本申請要求基于204年5月15日提交的美國臨時申請?zhí)?1/993,908的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用以其整體并入本文。

引言

在許多情況下，期望的是定期監(jiān)測受試者體液中特定分析物的濃度。許多用于分析體液——例如，血液、血漿、血清、組織液、尿、淚液和唾液——中分析物的系統(tǒng)可供使用。此類系統(tǒng)監(jiān)測特定的醫(yī)學(xué)相關(guān)分析物——例如，血糖，如葡萄糖、膽固醇、酮類、維生素、蛋白質(zhì)和各種代謝物——的水平。

連續(xù)監(jiān)測分析物水平的體內(nèi)分析物監(jiān)測系統(tǒng)包括體內(nèi)定位的分析物傳感器。傳感器的至少一部分位于用戶的皮膚表面之下以接觸身體的液體(例如，血液或組織液(ISF))，以在一段時間內(nèi)監(jiān)測液體中的一種或多種分析物。因此，在一段時間內(nèi)連續(xù)進(jìn)行分析物監(jiān)測。傳感器可以在用戶中定位一個連續(xù)的時間段以自動檢測分析物。從分析物監(jiān)測接收或以其他方式衍生的數(shù)據(jù)可以存儲在分析物監(jiān)測系統(tǒng)中或傳送到可以存儲和/或進(jìn)一步處理它的遠(yuǎn)程系統(tǒng)。

對遭受異常分析物水平或處于發(fā)展成異常分析物水平的風(fēng)險的患者的診斷和管理需要每天仔細(xì)監(jiān)測分析物水平。例如，處于發(fā)展成糖尿病——糖尿病是胰島素產(chǎn)生不足阻止血糖水平正常調(diào)節(jié)的胰腺的失調(diào)——風(fēng)險的患者需要每天仔細(xì)監(jiān)測血糖水平。然而，與分析物水平相關(guān)的數(shù)據(jù)可能需要被校準(zhǔn)以獲得精確的分析物水平。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本文公開了用于提高體內(nèi)定位的分析物傳感器的分析物水平測量的精確度的方法、計算機(jī)和系統(tǒng)。本文公開的方法、計算機(jī)和系統(tǒng)可以用于提供校準(zhǔn)的分析物水平。

公開了提高體內(nèi)定位的分析物傳感器的分析物水平測量的精確度的方法。該方法的實(shí)施方式包括在一段時間內(nèi)使用體內(nèi)定位的分析物傳感器收集指示分析物水平的信號數(shù)據(jù)；分析所收集的信號數(shù)據(jù)并識別對應(yīng)于該分析物的已知生理水平的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)；以及使用所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)作為該分析物的已知生理水平的參考點(diǎn)從所收集的信號數(shù)據(jù)得到分析物水平。

分析所收集的信號數(shù)據(jù)以識別對應(yīng)于分析物的已知生理水平的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)可以包括識別由傳感器在一天的指定時間收集的信號數(shù)據(jù)。

附圖說明

本文中參考附圖提供了本公開內(nèi)容的各種實(shí)施方式的詳細(xì)描述，這些附圖簡要描述如下。附圖是說明性的，并且不一定按比例繪制。附圖闡明了本公開內(nèi)容的各種實(shí)施方式，并且可以整體或部分地闡明了本公開的一個或多個實(shí)施方式或?qū)嵗Ｔ谝粋€附圖中用于指代特定元件的參考數(shù)字、字母和/或符號可以在另一附圖中用于指代相同的元件。

圖1是提高體內(nèi)定位的分析物傳感器的分析物水平測量的精確度的方法的實(shí)施方式的框圖。

圖2是在具有葡萄糖耐受不良的受試者中血糖值的柱狀圖。

圖3A和3B是在約350小時的時期內(nèi)收集的原始葡萄糖相關(guān)信號數(shù)據(jù)。

圖4描繪了本公開內(nèi)容的示例性系統(tǒng)。

圖5A是在約180小時的時期內(nèi)收集的葡萄糖相關(guān)電流的曲線圖。

圖5B是圖5A中所示的數(shù)據(jù)的頻率柱狀圖。

具體實(shí)施方式

本文公開了用于校準(zhǔn)與分析物的水平相關(guān)的數(shù)據(jù)的方法、計算機(jī)和系統(tǒng)。本文公開的方法和系統(tǒng)可用于提供校準(zhǔn)的分析物水平。

在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明不限于所描述的具體的實(shí)施方式，因此當(dāng)然可以改變。還應(yīng)當(dāng)理解的是，本文使用的術(shù)語僅出于描述具體的實(shí)施方式的目的，并且不旨在限制，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅由所附權(quán)利要求限制。

