本發(fā)明涉及包含植酸或其植酸鹽中的任一種、鎂鹽和任選的多酚的組合物，所述組合物可用于治療腎結(jié)石癥，主要是鈣腎結(jié)石癥，由于其組分之間的協(xié)同作用以抑制鈣鹽的結(jié)晶、游離草酸鹽的減少和由于氧化性應(yīng)激的乳頭狀損傷。因此，本發(fā)明屬于藥理學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：已知植酸(植酸鹽)的離子種類具有抑制生物學(xué)流體中的鈣鹽沉積的發(fā)展，因此減少鈣腎臟結(jié)石及其他病理性鈣化兩者的危險的能力。還已知在哺乳動物的組織和流體中發(fā)現(xiàn)的植酸鹽主要來自飲食。近來，已顯示一水草酸鈣乳頭狀腎臟結(jié)石由于源于腎乳頭組織的損傷而發(fā)生(FGrases，ACosta-Bauza，RMPrieto，AConte，AServera，BMCUrol，2013，13：14，doi：10.1186/1471-2490-13-14)。這些損傷導(dǎo)致在乳頭內(nèi)組織中以羥磷灰石形式的組織鈣化過程，當在大小中增加并且穿過覆蓋乳頭的上皮且與尿(所述尿在草酸鈣中永久性過飽和)接觸時，所述組織鈣化過程導(dǎo)致乳頭狀結(jié)石的發(fā)展的開始。結(jié)晶抑制劑連同免疫系統(tǒng)可逆轉(zhuǎn)這個過程，因為當結(jié)晶過程停止時，巨噬細胞可破壞最初形成的羥磷灰石(FGrases，RMPrieto，PSanchis，CSaus，TDeFrancisco，JNephrol，2008，21(5)，768-75)。顯而易見地，損傷數(shù)目越少，起始乳頭狀結(jié)石的發(fā)展過程的概率越小。近期研究已顯示具有抗氧化劑性質(zhì)的某些化合物例如多酚顯著減少乳頭內(nèi)鈣化的發(fā)展(F.Grases，RMPrieto，IGomila，PSanchis，ACosta-Bauza，UrolRes，2009，37(1)，35-40)，這是它們?yōu)楹慰稍陬A(yù)防腎結(jié)石癥中具有重要作用的原因。草酸鈣結(jié)石代表大約70％的腎臟結(jié)石，尿草酸鹽的水平是其發(fā)展的重要危險因素。監(jiān)測尿中的游離草酸鹽是針對草酸鈣結(jié)石發(fā)展的治療中的非常重要的方面。因此，通過與草酸鹽離子形成可溶性復(fù)合物，鎂顯著減少草酸鈣過飽和，這導(dǎo)致生成草酸鈣結(jié)晶的困難增加。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是呈現(xiàn)用于治療腎結(jié)石癥、優(yōu)選鈣腎結(jié)石癥的新制劑，與現(xiàn)有技術(shù)章節(jié)中描述的方面相關(guān)，并且與關(guān)于植酸和/或其藥學(xué)可接受的植酸鹽與多酚和鎂鹽的組合的近期發(fā)現(xiàn)相關(guān)。這個組合對于腎臟結(jié)石，優(yōu)選鈣腎臟結(jié)石，并且更優(yōu)選地草酸鈣腎臟結(jié)石的治療可為非常有益的，因為植酸鹽對鈣鹽結(jié)晶的抑制能力增加多酚對源于氧化性應(yīng)激的乳頭狀損傷的有益作用。這兩種效應(yīng)與鎂減少尿中的游離草酸鹽濃度的能力組合，通過與其形成可溶性復(fù)合物且因此減少就草酸鈣而言的過飽和。另外，鎂協(xié)同增強植酸鹽抑制草酸鈣結(jié)晶的能力。本發(fā)明提供了借助于植酸鹽、多酚和/或鎂鹽、氫氧化物或氧化物的組合使用，用于治療和預(yù)防腎鈣化的方法。