些實施例中，增加的刺激劑量可以通過增加刺激幅度、刺激脈沖寬度和/或刺激頻率中的一個或多個來實現(xiàn)。增加的刺激劑量可以例如包括高頻刺激的突發(fā)，例如10kHz，40μs脈沖寬度和2mA幅度的刺激。當(dāng)既沒有檢測到感覺輸入也沒有檢測到運動時，能以減小的劑量，例如以20或30Hz的劑量遞送刺激，或甚至根本不遞送刺激。

在一些實施例中，遞送給用戶的累積刺激劑量可以被監(jiān)測，并且可以被用作基礎(chǔ)來限定在感覺輸入或運動期間和/或在沒有感覺輸入和沒有運動期間所需刺激方案，以設(shè)法在一個劑量周期如一小時或一天的過程中遞送所需的總刺激劑量。

在一些實施例中，通過測量神經(jīng)通路上的神經(jīng)活動來檢測用戶的感覺輸入或運動。測量的神經(jīng)活動可以包括由施加到神經(jīng)通路的電刺激產(chǎn)生的誘發(fā)神經(jīng)反應(yīng)，并且例如當(dāng)在從給定刺激誘發(fā)的神經(jīng)反應(yīng)中檢測到變化時，可以檢測感覺輸入或運動。測量的神經(jīng)活動可另外地或替代地包括非誘發(fā)的神經(jīng)活動，非誘發(fā)的神經(jīng)活動是由于除了由裝置施加電刺激之外的原因而存在于神經(jīng)通路上的神經(jīng)活動。這樣的實施例認可，在感覺輸入或用戶運動的時期期間，非誘發(fā)的神經(jīng)活動顯著上升，使得可以采用觀察到的非誘發(fā)的神經(jīng)活動的增加或改變來指示感覺輸入或用戶運動。

在其他實施例中，用戶的運動可以由加速度計或其他運動檢測器檢測。

遞送增加的刺激劑量的時間段可以被預(yù)先定義為典型的人類運動的持續(xù)時間的近似值，并且例如可以被預(yù)先定義為持續(xù)時間為一秒的量級。另外地或可替代地，遞送增加的刺激劑量的時間段可以通過執(zhí)行檢測用戶的感覺輸入或運動的停止并繼而停止增加的刺激劑量的遞送的進一步的步驟來適應(yīng)性地確定。

另外地或可替代地，遞送增加的刺激劑量的時間段可以被預(yù)先定義或適應(yīng)性地確定為取對應(yīng)于非誘發(fā)的神經(jīng)活動的典型持續(xù)時間的值。例如，在一些實施例中，遞送增加的刺激劑量的時間段可以在10-100ms、或更優(yōu)選20-40ms、更優(yōu)選約30ms的范圍內(nèi)。在這樣的實施例中，刺激劑量的增加可以涉及施加增加的刺激頻率，例如通過將刺激頻率從60Hz增加到1kHz，以便在30ms窗口的非誘發(fā)的神經(jīng)活動期間遞送約30個刺激，而不是僅遞送如在60Hz下發(fā)生的約2個刺激。

另外地或可替代地，增加的刺激劑量遞送的時間段和/或增加的刺激劑量的刺激強度可以適應(yīng)性地通過執(zhí)行測量運動或感覺輸入的強度并且從運動強度確定時間段和/或刺激強度的進一步步驟來確定，例如該時間段和/或刺激強度可以與運動力量成比例。運動或感覺強度可以例如包括所檢測到的運動或感覺輸入的量級或功率，或所檢測到的運動或感覺輸入的其他強度測量。在此類實施例中，隨著時間的推移，隨著感覺閾值隨運動或感覺輸入變化，可以控制刺激強度保持低于用于感覺的一定量或分?jǐn)?shù)的閾值，從而避免或最小化引起異常感覺的刺激，同時維持治療劑量的刺激。

增加的刺激劑量可以在整個時間段內(nèi)或在該時間段內(nèi)的選定時刻遞送，例如僅在感覺輸入或運動或該時間段的開始和/或停止時遞送。

根據(jù)第三方面，本發(fā)明提供了一種用于實現(xiàn)神經(jīng)阻滯的方法，該方法包括：

向神經(jīng)組織遞送電刺激序列，每個刺激以一定水平配置，由此至少在刺激電極與神經(jīng)組織的給定相對位置處，序列的第一刺激產(chǎn)生動作電位，并且由此每個隨后的刺激改變神經(jīng)組織的膜電位而不引起神經(jīng)組織的去極化，也不誘發(fā)動作電位，每個隨后的刺激在神經(jīng)組織的膜電位從先前刺激恢復(fù)之前遞送，使得刺激序列將膜電位維持在動作電位的傳導(dǎo)被阻止或防止的可變范圍內(nèi)。