在提供值的范圍的地方，應(yīng)當(dāng)理解的是，除非上下文另有明確指示，在該范圍的上限和下限之間的每個介于中間的值至下限單位的十分之一，以及在該陳述的范圍內(nèi)的任何其他陳述的值或介于中間的值涵蓋在本發(fā)明內(nèi)。這些較小范圍的上限和下限可以獨(dú)立地包括在較小范圍內(nèi)，并且也涵蓋在本發(fā)明內(nèi)，服從所陳述的范圍中任何明確排除的限制。在所陳述的范圍包括限值的一個或兩個的地方，排除那些包括的限值中的任何一個或兩個的范圍也包括在本發(fā)明中。

除非另外定義，否則本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同的意義。雖然與本文所述的那些類似或等同的任何方法和材料也可以用于本發(fā)明的實(shí)踐或測試中，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。本文所提及的所有出版物通過引用并入本文，以公開和描述與所引用的出版物有關(guān)的方法和/或材料。

必需注意的是，如本文和在所附權(quán)利要求書中所使用，單數(shù)形式“一個/種(a/an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)指代物，除非上下文另有清楚指示。因此，例如，對“信號數(shù)據(jù)”的提及包括復(fù)數(shù)個此類信號數(shù)據(jù)，并且對“該值”的提及包括對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一個或多個值及其等同物等的提及。還應(yīng)注意的是，權(quán)利要求書可以被起草以排除任何任選的元件。因此，此聲明旨在用作使用這種等排他性術(shù)語或“否定”限制的前提基礎(chǔ)，排他性術(shù)語如與權(quán)利要求元件的敘述有關(guān)的“單獨(dú)”、“僅”等。

本文討論的出版物僅為其在本申請的提交日之前的公開內(nèi)容而提供。本文中的任何內(nèi)容不應(yīng)被解釋為由于在先發(fā)明承認(rèn)本發(fā)明沒有資格早于此類出版物。而且，所提供的出版物的日期可能不同于可能需要單獨(dú)確認(rèn)的實(shí)際出版日期。

提高分析物水平測量的精確度的方法

在某些實(shí)施方式中，提供了提高體內(nèi)定位的分析物傳感器的分析物水平測量的精確度的方法。

該方法可以包括收集通過體內(nèi)定位的分析物傳感器檢測的指示分析物水平的信號數(shù)據(jù)；分析所收集的信號數(shù)據(jù)并識別對應(yīng)于該分析物的已知生理水平的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)；以及使用所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)作為該分析物的已知生理水平的參考點(diǎn)從所收集的信號數(shù)據(jù)得到分析物水平。

通常，與不存在這些方法時進(jìn)行的分析物測量相比，本文所述的方法提供了改進(jìn)的分析物測量的精確度。

本方法可以連續(xù)地、周期性地、回顧地或其組合地執(zhí)行，如下面更詳細(xì)地描述。

在某些情況下，本文所述的方法、傳感器、計算機(jī)和系統(tǒng)識別對應(yīng)于分析物的已知生理水平的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。分析物的已知生理水平可以基于定位有體內(nèi)傳感器的用戶的預(yù)定特性而知道。例如，分析物的已知生理水平可以是存在于在禁食期間的用戶的體液中的分析物水平，例如，當(dāng)在過去8小時至12小時內(nèi)用戶沒有食用食物時的分析物水平。在其他情況下，分析物的已知生理水平可以是存在于用戶用餐后的時間段的體液中的分析物水平。在某些情況下，已知的分析物水平可以是正常生理水平、高于分析物的正常水平或低于正常水平。

在某些情況下，分析收集的信號數(shù)據(jù)和識別對應(yīng)于分析物的已知生理水平的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)可以包括識別分析物的生理水平是已知的一天的時間段，和識別在該時間段期間收集的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)，并且使用所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)作為分析物的已知生理水平的參考點(diǎn)從所收集的信號數(shù)據(jù)得到分析物水平。例如，一旦識別生理分析物水平是已知的一天的時間段，在該時間段期間收集的信號數(shù)據(jù)可以與該已知的分析物水平相關(guān)，并且然后，使用基于該時間段的信號數(shù)據(jù)與該時間段的已知生理分析物水平之間的相關(guān)性確定的校正因子，剩余的信號數(shù)據(jù)可以被轉(zhuǎn)換成分析物水平。

在示例性情況下，已知的生理水平可以從收集的信號數(shù)據(jù)的分析中得到，以識別在收集的數(shù)據(jù)中最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。在該實(shí)施方式中，所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)可以與分析物的正常生理水平相關(guān)。因此，該方法可以包括使用體內(nèi)定位的分析物傳感器在一段時間內(nèi)收集指示分析物水平的信號數(shù)據(jù)；分析所收集的信號數(shù)據(jù)以識別在所收集的數(shù)據(jù)內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)；將所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)與該分析物的正常生理水平關(guān)聯(lián)；以及使用所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)作為該分析物的正常生理水平的參考點(diǎn)從所收集的數(shù)據(jù)得到分析物水平。在圖1中描繪了本方法的實(shí)施方式。