因此，本發(fā)明的第一方面涉及包含植酸或其鹽中的任一種(其可為分離形式或富集植物提取物的形式)以及以鹽、氫氧化物或氧化物形式的鎂的組合物。術(shù)語‘鈣化’或‘結(jié)石’包括暗示/誘導(dǎo)尿中的固體沉淀物形成的所有此類過程或狀況。因此，誘導(dǎo)鈣化或腎臟結(jié)石的狀況包括但不限于高水平的尿草酸鹽，鈣的尿排泄中的高水平，或成核現(xiàn)象和晶體生長抑制劑的存在或活性減少。術(shù)語‘尿草酸鹽’指尿中的草酸鹽排泄。8-30mg/天視為正常水平，而如果它們超過45m/g天，則視為高草酸尿的情況。尿中的草酸鹽水平可在具有原發(fā)性高草酸尿的患者中達到90至270mg/天的水平?！哜}尿’指超過300mg/天或4mg/kg/天的升高的尿鈣排泄?！俺珊爽F(xiàn)象和晶體固體生長抑制劑的存在或活性減少”指可調(diào)節(jié)所述過程的所有這些化合物，所述化合物包括但不限于糖蛋白例如腎鈣蛋白或骨橋蛋白以及某些無機和有機聚磷酸鹽。這些化合物與晶體相互作用且抑制其生長。在本發(fā)明中，‘植酸’或‘肌醇-六磷酸’理解為下式的分子：并且‘植酸鹽’是具有至少少一個氫的植酸形式，使得相應(yīng)的磷酸基與陽離子(K、Mg、Ca、Mn、Zn和Fe)相互作用。本發(fā)明有利的植酸鹽主要是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽和鈣-鎂鹽。在一個優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的組合物包含至少一種多酚。在本發(fā)明中，多酚意指特征在于超過一個酚基團/分子的存在的在植物中發(fā)現(xiàn)的一組化學(xué)品。這些產(chǎn)物具有顯著的抗氧化劑性質(zhì)并且還適合于人消耗。對于本發(fā)明的組合物特別有利的多酚是從紅葡萄或白葡萄的種子中提取的那些，盡管它們可來自其他植物物種例如漿果、茶、啤酒、橄欖油、巧克力/可可、堅果、石榴等。本發(fā)明的優(yōu)選多酚的具體例子是表兒茶素、兒茶素、沒食子兒茶素、表沒食子兒茶素、槲皮素、白藜蘆醇、丹寧酸或沒食子酸。因此，已顯示在使用具有包含1％植酸鹽伴隨從白葡萄籽中提取的多酚補充劑的組合物的實驗動物的‘體內(nèi)’模型中，實現(xiàn)50％腎鈣化的減少，例如實例2中解釋的。其他研究已顯示人工尿中的鎂的存在協(xié)同增強植酸鹽抑制草酸鈣結(jié)晶的能力，例如實例1中顯示的。鎂與植酸鹽形成比鈣鹽更可溶的鹽，因此它增加植酸鹽在腸中的吸收，導(dǎo)致在尿中排泄的植酸鹽的增加，并且因此導(dǎo)致其針對草酸鈣腎臟結(jié)石形成的抑制能力中的增加。這些模型顯示以另外含有多酚和/或鎂鹽或氧化物形式的包含植酸鹽的制劑可用于制造藥劑或飲食補充劑用于治療或預(yù)防腎結(jié)石癥，優(yōu)選鈣腎結(jié)石癥，并且更優(yōu)選草酸鈣腎結(jié)石癥。為了本發(fā)明的目的，植酸和/或其藥學(xué)可接受的鹽可以游離形式如純物質(zhì)，含有其的植物物種提取物，例如白米或糙米的提取物使用，或通過含有其的植物物種攜帶，例如小麥、燕麥、大豆、杏仁、槐豆等谷物或水果的芽或外部部分。多酚還可以游離形式作為純物質(zhì)或含有其的植物物種的提取物或藥學(xué)可接受的使用。鎂可以其藥學(xué)可接受的鹽的形式供應(yīng)，所述藥學(xué)可接受的鹽例如氧化鎂、氫氧化鎂、檸檬酸鎂、硬脂酸鎂、碳酸鎂、氯化鎂和硫酸鎂。