根據(jù)第四方面，本發(fā)明提供了一種用于實現(xiàn)神經(jīng)阻滯的裝置，該裝置包括：

至少一個電極，該電極被配置為沿著用戶的神經(jīng)通路定位；以及

被配置為向神經(jīng)組織遞送電刺激序列的控制單元，每個刺激以一定水平配置，由此至少在電極與神經(jīng)組織的給定相對位置處，序列的第一刺激產(chǎn)生動作電位，并且由此每個隨后的刺激改變神經(jīng)組織的膜電位而不引起神經(jīng)組織的去極化，也不誘發(fā)動作電位，每個隨后的刺激在神經(jīng)組織的膜電位從先前刺激恢復(fù)之前遞送，使得刺激序列將膜電位維持在動作電位的傳導(dǎo)被阻止或防止的可變范圍內(nèi)。

因此，本發(fā)明的第三和第四方面的實施例施加了一系列刺激，這些刺激首先產(chǎn)生動作電位，然后產(chǎn)生阻滯，該阻滯在刺激序列將膜電位維持在動作電位的傳導(dǎo)被阻止或防止的可變范圍內(nèi)期間出現(xiàn)。在一些實施例中，可以通過施加超閾值刺激的序列來實現(xiàn)阻滯，其中第一刺激將引起動作電位。附加或替代實施例可以通過施加在第一姿勢中是亞閾值但在用戶運動到第二姿勢時變?yōu)槌撝档拇碳ば蛄衼韺崿F(xiàn)阻滯。在這樣的實施例中，在刺激閾值下降到刺激幅度以下之后遞送的第一刺激將引起動作電位。阻滯是有益的，因為在阻滯期間遞送的刺激在刺激位點喚起很少或并不喚起動作電位，并且因此將導(dǎo)致感覺異常的顯著降低的影響或甚至完全缺失。

在本發(fā)明的第三和第四方面的一些實施例中，刺激序列能以大于500Hz，更優(yōu)選地大于1kHz的頻率或平均頻率被遞送，并且例如可以在5-15kHz的范圍內(nèi)遞送。在一些實施例中，可以通過確定受試者的平均不應(yīng)期，例如通過使用國際專利申請公開號WO 2012155189的技術(shù)來定義頻率，其內(nèi)容通過引用并入本文。然后可以設(shè)定所遞送的刺激的頻率，使得刺激間時間小于確定的不應(yīng)期，或者是其適當(dāng)?shù)姆謹(jǐn)?shù)或倍數(shù)。

在本發(fā)明的第三和第四方面的一些實施例中，標(biāo)稱亞閾值水平可以例如由臨床醫(yī)生在為用戶裝配植入刺激器時預(yù)先設(shè)定。在一些實施例中，標(biāo)稱亞閾值水平設(shè)定為在給定姿勢中是刺激閾值的大部分的水平，例如是該姿勢中的刺激閾值的50％、75％、或90％大?？梢赃m應(yīng)性地確定標(biāo)稱亞閾值水平，例如通過不時地重復(fù)確定神經(jīng)組織的募集閾值，像通過測量由刺激誘發(fā)的神經(jīng)反應(yīng)，以及通過參考最近確定的閾值水平重新設(shè)定標(biāo)稱亞閾值水平。在一些實施例中，以基本上大于典型人類運動的持續(xù)時間的時間間隔確定神經(jīng)組織的募集閾值，以允許在運動期間建立神經(jīng)阻滯。

根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明的一些實施例可以僅在檢測到的感覺輸入或運動的時候根據(jù)本發(fā)明的第三方面實現(xiàn)阻滯。在此類實施例中，感覺輸入或運動的檢測可以通過在標(biāo)稱亞閾值水平下連續(xù)遞送阻滯刺激來實現(xiàn)，由此阻滯刺激僅在感覺輸入或運動期間起作用，這導(dǎo)致瞬時募集閾值下降至標(biāo)稱亞閾值水平以下。可替代地，在此類實施例中，阻滯可以響應(yīng)于檢測到感覺輸入或運動而開始從而由該序列的第一刺激所產(chǎn)生的動作電位被感覺輸入或運動掩蔽。

根據(jù)第五方面，本發(fā)明提供了一種計算機程序產(chǎn)品，其包括使計算機執(zhí)行用于施加治療性神經(jīng)刺激的過程的計算機程序代碼裝置，該計算機程序產(chǎn)品包括：

用于監(jiān)測用戶的感覺輸入和運動中的至少一個的計算機程序代碼裝置；以及

計算機程序代碼裝置，用于響應(yīng)于感覺輸入和用戶運動中的至少一個的檢測，在對應(yīng)于檢測到的感覺輸入或用戶運動引起掩蔽的持續(xù)時間的時間段內(nèi)遞送增加的刺激劑量，該增加的刺激劑量被配置為引起增加的神經(jīng)募集。