如本文所解釋的，方法、計算機(jī)和系統(tǒng)識別在所收集的數(shù)據(jù)內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。在某些實(shí)施方式中，在所收集的數(shù)據(jù)中最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)用作分析物的正常生理水平的參考點(diǎn)。

通常，身體試圖保持分析物的正常生理水平。雖然由于各種原因分析物的水平可能在一天的某些時間波動，但是通常身體使分析物水平回到正常的生理水平。因此，雖然在某些時間段內(nèi)可能發(fā)生分析物水平的波動，但是在大部分時間段期間分析物水平處于正常的生理水平。當(dāng)使用體內(nèi)定位的連續(xù)分析物傳感器在一段時間內(nèi)連續(xù)測量指示分析物水平的信號數(shù)據(jù)時，信號數(shù)據(jù)可以包括在該時間段內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。這些最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)對應(yīng)于分析物的正常生理水平的信號。因此，該信號可以用作用于得到分析物水平的參考點(diǎn)。換句話說，可以使用所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)作為分析物的正常生理水平的參考點(diǎn)來校準(zhǔn)信號數(shù)據(jù)。

例如，通過釋放適量的激素，運(yùn)行胰腺將達(dá)到約90mg/dL至約100mg/dL——如95mg/dL——的生理葡萄糖濃度目標(biāo)值。因此，收集的指示葡萄糖水平的信號數(shù)據(jù)將包括對應(yīng)于95mg/dL(±1％-5％)的葡萄糖水平的大多數(shù)信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。對應(yīng)于95mg/dL(±1％-5％)的葡萄糖水平的信號的識別將反過來提供可用于從其他信號數(shù)據(jù)點(diǎn)得到葡萄糖水平的參考點(diǎn)，并精確地識別當(dāng)葡萄糖水平高于或低于正常生理水平時的時間。因此，本方法、計算機(jī)和系統(tǒng)對于提高分析物水平的測量精確度是有用的。

在某些情況下，連續(xù)分析物傳感器可以是連續(xù)葡萄糖傳感器，并且可以定位于受試者中。受試者可以是：健康受試者，處于發(fā)展成糖尿病風(fēng)險、糖尿病前期或糖尿病早期的受試者。在某些情況下，連續(xù)葡萄糖傳感器可以定位于具有或疑似具有葡萄糖耐受不良或非胰島素依賴型2型糖尿病的患者中。在某些情況下，受試者可以是肥胖受試者，具有高血壓和/或高甘油三酯水平的受試者。

圖2中描繪了可以是糖尿病前期或可能具有葡萄糖耐受不良或非胰島素依賴型2型糖尿病的受試者的示例性葡萄糖濃度柱狀圖。圖2顯示了人在一天中的某些時間可能具有高于正常的血漿葡萄糖水平，但大多數(shù)時間葡萄糖水平保持在正常葡萄糖范圍內(nèi)。圖2中的曲線圖闡明了大部分的時間身體將葡萄糖水平維持在正常范圍內(nèi)。如圖2中所示，與在95％±5％mg/dL的葡萄糖濃度范圍外相比，大約95％±5％mg/dL的葡萄糖濃度最頻繁地存在。因此，在測量的信號數(shù)據(jù)中最頻繁出現(xiàn)的信號值對應(yīng)于在葡萄糖被身體正常調(diào)節(jié)或在一定程度上被身體調(diào)節(jié)的人的正常生理范圍。因此，在沒有葡萄糖代謝相關(guān)失調(diào)的健康受試者中，血糖水平對應(yīng)于一天中的大部分時間的正常生理范圍。類似地，在糖尿病前期或具有葡萄糖耐受不良或非胰島素依賴型2型糖尿病的人中，雖然血糖值可以在較大程度上波動(與健康人相比)，但是身體仍然能夠維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。因此，在前糖尿病人或具有葡萄糖耐受不良或非胰島素依賴型2型糖尿病的人中，血糖水平對應(yīng)于一天中的大部分時間的正常生理范圍。相比之下，在患有1型糖尿病患者中并非如此。具體地，在1型糖尿病患者中，血糖水平在一天的大部分時間不對應(yīng)于正常生理范圍。

在某些情況下，本文所述的方法、計算機(jī)和系統(tǒng)可用于監(jiān)測在一定程度上葡萄糖由身體調(diào)節(jié)的受試者的血糖水平，該受試者例如是健康受試者、或處于發(fā)展成糖尿病風(fēng)險的受試者、或是糖尿病前期的受試者、或是糖尿病早期的受試者、具有或懷疑具有葡萄糖耐受不良或非胰島素依賴型2型糖尿病的受試者。