在一個優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的組合物包含按重量計40至50％的植酸或其鹽。在一個優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的組合物包含按重量計25至40％的以鹽、氫氧化物或氧化物形式的鎂。在一個優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的組合物包含按重量計10-30％的多酚。本發(fā)明的另一個方面涉及本發(fā)明的組合物用于制造藥劑的用途。本發(fā)明的另一個方面涉及描述的組合物用于制造用于治療腎結(jié)石癥的藥劑的用途。優(yōu)選地，腎結(jié)石癥是鈣腎結(jié)石癥。本發(fā)明的另一個方面涉及本發(fā)明的組合物用于制備藥劑的用途，所述藥劑預(yù)期減少患有與草酸鈣結(jié)晶相關(guān)的疾病的患者的危險且改善患有與草酸鈣結(jié)晶相關(guān)的疾病的患者的健康狀況。使用植酸鹽、多酚和鎂的組合的非常重要的優(yōu)點在于草酸鈣結(jié)晶的抑制劑的作用與多酚的作用組合，通過避免或減少乳頭狀組織的損傷，所述多酚還減少草酸鈣的異質(zhì)成核劑數(shù)目，并且伴隨與草酸鹽形成可溶性復(fù)合物的鎂的作用，因此減少草酸鈣的尿過飽和。植酸鹽、多酚和鎂的組合可以固體形式(包括顆粒、粉末或栓劑)或液體形式(例如溶液、懸浮液或乳狀液)施用。依次地，它們可像這樣施用或在經(jīng)歷操作例如滅菌、添加防腐劑、添加穩(wěn)定劑或添加乳化劑之后施用。植酸鹽、多酚和鎂的共施用可與一種或多種化合物組合，所述一種或多種化合物有利于其通過所選擇的施用途徑的吸收。因此，它們可與乳糖、蔗糖、滑石、硬脂酸鎂、纖維素、鈣鹽、明膠、脂肪酸以及其他藥學(xué)上可接受的物質(zhì)一起施用。含有植酸鹽、多酚和鎂的藥物組合物包括每種有效成分的量，所述量允許有效減少尿草酸鹽水平。關(guān)于這個目的的有效量取決于因素例如施用途徑、個體健康或草酸鹽尿水平，盡管這些因素不限制幫助限定推薦量的其他因素的包括。在任何情況下，應(yīng)理解每個個體將服用的每種有效成分的量將由專科醫(yī)生取決于個體情況來決定。在一個優(yōu)選實施例中，組合物以500mg/天至1,000mg/天的合適劑量用于施用。術(shù)語‘腎結(jié)石癥’、‘尿石癥’或‘腎結(jié)石’指通過腎或尿道(輸尿管、膀胱)內(nèi)的鈣或結(jié)石的存在引起的病癥。腎臟結(jié)石由尿中的正常物質(zhì)(鈣鹽、尿酸、胱氨酸等)組成，所述物質(zhì)出于不同原因已濃縮且沉淀，形成更大或更小尺寸的碎片。術(shù)語‘尿酸晶體’或‘尿酸結(jié)石’包括所有此類過程或狀況，其暗示/誘導(dǎo)這種物質(zhì)涉及其中的尿中的固體沉淀物形成。在一個優(yōu)選實施例中，組合物是藥物組合物或營養(yǎng)品或功能性食物。在本發(fā)明中，‘營養(yǎng)品’或‘功能性食物’理解為對健康具有有益作用的食物。以相同方式，術(shù)語營養(yǎng)品可應(yīng)用于來源于常見食物的提取物或化學(xué)化合物。歸于營養(yǎng)品性質(zhì)的食物的例子是橄欖油、紅葡萄酒、青花菜、大豆等。營養(yǎng)品通常用于營養(yǎng)混合物和醫(yī)藥工業(yè)中。以與一些食物可分類為營養(yǎng)品的相同方式，一些營養(yǎng)補充劑也像這樣分類，例如脂肪酸例如來源于魚油的ω-3以及一些蔬菜或抗氧化劑和維生素?？