根據(jù)第六方面，本發(fā)明提供了一種計算機程序產(chǎn)品，其包括使計算機執(zhí)行用于實現(xiàn)神經(jīng)阻滯的過程的計算機程序代碼裝置，該計算機程序產(chǎn)品包括：

用于向神經(jīng)組織遞送電刺激序列的計算機程序代碼裝置，每個刺激以一定水平配置，由此至少在刺激電極與神經(jīng)組織的給定相對位置處，序列的第一刺激產(chǎn)生動作電位，并且其中每個隨后的刺激改變神經(jīng)組織的膜電位而不引起神經(jīng)組織的去極化，也不誘發(fā)動作電位，每個隨后的刺激在神經(jīng)組織的膜電位從先前刺激恢復(fù)之前遞送，使得刺激序列將膜電位維持在動作電位的傳導(dǎo)被阻止或防止的改變的范圍內(nèi)。

在本發(fā)明的第五和第六方面的一些實施例中，計算機程序產(chǎn)品包括非暫時性計算機可讀介質(zhì)，該介質(zhì)包括由一個或多個處理器執(zhí)行的指令。

附圖簡要說明

現(xiàn)在將參照以下附圖對本發(fā)明的實例進行描述，其中：

圖1圖解地示出了植入的脊髓刺激器；

圖2是植入的神經(jīng)刺激器的框圖；

圖3是植入的刺激器與神經(jīng)的相互作用的圖解示意；

圖4示出了強度持續(xù)時間曲線，隨后是在軸突中動作電位產(chǎn)生的閾值；

圖5示出了遞送高頻脈沖序列對強度持續(xù)時間曲線的影響；

圖6顯示了個體在多種不同姿勢下的幅度生長曲線；

圖7顯示了對應(yīng)于背柱激活的強度持續(xù)時間曲線；

圖8示出了維持恒定ECAP響應(yīng)所需的刺激電流的監(jiān)測；

圖9顯示了患者靜息時的ECAP記錄的實例；

圖10顯示了患者在現(xiàn)場行走的ECAP記錄；

圖11顯示從患者測量的非誘發(fā)的活動；

圖12示出了根據(jù)本發(fā)明的一些實施例施加的刺激方案；

圖13示出了在阻滯期間記錄的神經(jīng)電壓；

圖14示出了運動活動檢測器的操作；

圖15-17示出了在患者運動期間觀察到的神經(jīng)反應(yīng)信號，以及由圖14的檢測器遞送的所得刺激方案；并且

圖18示出了根據(jù)本發(fā)明另一實施例的神經(jīng)活動檢測器的操作。

優(yōu)選實施例的說明

圖1圖解地示出了植入的脊髓刺激器100。刺激器100包括植入在患者的下腹部區(qū)域或后上臀區(qū)域中的適當(dāng)位置處的電子模塊110，以及植入硬膜外腔內(nèi)并通過適當(dāng)?shù)膶?dǎo)線連接到模塊110的電極組件150。植入的神經(jīng)裝置100的操作的許多方面可由外部控制裝置192重新配置。而且，植入的神經(jīng)裝置100充當(dāng)數(shù)據(jù)收集角色，其中收集的數(shù)據(jù)被傳送到外部裝置192。

圖2是植入的神經(jīng)刺激器100的框圖。模塊110包含電池112和遙測模塊114。在本發(fā)明的實施例中，遙測模塊114可以使用任何合適類型的經(jīng)皮通信190，例如紅外(IR)、電磁、電容和電感傳輸，以在外部設(shè)備192和電子模塊110之間傳遞電力和/或數(shù)據(jù)。

模塊控制器116具有存儲患者設(shè)置120、控制程序122等的相關(guān)聯(lián)的存儲器118?？刂破?16控制脈沖發(fā)生器124根據(jù)患者設(shè)置120和控制程序122產(chǎn)生電流脈沖形式的刺激。電極選擇模塊126將所產(chǎn)生的脈沖切換到電極陣列150的一個或多個適當(dāng)電極，以將電流脈沖遞送到一個或多個所選電極周圍的組織。測量電路128被配置為捕獲由電極選擇模塊126選擇的在電極陣列的一個或多個感測電極處感測的神經(jīng)響應(yīng)的測量。

圖3圖解地示出了植入的刺激器100與神經(jīng)180(在這種情況下為脊髓)的相互作用，然而替代性實施例可以鄰近任何期望的神經(jīng)組織定位，包括外周神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)、副交感神經(jīng)或腦結(jié)構(gòu)。電極選擇模塊126選擇電極陣列150的刺激電極2來將電流脈沖遞送到包括神經(jīng)180的周圍組織，并且還選擇陣列150的回路電極4用于刺激電流恢復(fù)以保持零凈電荷轉(zhuǎn)移。