在某些情況下，本方法、計算機(jī)和系統(tǒng)可能不用于得到患有1型糖尿病的受試者的葡萄糖水平。在某些情況下，可以分析使用定位于患有1型糖尿病的人體內(nèi)的體內(nèi)葡萄糖傳感器收集的指示葡萄糖水平的信號數(shù)據(jù)，以識別在所收集的數(shù)據(jù)中最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。如上面提到的，在具有1型糖尿病的人中，可能不能識別在所收集的數(shù)據(jù)中最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。收集的數(shù)據(jù)可以使用不同的方法校準(zhǔn)，例如涉及使用測試條或傳感器工廠校準(zhǔn)測量血糖的方法。

在某些情況下，使用體內(nèi)定位的分析物在一段時間內(nèi)收集指示分析物水平的信號數(shù)據(jù)可以包括記錄信號數(shù)據(jù)。在某些實(shí)施方式中，所記錄的數(shù)據(jù)可以存儲在設(shè)備的存儲器中。該設(shè)備可以與體內(nèi)連續(xù)分析物傳感器物理地集成。例如，體內(nèi)連續(xù)分析物傳感器可以存在于也包括用于存儲收集的信號數(shù)據(jù)的存儲器的外殼中。另外或可選地，體內(nèi)連續(xù)分析物傳感器可以將信號數(shù)據(jù)傳輸?shù)桨ㄓ糜诖鎯κ占臄?shù)據(jù)的存儲器的遠(yuǎn)程設(shè)備。例如，體內(nèi)連續(xù)分析物傳感器可以與遠(yuǎn)程設(shè)備通信(例如，有線或無線)，其中遠(yuǎn)程設(shè)備可以連續(xù)地或間歇地下載信號數(shù)據(jù)。

遠(yuǎn)程設(shè)備可以是例如數(shù)據(jù)處理設(shè)備，例如個人計算機(jī)、筆記本電腦、手機(jī)或智能手機(jī)、個人數(shù)字助理(PDA)、分析物監(jiān)測設(shè)備，例如任何種類的手持式測量儀器或分析儀器，例如血糖儀或讀取器。例如，葡萄糖相關(guān)信號可以通過體內(nèi)定位的葡萄糖傳感器測量，并記錄在傳感器電子器件的存儲器中和/或發(fā)送到遠(yuǎn)程設(shè)備，例如接收單元，例如處理設(shè)備，例如計算機(jī)或葡萄糖監(jiān)測設(shè)備。

在一些方面，方法、設(shè)備和系統(tǒng)涉及包括體內(nèi)定位的分析物傳感器的設(shè)備和系統(tǒng)，該分析物傳感器可被配置為使得其至少一部分被置于患者的皮膚之下以檢測患者的分析物水平，并且該分析物傳感器的另一部分——其可以在皮膚之上——被連接至定位于受試者皮膚外部的外殼內(nèi)的電子器件。傳感器電子器件可以包括各種部件，例如用于與遠(yuǎn)程接收單元、處理器、存儲器等通信的通信元件(一個或多個)。

然后，記錄的信號數(shù)據(jù)可以通過設(shè)備——例如體內(nèi)定位的分析物傳感器或收集/接收信號數(shù)據(jù)的另一設(shè)備——的處理器中的信號數(shù)據(jù)處理算法來分析。在某些情況下，收集/接收信號數(shù)據(jù)的設(shè)備可以收集/接收由體內(nèi)定位的傳感器收集的原始信號數(shù)據(jù)。在其他情況下，收集/接收信號數(shù)據(jù)的設(shè)備可以收集/接收已經(jīng)由體內(nèi)定位的傳感器或從體內(nèi)定位的傳感器接收原始信號數(shù)據(jù)的另一中間設(shè)備處理的信號數(shù)據(jù)。

在某些情況下，使用體內(nèi)定位的分析物收集指示分析物水平的信號數(shù)據(jù)的時間段的范圍可以為6個月至1天，例如5個月、4個月、3個月、2個月、1個月、4周、3周、2周、1周、6天、5天、4天、3天、2天或1天。信號數(shù)據(jù)可以是在該時間段期間的每分鐘、每5分鐘、每10分鐘、每15分鐘、每20分鐘、每25分鐘或每30分鐘收集的數(shù)據(jù)。

在某些情況下，分析收集的信號數(shù)據(jù)可以包括分析收集的信號數(shù)據(jù)的子集以識別在收集的數(shù)據(jù)的子集內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)，該收集的信號數(shù)據(jù)的子集對應(yīng)于收集數(shù)據(jù)的時間段的子集。因此，分析收集的信號數(shù)據(jù)可以包括分析收集的數(shù)據(jù)的子集。例如，收集的數(shù)據(jù)可以是在1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天、30天或更長的時間段中的每分鐘、每5分鐘、每10分鐘、每15分鐘、每30分鐘、每小時、每2小時、或每3小時、或每5小時收集的數(shù)據(jù)?？梢苑治鍪占臄?shù)據(jù)的子集。在某些實(shí)施方式中，該子集可以是從持續(xù)1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天、30天或更多天收集的信號數(shù)據(jù)在6小時、12小時或16小時的時間段上收集的數(shù)據(jù)。在某些實(shí)施方式中，該子集可以是從持續(xù)3天、4天、5天、6天、7天、14天、21天、30天或更多天收集的信號數(shù)據(jù)在12小時、16小時、18小時、24小時或48小時的時間段上收集的數(shù)據(jù)。如上面提到的，信號數(shù)據(jù)可以是在該時間段期間的每分鐘、每5分鐘、每10分鐘、每15分鐘、每20分鐘、每25分鐘或每30分鐘收集的數(shù)據(jù)。