捎糜谒鼋M合物中的藥學(xué)可接受的佐劑和媒介物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知且常用于制備治療組合物的佐劑和媒介物。說明書和權(quán)利要求自始至終，單詞‘包含’及其變體不預(yù)期排除其他技術(shù)特征、添加劑、組分或步驟。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，本發(fā)明的其他目的、優(yōu)點和特征根據(jù)說明書將變得部分顯而易見且根據(jù)本發(fā)明的實踐變得部分顯而易見。下述實例和附圖提供用于舉例說明，并且不預(yù)期限制本發(fā)明。附圖說明圖1.它顯示在合成尿中、在不同鎂和植酸鹽濃度下、關(guān)于200mg/L鈣和50mg/L草酸鹽溶液的結(jié)晶誘導(dǎo)時間(以分鐘表示)的圖示。具體實施方式實例1.在鎂和植酸鹽的存在下的草酸鈣結(jié)晶的測量。來自200mg/L鈣和50mg/L草酸鹽溶液，在合成尿中，關(guān)于草酸鈣結(jié)晶的誘導(dǎo)時間已在不同植酸鹽和/或鎂濃度的存在下進行計算。表1顯示了所述誘導(dǎo)時間，如由圖1中明確可見的，所述誘導(dǎo)時間隨著鎂和植酸鹽的濃度增加而增加。因此，當不存在鎂或植酸鹽時，草酸鈣花費1分鐘結(jié)晶。當加入100mg/L鎂時，這個時間增加直到10分鐘，并且依次地，如果除10mg/L鎂外，還添加1mg/L植酸鹽，則這個時間增加直到44分鐘。表1：在合成尿中、在不同鎂和植酸鹽濃度下、關(guān)于200mg/L鈣和50mg/L草酸鹽溶液的結(jié)晶誘導(dǎo)時間(以分鐘表示)。實例2.本發(fā)明的組合物對經(jīng)歷致結(jié)石飲食的Wistar大鼠的作用。一組Wistar大鼠用從白葡萄籽中提取的多酚(以200mg/L的濃度加入飲用水中)和植酸鹽(喂給動物的固體飲食的1％，以植酸鈣鎂的形式，所述植酸鈣鎂為鈣鎂鹽)進行預(yù)處理。隨后，乳頭狀腎結(jié)石癥通過施用乙二醇進行誘導(dǎo)，并且繼續(xù)預(yù)防處理。通過與相應(yīng)對照組的比較，多酚+植酸鹽混合物的抗結(jié)石活性通過動物的腎(在實驗結(jié)束時提取)的鈣含量和腎組織的相應(yīng)組織學(xué)研究進行評估。觀察到所應(yīng)用的預(yù)防處理使腎鈣化減少50％。實例3.本發(fā)明的組合物對具有腎結(jié)石癥問題的患者的作用。在本實例中，示出了本發(fā)明的三種藥物組合物。組合物1.化合物量植酸鈣-鎂300mg檸檬酸鎂250mg表兒茶素100mg組合物2.化合物量植酸鈣-鎂300mg檸檬酸鎂250mg兒茶素150mg組合物3.化合物量等價于植酸鹽的量的糙米提取物250mg氧化鎂150mg等價于多酚的量的黑葡萄籽提取物150mg組合物4.化合物量等價于植酸鹽的量的槐豆芽提取物和干小麥提取物150mg氧化鎂100mg等價于多酚的量的白葡萄籽提取物90mg200mg植酸鈣-鎂(植酸鈣鎂)連同200mg檸檬酸鎂和100mg槲皮素一起經(jīng)口施用于患者，每天兩次，在早餐時和在晚餐后。在處理后，觀察到患者的尿針對草酸鈣結(jié)晶的抑制能力就在攝入植酸鹽之前自身患者的尿而言增加40％。尿的抗氧化能力(使用鉑電極進行電位評估)增加15％。這些變化可由復(fù)發(fā)的顯著減少到結(jié)石形成過程的總消除暗示，因為它們消除和/或標準化結(jié)石形成過程中的關(guān)鍵因素，例如尿的抑制能力、草酸尿和針對氧化性應(yīng)激的保護。當前第1頁1 2 3