向神經(jīng)180遞送適當(dāng)?shù)拇碳ひ鸢◤?fù)合動作電位的神經(jīng)反應(yīng)，其將如所示的沿著神經(jīng)180傳播，用于治療目的，在用于慢性疼痛的脊髓刺激器的情況下，治療目的可能在理想位置產(chǎn)生感覺異常。為此，刺激電極用于以30Hz遞送刺激。為了裝配該裝置，臨床醫(yī)生施加刺激，該刺激產(chǎn)生用戶體驗為感覺異常的感覺。當(dāng)感覺異常在與受疼痛影響的用戶身體區(qū)域一致的位置并且尺寸一致時，臨床醫(yī)生為正在進行的用途指定配置。

裝置100還被配置為感測沿著神經(jīng)180傳播的復(fù)合動作電位(CAP)的存在和強度，無論這樣的CAP是否由來自電極2和4的刺激誘發(fā)，或者以其他方式誘發(fā)。為此，陣列150的任何電極可以由電極選擇模塊126選擇以用作測量電極6和測量參考電極8。由測量電極6和8感測的信號被傳遞到測量電路128，測量電路128例如可以根據(jù)本申請人的國際專利申請公開號WO 2012155183的教導(dǎo)進行操作，其內(nèi)容通過引用并入本文。

然而，本發(fā)明認可，感覺異常的經(jīng)歷是否是持續(xù)疼痛減輕所必需的，這是不清楚的。雖然感覺異常通常不是令人不快的感覺，但是在提供疼痛緩解而不產(chǎn)生感覺的刺激方案中可能有益處。

軸突中動作電位產(chǎn)生的閾值遵循如圖4所示的強度持續(xù)時間曲線。隨著刺激的脈沖寬度增加，軸突達到閾值所需的電流減小?；鶑姸入娏魇菨u近值，是即使在非常長的脈沖寬度下也不能產(chǎn)生動作電位的最大電流。然后將時值定義為在兩倍于基強度電流的電流下激發(fā)動作電位所需的最小脈沖寬度。

圖5示出了遞送高頻脈沖序列對強度持續(xù)時間曲線的影響。如所示，高頻脈沖群可以有效地作為相對激活神經(jīng)具有更長脈沖寬度的單個脈沖。也就是說，當(dāng)與具有相同脈沖寬度的寬間隔刺激相比時，緊密間隔的刺激可以有效地相加并且募集額外的纖維群體。刺激可以去極化軸突膜至閾值并產(chǎn)生動作電位，或者它們可以去極化軸突膜電位至恰低于閾值并且不產(chǎn)生動作電位。當(dāng)軸突響應(yīng)于刺激產(chǎn)生動作電位時，其不能在稱為不應(yīng)期的一段時間內(nèi)產(chǎn)生第二電位。另一方面，響應(yīng)于第一刺激未達到閾值的那些軸突可以在隨后的刺激中達到閾值，因為它們的膜電位隨著每一次刺激不斷增高至接近閾值，條件是下一個刺激在膜電位從先前的刺激中恢復(fù)之前發(fā)生。這種效應(yīng)在少數(shù)高頻刺激下平衡，并且當(dāng)與在低頻下相同脈沖寬度的單個刺激相比時，可以導(dǎo)致所募集的纖維的數(shù)量的有效倍增。

背柱中的Aβ纖維的活化可以響應(yīng)于姿勢的變化而顯著變化。這個姿勢影響主要是由于刺激電極相對于該纖維的運動。姿勢的變化可以通過記錄誘發(fā)復(fù)合動作電位(ECAP)來測量。姿勢的瞬時變化，例如打噴嚏或咳嗽，可產(chǎn)生誘發(fā)CAP的幅度增加10倍或更多因子。圖6顯示了個體在多種不同姿勢下的幅度生長曲線。它示出了當(dāng)患者從一種姿勢換到另一種姿勢時募集閾值的顯著變化，當(dāng)用戶仰臥時，征募閾值幾乎低至0.5mA，當(dāng)用戶俯臥時約為3mA。

圖7顯示了對應(yīng)于單個姿勢的背柱激活的強度持續(xù)時間曲線。對應(yīng)于ECAP的閾值的電流相對于脈沖寬度。例如，35μs的脈沖寬度對應(yīng)于11.5mA的閾值電流。注意到圖6的募集曲線，當(dāng)坐著的患者換到仰臥位置時，圖7中的閾值可以預(yù)期下降到該值的三分之一，這說明，對于35μs的脈沖寬度，該閾值將是11.5/3＝3.83mA。為了響應(yīng)于姿勢的改變而保持閾值，可以增加脈沖寬度，或者如前所述，可以使用采用較短脈沖寬度的高頻群。