可以分析收集的信號數(shù)據(jù)的子集以識別在收集的數(shù)據(jù)的子集內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)，該收集的信號數(shù)據(jù)的子集對應(yīng)于時間段的子集。

許多用于識別一組數(shù)字中最頻繁出現(xiàn)的數(shù)字的方法是已知的?？梢岳眠@樣的方法來識別在所收集的數(shù)據(jù)的子集內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。用于確定最頻繁出現(xiàn)的數(shù)字的示例性方法包括統(tǒng)計方法，例如核密度估計(KDE)、模式確定、圖形方法，例如鐘形曲線、高斯曲線、柱狀圖、點(diǎn)圖等。

在某些情況下，可以通過計算正在被分析的收集的信號數(shù)據(jù)——例如，收集的信號數(shù)據(jù)的子集——的模式來識別最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。在某些情況下，確定收集的信號數(shù)據(jù)的子集的模式可以包括創(chuàng)建收集的信號數(shù)據(jù)的子集的頻率分布。

在某些情況下，可以創(chuàng)建圖表——例如，柱狀圖——用于確定正被分析的數(shù)據(jù)內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。在某些情況下，可以通過將正被分析的收集的信號數(shù)據(jù)在X軸上繪圖并且將正被分析的收集的信號數(shù)據(jù)中特定的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)出現(xiàn)的次數(shù)在Y軸上繪圖來創(chuàng)建柱狀圖。與收集的數(shù)據(jù)中存在的其他信號相比，最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)將存在于柱狀圖的最高峰處，并且將被識別為在收集的數(shù)據(jù)內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。如上面提到的，所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)對應(yīng)于指示分析物的正常生理水平的信號，因此用作分析物的正常生理水平的參考點(diǎn)。

在一個實(shí)例中，分析物可以是葡萄糖，測量的信號數(shù)據(jù)可以是電流，并且以下信號可以毫微安(nA)5、6、7、8、9、10、10、10、10、10.4、10.6、10.8、11、12來測量。在這種情況下，10nA可以被識別為對應(yīng)于95mg/dL的正常生理水平的最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)。然后，在該實(shí)例中，10nA可以用作參考點(diǎn)以從剩余的收集數(shù)據(jù)中得到葡萄糖水平。

在其他實(shí)施方式中，相差±1％到±5％的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)被認(rèn)為在相同的范圍或區(qū)間(bin)內(nèi)。例如，如果測量的信號是電流并且測量的信號是，例如，4.1、4.2、4.3、4.4、4.5和4.6，則信號4.1-4.4的每一個可以被認(rèn)為是單個范圍或區(qū)間內(nèi)的信號且可以被計數(shù)為該區(qū)間中信號點(diǎn)的四次出現(xiàn)，并且信號4.5和4.6可以被認(rèn)為是另一單個范圍或區(qū)間中的信號且被計數(shù)為該區(qū)間中信號點(diǎn)的兩次出現(xiàn)。在另一個實(shí)例中，以下信號以毫微安(nA)5、5.2、5.8、6、6.3、6.5、7、8、9、9.4、9.8、10、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.8、11、12來測量。在5到小于5.5的范圍內(nèi)的電流值可以被認(rèn)為在單個區(qū)間中，并且可以確定落入該區(qū)間內(nèi)信號數(shù)據(jù)點(diǎn)的出現(xiàn)次數(shù)。類似地，另外的數(shù)據(jù)點(diǎn)范圍/區(qū)間可以包括5.5至小于6、6至小于6.5、6.5至小于7、7至小于7.5、7.5至小于8、8至小于8.5、8.5至小于9、9至小于9.5、9.5至小于10、10至小于10.5、10.5至小于11、11至小于11.5、11.5至小于12、12至小于12.5的范圍。信號數(shù)據(jù)點(diǎn)可以位于這樣的數(shù)據(jù)范圍/區(qū)間中的每一個中，并且可以記錄這些數(shù)據(jù)點(diǎn)的出現(xiàn)頻率。在該實(shí)例中，在10、10.1、10.2、10.3、10.4范圍內(nèi)的電流值被算作在10至小于10.5的范圍/區(qū)間中的五次出現(xiàn)，并且被確定為最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。在該實(shí)例中，范圍從10至小于10.5nA的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)可以用作對應(yīng)于指示分析物的正常生理水平的信號的數(shù)據(jù)點(diǎn)，并且因此用作分析物的正常生理水平的參考點(diǎn)。例如，10至小于10.5nA范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)點(diǎn)可以對應(yīng)于95mg/dL葡萄糖的正常生理水平。然后，可以相應(yīng)地校準(zhǔn)測量的剩余電流值。