本發(fā)明進一步認可，皮膚感覺受到運動和感覺輸入的抑制，抑制的水平取決于運動或感覺輸入的強度，并且運動誘導(dǎo)的抑制減弱顫動和壓力。對于緩慢、中等和快速運動，壓力感覺的減少分別為30％、38％和79％。通常，感覺輸入顯示掩蔽現(xiàn)象，其中大刺激的存在可以掩蔽對較小刺激的感知。這甚至可能發(fā)生在較小的刺激出現(xiàn)在較大的刺激之前(前向掩蔽)時。這種現(xiàn)象發(fā)生在皮膚輸入期間。

因此，本發(fā)明的第一實施例提供一種脊髓刺激系統(tǒng)，其具有檢測運動的能力，并且僅在運動足夠強以便掩蔽由電刺激產(chǎn)生的感覺期間施加或增加電刺激。這樣的系統(tǒng)針對植入的個體實現(xiàn)了疼痛的緩解但沒有感覺的產(chǎn)生，這是由于受試者在靜止時感知的感覺低于在運動期間感知的閾值的事實。

存在可以檢測個體的運動的多種方式。一種方法是使用加速度計(其感測刺激器的運動)，另一種方法是使用由于脊髓硬膜外腔中的運動而改變的電極陣列的阻抗。用于檢測運動的第三種方法是使用誘發(fā)復(fù)合動作電位的調(diào)制。已經(jīng)開發(fā)了閉環(huán)神經(jīng)調(diào)制系統(tǒng)，其使用復(fù)合動作電位的記錄以實現(xiàn)恒定的募集，例如像國際專利公開WO 2012155183和WO 2012155188中所述，其內(nèi)容通過引用整體并入本文。已經(jīng)顯示ECAP的幅度隨著姿勢的變化而敏感地變化。因此，幅度可以用于檢測運動和與那些運動一致的突發(fā)刺激的遞送時間。ECAP的測量提供了一種取決于姿勢直接評估脊髓背柱中的募集水平的方法。用于檢測運動的另一種方法(其也適用于檢測感覺輸入)是監(jiān)測沒有被神經(jīng)刺激器誘發(fā)的神經(jīng)上的神經(jīng)活動，例如像本發(fā)明人的澳大利亞臨時專利申請?zhí)?014904595中所描述的方法，其內(nèi)容通過引用并入本文。此類非誘發(fā)的神經(jīng)活動可以由傳出運動信號或傳入感覺或本體感覺信號產(chǎn)生，這提供了可以發(fā)生掩蔽的機會，并且因此限定增加的刺激劑量的遞送可能是適當(dāng)?shù)臅r間。

本實施例中的算法運算如下。在患者靜止的情況下建立ECAP的次級感覺異常幅度的反饋控制。通過監(jiān)測刺激電流來檢測運動，刺激電流被不斷地調(diào)節(jié)以保持恒定的ECAP響應(yīng)。為隨著時間的變化的幅度建立設(shè)定點，當(dāng)達到該設(shè)定點時表示改變刺激參數(shù)的足夠快速的運動。電流的變化可能不足以滿足用于檢測足夠大的運動(如在圖8中的時間段P1中發(fā)生的)的標(biāo)準(zhǔn)或者其可以滿足或超過該標(biāo)準(zhǔn)(如在圖8中的時間段P2中發(fā)生的)。

在檢測到這種變化時，通過調(diào)節(jié)刺激參數(shù)來設(shè)置新的刺激條件。刺激參數(shù)可以是影響背柱纖維的募集的那些中的任何一個，例如幅度、脈沖寬度、刺激頻率或其組合。刺激器在新設(shè)置下輸出刺激群一段時間。還可以在反饋回路中控制輸出，使得實現(xiàn)恒定的募集水平。調(diào)整刺激增加的周期的定時，使得其在與檢測到的運動相一致的短時間內(nèi)停止，并且在運動停止之前終止，使其不被個體感知到。

定時和幅度可以通過多種方式設(shè)置，例如施加固定時間的固定幅度(與測量的ECAP或運動的幅度成比例地調(diào)節(jié)并且在固定間隔之后終止的幅度)，或變化之后的刺激和終止的固定幅度(即ECAP幅度隨時間的一階導(dǎo)數(shù))下降。注意在達到變化的設(shè)定水平時調(diào)節(jié)刺激參數(shù)。因此，可以通過反饋來調(diào)節(jié)固定的ECAP幅度，當(dāng)所施加的電流的一階導(dǎo)數(shù)最后下降到低于設(shè)定電平時，該反饋被終止。

在遞送刺激群之后，系統(tǒng)恢復(fù)到低于感知閾值的刺激模式，以監(jiān)測姿勢中的進一步變化，并且重復(fù)該序列。刺激參數(shù)的調(diào)節(jié)可以隨著時間(上升和下降)或其他時變函數(shù)進行控制。

不旨在受理論限制，SCS的當(dāng)前假定的作用機制基于背側(cè)柱中的Aβ纖維活性，其通過突觸傳遞導(dǎo)致GABA(一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì))在背角中釋放。GABA然后減少寬動態(tài)范圍神經(jīng)元的自發(fā)活動，并且從而產(chǎn)生了疼痛緩解。GABA介導(dǎo)的抑制的動力學(xué)是未知的，但是存在來自SCS的后切斷效應(yīng)，其在一些患者中可以延長相當(dāng)長時間。這表明GABA的積累在短時間內(nèi)是可能的，這將導(dǎo)致更長期的疼痛抑制。如果GABA釋放的量子與刺激成比例，則有益的是將緊張連續(xù)刺激與較高頻率刺激的爆發(fā)比較。連續(xù)緊張刺激在60Hz的刺激頻率下在一個小時的周期內(nèi)提供216000次刺激，而在1.2kHz下，在三分鐘內(nèi)可以實現(xiàn)相同數(shù)量的刺激的遞送。如上所述對刺激遞送進行控制，則在一小時內(nèi)3分鐘的活動將產(chǎn)生與緊張刺激遞送的相同數(shù)量的超閾值刺激。因此，較高頻率的刺激爆發(fā)可以與緊張刺激一樣有效，但是具有短得多的刺激延續(xù)時間。

ECAPS的使用允許在白天施加到接受者的劑量被小心地控制，并且如果刺激的數(shù)量下降到實現(xiàn)最佳治療所需的目標(biāo)水平以下，則可以應(yīng)用額外的刺激。因為個體不夠活躍，或者因為系統(tǒng)設(shè)定點未被最佳地調(diào)整，這可能發(fā)生。給定這樣的條件，系統(tǒng)可以警告用戶或臨床醫(yī)生或者甚至恢復(fù)到緊張連續(xù)超閾值刺激的周期。

在一些實施例中，應(yīng)用的治療刺激可以是用于神經(jīng)激活的超閾值刺激，然而在其他實施例中，可以應(yīng)用亞閾值刺激于其他治療領(lǐng)域中的心理物理感知。

如上所述的ECAP測量可以用作計時疼痛緩解刺激的施加以與檢測到的運動一致的方法。還可以使用多種其他方法，包括對患者自身的非誘發(fā)性神經(jīng)活動的測量。圖9顯示了患者靜止時的ECAP記錄的實例，并且圖10顯示了患者在現(xiàn)場行走時的ECAP記錄。

在圖9和圖10中，由于緊隨患者在現(xiàn)場行走的刺激之后的非誘發(fā)的活動，噪聲的幅度存在顯著差異。簡單的目視檢查顯示，在圖9中的時間周期15-20秒期間，神經(jīng)活動幅度通常小于5微伏，而在圖10中的相同時期，神經(jīng)活動幅度通常超過10微伏。許多自動化技術(shù)可以用于確定非誘發(fā)的神經(jīng)活動的幅度?？梢酝ㄟ^確定響應(yīng)的最大值和最小值直接測量幅度，或者可替代地可以在窗口上確定RMS(均方根)。

可以在不輸出刺激的情況下連續(xù)地測量非誘發(fā)的活動。以這種方式，可以連續(xù)地評估個體的活動或運動的程度，使得足夠快速的運動可以被檢測到并且用作增加刺激定量給予的觸發(fā)原因。

圖11a顯示了從患者測量的非誘發(fā)的活動，并且顯示了經(jīng)歷一定范圍的運動活動(從摩擦腿到在現(xiàn)場行走和咳嗽)的個體的RMS非誘發(fā)的活動。如在圖中明顯的，當(dāng)患者活動并在現(xiàn)場行走時，RMS信號大得多。圖11b是從患者測量的非誘發(fā)的神經(jīng)活動的另一個圖示，并且顯示了個體的RMS非誘發(fā)性活動，其中1102是個體不運動，1104是摩擦他們的腿，1106是在坐著時抬起一條腿，并且1108是步行。具體地，圖11b顯示了在1104處摩擦腿的感覺輸入以及在1106處抬起腿的動作和/或本體感覺輸入，其中每個都與在1102處所示的沒有運動的期間略微不同，并且本發(fā)明的一些實施例被具體配置為解決這個問題。

在一個實施例中，利用非誘發(fā)的活動的算法操作如下：

i.植入物系統(tǒng)監(jiān)測非誘發(fā)的活動(N)，直到達到活動的閾值測量(T_nn)。

ii.在達到閾值時，產(chǎn)生刺激，并且在任何誘發(fā)反應(yīng)結(jié)束后，重新測量刺激后非誘發(fā)的活動的量級(N_s)。

iii.以速率(R_s)計的刺激產(chǎn)生，直到非誘發(fā)的活性(N_s)下降到點刺激停止的活動的第二閾值測量值(T_ns)以下。T_ns通常取比T_nn更小的值，如此選擇以提供合適程度的滯后。

iv.然后植入系統(tǒng)繼續(xù)監(jiān)測非誘發(fā)的活動，并返回到步驟(i)。

刺激速率(R_s)可以是固定速率，或者也可以被設(shè)置為隨著非誘發(fā)的活動的量級而變化。

誘發(fā)活動的幅度可以用于控制在反饋回路中的每個連續(xù)的刺激產(chǎn)生的刺激的幅度，例如已經(jīng)在國際專利公開號WO 2012155188中描述的。以這種方式采用反饋回路的優(yōu)點是在積極運動的時段期間保持ECAP幅度恒定，在積極運動期間已知其顯著變化。