如上面提到的，在某些情況下，可以分析所收集的數(shù)據(jù)的子集。在某些情況下，如果沒有從收集的信號數(shù)據(jù)的子集——例如，第一子集——識別模式，則該方法可以包括分析收集的信號數(shù)據(jù)的另一子集，例如，第二子集。

在某些情況下，收集的信號數(shù)據(jù)的第一子集可以不同于第二子集。例如，收集的信號數(shù)據(jù)的第二子集可以對應(yīng)于收集信號數(shù)據(jù)的時間段的第二子集。在某些實(shí)施方式中，時間段的第二子集可以比收集信號數(shù)據(jù)的時間段的第一子集更長，其中收集的信號數(shù)據(jù)的第一子集對應(yīng)于時間段的第一子集。時間段的第一和第二子集可以重疊或可以不重疊。

在某些情況下，可以首先掃描收集的信號數(shù)據(jù)以識別收集的數(shù)據(jù)的子集用于分析。例如，可以選擇所收集的信號數(shù)據(jù)相對穩(wěn)定的時間段，并且可以分析在該時間段期間收集的數(shù)據(jù)。

在某些情況下，時間段的子集(其間收集所分析的信號數(shù)據(jù)的子集的時間)可以是清晨時間，例如在4AM-7AM之間，例如，4:30AM-7AM；5AM-7AM；5:30AM-7AM；6AM-7AM；5AM-7Am；或5:30AM-7AM之間。在某些情況下，時間段的子集可以是食用食物后至少8小時到食用食物前之間的時間。在某些情況下，被分析以識別最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)的收集的信號數(shù)據(jù)的子集可以是在一天的相同時間收集的數(shù)據(jù)的多個子集，例如，對應(yīng)于食用食物后至少8小時的時間。

在某些情況下，用于識別最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)據(jù)的子集并且因此對應(yīng)于正常生理分析物水平的數(shù)據(jù)點(diǎn)可以是在將分析物傳感器定位在受試者中的第一天、前兩天、前三天、前五天、前六天或前七天收集的數(shù)據(jù)。然后，被識別為對應(yīng)于正常生理分析物水平的數(shù)據(jù)點(diǎn)可以用于校準(zhǔn)或得到在傳感器定位在受試者中的整個時間期間收集的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。

在某些實(shí)施方式中，分析對應(yīng)于時間段的子集的所收集的信號數(shù)據(jù)的子集以識別在收集的數(shù)據(jù)的子集內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)可以包括掃描收集的信號數(shù)據(jù)并選擇信號數(shù)據(jù)穩(wěn)定的時間窗口。使用定位于懷疑具有糖尿病前期狀況的受試者中的體內(nèi)葡萄糖傳感器測量的信號數(shù)據(jù)的實(shí)例描繪于圖3中。圖3A和3B描繪了在350小時的時間段內(nèi)記錄的葡萄糖相關(guān)信號。葡萄糖相關(guān)信號以分析物至數(shù)字計數(shù)(ADC)的任意單位報告。在該實(shí)例中，可以選擇的時間段的子集可以是如圖3B所描繪的以下時間段中的一個或多個：約45小時至約125小時(窗口1)；約175小時至約225小時(窗口2)；和約275小時至約305小時(窗口3)，然而可以不選擇在對應(yīng)于以下時間段的時間段子集中收集的數(shù)據(jù)用于分析：約0小時至約44小時；約126小時至約174小時；和約226小時至約274小時。然后，通過這里描述的方法或用于識別最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)的其他方法，在所選擇的收集的數(shù)據(jù)的子集內(nèi)可以識別最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。

在本方法的其他實(shí)施方式中，從個體收集的整個葡萄糖相關(guān)信號可以用于識別最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。

在又其他實(shí)施方式中，在若干周——例如，4周、3周、2周——的時期中從個體收集的葡萄糖相關(guān)信號可以用于識別最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。

在其他實(shí)施方式中，在若干周——例如，10天、7天、6天、5天、4天、3天、或2天——的時期中從個體收集的葡萄糖相關(guān)信號可以用于識別最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。

在其他實(shí)施方式中，在數(shù)小時——例如，42小時、40小時、36小時、35小時、30小時、24小時、18小時、16小時、12小時或更短——的時期中從個體收集的葡萄糖相關(guān)信號可以用于識別最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。

將所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)與分析物的正常生理水平關(guān)聯(lián)可以包括為最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)分配90mg/dL-100mg/dL——例如，95mg/dL(±1％至5％)——的葡萄糖濃度值。在某些實(shí)施方式中，將所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)與分析物的正常生理水平關(guān)聯(lián)可以包括從所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)計算校準(zhǔn)因子。通過將正常血糖濃度(BG正常，如95mg/dL)除以最頻繁出現(xiàn)的傳感器信號(Sf)可以確定校準(zhǔn)因子。然后，可以將所有數(shù)據(jù)點(diǎn)的葡萄糖值(BG)計算為：