能以下面的方式確定該算法的參數(shù)

i.使用對處于靜息的患者連續(xù)刺激的傳統(tǒng)方法為患者制定計劃。調(diào)整刺激位置和幅度以獲得疼痛全部區(qū)域的感覺異常覆蓋。記錄獲得疼痛緩解的ECAP(E_a)的幅度。

ii.關(guān)閉刺激并測量非誘發(fā)的活動的范圍。設(shè)置閾值T_nn，使得其高于患者靜息時的非誘發(fā)的活動的基線。

非誘發(fā)的活動的存在是個體的運動和/或感覺輸入的結(jié)果。運動還影響誘發(fā)的活動的幅度，因此如果誘發(fā)的活動由反饋回路控制，則設(shè)置為保持恒定幅度的電流或其他刺激參數(shù)的變化可以用于監(jiān)測運動的變化并設(shè)置用于停止刺激的點。

通過僅在檢測到運動和/或感覺輸入的時間遞送增加的刺激，本發(fā)明提供了顯著降低的功率預(yù)算。例如，如果每15秒檢測一次運動，并且所遞送的刺激包括5次刺激，則與每分鐘1200次刺激的連續(xù)的20Hz的刺激方案相比，系統(tǒng)將遞送每分鐘20次刺激，即減少98.3％的刺激。

圖12a示出了背柱激活的閾值1210，隨著時間變化，該閾值例如會隨著姿勢變化而變化。在時間1222、1224處，該閾值1210下降到刺激水平1230以下。本發(fā)明可以在這些周期1222、1224期間在如圖12b所示的整個周期或例如在如圖12c所示的周期的開始和/或結(jié)束時啟動或增加刺激方案。應(yīng)當(dāng)注意，每個受影響的纖維也將以相應(yīng)的方式發(fā)生響應(yīng)，盡管取決于電極距該纖維的距離以及用戶運動使纖維進入電極的有效刺激范圍內(nèi)的時間，響應(yīng)發(fā)生在略微不同的時間里。在圖12b中遞送的遞送刺激1240、1242包括在10kHz、40μs脈沖寬度和2mA幅度下的高頻刺激的突發(fā)。這樣的刺激被配置成在各自的時間段1222和1224期間實現(xiàn)阻滯，因此在圖12b中，在每個時間段1222、1224中僅產(chǎn)生單個動作電位1250、1252，然后在剩下的各自時間期間纖維被阻滯。

在圖12c中，應(yīng)用替代的刺激方案，其中僅在閾值交叉點處施加刺激，這些閾值交叉點是用戶實際上從一種姿勢運動到下一姿勢的時刻。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，刺激序列1260、1262、1264、1266在運動期間遞送增加的刺激劑量，因此在此類時刻誘發(fā)了增加數(shù)量的動作電位1270。該實施例認可，在運動期間，與當(dāng)個人不運動時施加相同的刺激相比，感知的心理物理學(xué)可導(dǎo)致個體感覺到來自給定刺激的感覺減少。然而，遞送大劑量的刺激的益處在刺激結(jié)束后會保持一段時間。

圖13示出了可以由刺激1240、1242產(chǎn)生的在阻滯期間記錄的神經(jīng)電壓?？梢钥闯?，刺激的高頻序列的周期小于動作電位1302的周期。因此，當(dāng)序列的第一刺激產(chǎn)生動作電位1302時，每個隨后的刺激改變神經(jīng)組織的膜電位，而不引起神經(jīng)組織的去極化也不誘發(fā)動作電位，每個隨后的刺激在神經(jīng)組織的膜電位從先前刺激恢復(fù)之前遞送。

圖14-17示出了動作活動檢測器1410的操作，其通過分析觀察到的由施加的刺激1430誘發(fā)的神經(jīng)反應(yīng)1450來檢測患者1440的運動。由檢測器1410執(zhí)行的算法使得僅在記錄到與運動相關(guān)的緩慢脊髓電位時遞送刺激，否則禁止刺激。運動相關(guān)的脊髓電位在本實施例中被定義為大于200μV_P-P的信號，針對導(dǎo)線位置標(biāo)準(zhǔn)化，帶寬在1到30Hz之間。