BG＝傳感器信號*(BG正常/Sf)

在某些情況下，使用所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)作為分析物的正常生理水平的參考點(diǎn)從所收集的數(shù)據(jù)得到分析物水平可以包括通過使用將正常生理分析物濃度分配至最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)的公式從剩余信號數(shù)據(jù)點(diǎn)計算分析物濃度。例如，如果最頻繁出現(xiàn)的傳感器信號是10nA(±1％至5％)并且正常生理葡萄糖濃度是95mg/dL，則可以從傳感器信號計算所有時間點(diǎn)的葡萄糖濃度：

葡萄糖＝傳感器信號*(95/10)

在上述實(shí)例中，10nA的最頻繁出現(xiàn)的傳感器信號可以通過計算在10至小于10.5nA的范圍內(nèi)的傳感器信號數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均值來得到。

在某些情況下，如本文所解釋的，可以分析對應(yīng)于時間段的子集的收集的信號數(shù)據(jù)的子集，以識別在收集的數(shù)據(jù)的子集內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)，并將識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)與分析物的正常生理水平相關(guān)聯(lián)。在這樣的情況下，所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)可以用作分析物的正常生理水平的參考點(diǎn)，用于從所收集的數(shù)據(jù)得到分析物水平，其中得到整個收集的數(shù)據(jù)或者得到僅收集的數(shù)據(jù)的子集。換句話說，校準(zhǔn)可以應(yīng)用于整個收集的數(shù)據(jù)或收集的數(shù)據(jù)的子集。

在某些情況下，使用所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)作為分析物的正常生理水平的參考點(diǎn)從所收集的數(shù)據(jù)得到分析物水平可以包括另外使用用于體內(nèi)分析物傳感器的工廠校準(zhǔn)因子。例如，可以使用從所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)與分析物的正常生理水平的相關(guān)性得到的校準(zhǔn)因子來校準(zhǔn)收集的數(shù)據(jù)。此外，可以按照制造商的說明使用工廠校準(zhǔn)因子來校準(zhǔn)收集的數(shù)據(jù)。

在某些情況下，如果沒有信號數(shù)據(jù)點(diǎn)被識別為最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)，則所收集的信號數(shù)據(jù)可以僅使用工廠校準(zhǔn)因子來校準(zhǔn)。

在某些情況下，可以使用從所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)與分析物的正常生理水平的相關(guān)性得到的校準(zhǔn)因子來校準(zhǔn)收集的數(shù)據(jù)。此外，可以使用測試條或?qū)嶒?yàn)室儀器執(zhí)行的分析物測量來校準(zhǔn)收集的數(shù)據(jù)。

因此，在某些實(shí)施方式中，通過將使用最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)計算的校準(zhǔn)因子，以及任選地通過使用由替代的設(shè)備——例如，分析物測試條或?qū)嶒?yàn)室儀器——測量分析物濃度計算的校準(zhǔn)因子納入，可以將收集的數(shù)據(jù)得到為分析物水平。

類似地，在某些實(shí)施方式中，通過將使用最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)計算的校準(zhǔn)因子納入，并且任選地通過使用為一批體內(nèi)分析物傳感器確定的工廠校準(zhǔn)因子，可以將收集的數(shù)據(jù)得到為分析物水平。

如本文所使用的，最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)是指比正被分析的數(shù)據(jù)中的任何其他數(shù)據(jù)點(diǎn)更頻繁地出現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)。通常，如本文詳細(xì)解釋的，彼此的±1％-±5％范圍內(nèi)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)被認(rèn)為在相同的范圍內(nèi)，并且這種數(shù)據(jù)點(diǎn)的每次出現(xiàn)分別計數(shù)；對相同范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)點(diǎn)的出現(xiàn)次數(shù)進(jìn)行計數(shù)，并與其他范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)點(diǎn)的出現(xiàn)次數(shù)進(jìn)行比較，以識別最常存在的數(shù)據(jù)點(diǎn)。

通常，在分析的數(shù)據(jù)中最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)比分析的數(shù)據(jù)中的其他信號數(shù)據(jù)點(diǎn)出現(xiàn)的頻率至少多1.1倍。通常，分析的數(shù)據(jù)中的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)被分組成范圍或區(qū)間，其中在彼此的±1％-±5％之內(nèi)的數(shù)據(jù)點(diǎn)位于相同的區(qū)間/范圍內(nèi)。通常，當(dāng)?shù)谝粎^(qū)間中的數(shù)據(jù)點(diǎn)的出現(xiàn)次數(shù)比任何其他區(qū)間中的數(shù)據(jù)點(diǎn)的出現(xiàn)次數(shù)高至少1.1倍時，第一區(qū)間可被識別為最頻繁出現(xiàn)的區(qū)間，并且該第一區(qū)間內(nèi)的數(shù)據(jù)點(diǎn)可以被識別為最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)且用作分析物的正常生理水平的參考點(diǎn)。