檢測器1410的一個目標(biāo)是精確地檢測與疼痛發(fā)生區(qū)域相關(guān)聯(lián)的具體肢體或身體部分的運動，例如，對于腿部的疼痛，檢測器1410力圖檢測行走、抬腿等。檢測器1410還被配置成足夠快地檢測運動，以此在運動仍在發(fā)生時能夠開始刺激。檢測器1410也被參數(shù)化，因此可以使算法為具有變化的刺激參數(shù)的患者工作。

檢測器1410通過隨時間施加刺激序列并在每個刺激之后獲得神經(jīng)反應(yīng)幅度測量值來操作。在圖15中的1502處繪制在30秒的過程中以這種方式獲得的神經(jīng)反應(yīng)幅度的序列。在此期間，患者在現(xiàn)場行走。神經(jīng)反應(yīng)信號1502被低通濾過、差分和整流，以產(chǎn)生經(jīng)整流差分的神經(jīng)反應(yīng)信號1504。微分器允許早期檢測到運動，并且整流器確保捕獲到負信號和正信號兩者。梯度值m[n]，即信號1504然后被饋送到具有以下等式的包絡(luò)檢測器：

參數(shù)α是一個介于0和1之間的值。更接近于1的值將導(dǎo)致更緩慢的包絡(luò)延遲，并且因此在每次檢測之后導(dǎo)致刺激被施加更長的一個時間段。從差分信號1504以上述方式產(chǎn)生的包絡(luò)1506在圖15中示出。檢測器輸出1508從包絡(luò)1506閾值化，其中檢測器輸出值1導(dǎo)致施加刺激，而輸出0禁止刺激傳遞。如在該實施例中可以看到的，檢測器輸出1508因此使刺激僅在檢測到運動時被選擇性地遞送。

調(diào)節(jié)閾值和參數(shù)α允許調(diào)節(jié)刺激定量給予。例如，圖16和17示出了在各種患者運動期間的算法輸出，其中參數(shù)引起了比在圖15中的1508中所見的更小或更稀疏的刺激周期。

活動檢測器的其他實施例還可以提供指示運動的幅度的運動幅度輸出，其可以用于調(diào)制刺激的幅度或持續(xù)時間或其他刺激參數(shù)。

可以看出，圖14-17的實施例對于患者正在行走的時期是有效的。圖18示出了另一個實施例，該實施例進一步操作以適當(dāng)?shù)貦z測感覺輸入，例如摩擦腿。在該實施例中，檢測器通過隨時間施加一系列刺激并在每個刺激之后獲得神經(jīng)反應(yīng)幅度測量來操作。在圖18中的1802處繪制在大約30秒的過程中以這種方式獲得的神經(jīng)反應(yīng)幅度的序列。在進入測量的約19秒之前，以及在測量1802的約39秒之后，患者是不活動，如1822所指示的。在1824時間段期間，患者摩擦了他們的腿。周期1822和1824之間的信號1802的差異是相當(dāng)微小的，然而腿部摩擦的感覺輸入提供了利用掩蔽的優(yōu)點在周期1824期間遞送刺激的機會。因此，本實施例被配置為分析測量信號1802并且區(qū)分感覺輸入1824的周期與不活動的周期1822。

為了實現(xiàn)這個目標(biāo)，圖18的實施例獲得60Hz下的神經(jīng)測量1802。每個測量或樣本x[n]被保存到由檢測窗口長度參數(shù)N定義的長度的循環(huán)緩沖區(qū)。采用以下公式，使用每個新樣本更新運動平均值：

雙樣本運動平均值有利于最小化處理時間。接下來，從循環(huán)緩沖區(qū)中的所有樣本并且采用上述移動平均值，計算信號1802的方差1804：

方差1804，var[n]然后被饋送到具有以下等式的包絡(luò)檢測器：

參數(shù)α是一個在0和1之間的值，并且可以被調(diào)整，由此較小的值將導(dǎo)致刺激在初始檢測之后被施加更長的時間。包絡(luò)檢測器的輸出在圖18中的1806處示出。

檢測器輸出1808通過與閾值1810相比較從包絡(luò)1806閾值化來產(chǎn)生，其中檢測器輸出值1導(dǎo)致施加刺激，而輸出零禁止刺激遞送。可以調(diào)整閾值以適合給定的硬件和/或給定的患者。如在該實施例中可以看到的，檢測器輸出1808因此使刺激僅在感覺輸入發(fā)生的時候被選擇性地遞送。具體地，在該實施例中，檢測器輸出1808適當(dāng)?shù)亟乖?822期間的刺激，同時充分利用在1824期間由腿摩擦提供的掩蔽機會來遞送增加劑量的刺激，盡管在不活動期1822和腿部摩擦期1824之間信號1802略有微小差異。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在不偏離廣泛描述的本發(fā)明的精神或范圍的情況下，可以對如具體實施例所示的發(fā)明做出眾多的變化和/或修改。因此，現(xiàn)有的這些實施例在所有方面都被認為是說明性的而非限定性或限制性的。