在某些情況下，在正被分析的收集的數(shù)據(jù)中最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)可以高于頻率閾值。在某些情況下，頻率閾值可以是由最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表示的數(shù)據(jù)的百分比。在某些情況下，頻率閾值可以是大約5％。例如，頻率閾值可以是至少4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、55％、60％、70％或更多。因此，在正被分析的數(shù)據(jù)中最頻繁出現(xiàn)并構(gòu)成所分析數(shù)據(jù)的至少5％的信號數(shù)據(jù)范圍被識別為在所分析數(shù)據(jù)內(nèi)最頻繁地出現(xiàn)。例如，在某些情況下，當(dāng)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)在10nA至小于10.5nA的范圍內(nèi)時，并且當(dāng)它們構(gòu)成在正被分析的收集的數(shù)據(jù)中的信號的至少5％時，存在于該范圍內(nèi)的信號可以被認(rèn)為高于頻率閾值。

在某些情況下，在正被分析的收集的數(shù)據(jù)中最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)可以高于相對頻率閾值。在某些情況下，相對頻率閾值可以是1.1倍(1.1X)或更多，其中當(dāng)數(shù)據(jù)范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)點(diǎn)比分析的數(shù)據(jù)中任何其他數(shù)據(jù)范圍中的數(shù)據(jù)點(diǎn)出現(xiàn)多于至少1.1倍時，數(shù)據(jù)范圍被識別為最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)范圍。例如，相對頻率閾值可以是分析的數(shù)據(jù)中任何其他數(shù)據(jù)范圍的1.2X、1.3X、1.4X、1.5X、1.6X、1.7X、1.8X、1.9X、2X或更多。例如，如果在10nA至小于10.5nA的數(shù)據(jù)范圍中的數(shù)據(jù)點(diǎn)最頻繁地出現(xiàn)，并且比在分析的數(shù)據(jù)中任何其他數(shù)據(jù)范圍中的數(shù)據(jù)點(diǎn)的出現(xiàn)次數(shù)多出現(xiàn)至少1.1倍，則該數(shù)據(jù)范圍可以被識別為最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)范圍。在某些情況下，相對頻率閾值可以是至少2X、3X、4X或更高。

在某些情況下，在收集的數(shù)據(jù)中最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)不可以被識別。例如，分析收集的信號數(shù)據(jù)以識別在收集的數(shù)據(jù)內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)可能不顯示在收集的數(shù)據(jù)內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)，和/或高于1.1的相對頻率閾值，并且任選地高于4％的頻率閾值。

如上面提到的，如果沒有識別最頻繁出現(xiàn)的信號范圍，則可以使用預(yù)定的校準(zhǔn)因子——例如，為了提供改進(jìn)的分析物測量工廠設(shè)置的校準(zhǔn)因子——來得到所收集的數(shù)據(jù)。

在某些情況下，體內(nèi)分析物傳感器可以定位于沒有生理性葡萄糖調(diào)節(jié)的人——如1型糖尿病——中。本文所述的方法、計算機(jī)和系統(tǒng)可分析在一段時間內(nèi)使用體內(nèi)定位的分析物傳感器收集的指示分析物水平的信號數(shù)據(jù)。分析收集的信號數(shù)據(jù)以識別在收集的數(shù)據(jù)或其子集內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)可包括確定最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)，該最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)比正被分析的收集的數(shù)據(jù)中任何其他數(shù)據(jù)點(diǎn)出現(xiàn)的頻率至少多1.1倍。

在患有1型糖尿病的人的情況下，不可以識別最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。在這種情況下，本文所述的方法、計算機(jī)和系統(tǒng)使用預(yù)定的校準(zhǔn)因子——例如，工廠指定的校準(zhǔn)因子——來校準(zhǔn)收集的數(shù)據(jù)。

通常，由體內(nèi)定位的分析物傳感器檢測的指示分析物水平的信號數(shù)據(jù)是由存在于體液中在傳感器定位的位置處的分析物的電解作用產(chǎn)生的信號。該信號數(shù)據(jù)可以是從電解作用產(chǎn)生的原始數(shù)據(jù)，或者可以是處理的數(shù)據(jù)，例如，已經(jīng)被轉(zhuǎn)換為對數(shù)數(shù)據(jù)、模擬數(shù)據(jù)等的原始數(shù)據(jù)。信號數(shù)據(jù)可以是電壓、電流、電阻、電容、電荷、電導(dǎo)率或其組合。

通常，分析物水平是指體液中分析物的濃度。分析物水平一般從指示分析物水平的信號數(shù)據(jù)獲得。將信號數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為以單位——例如，摩爾濃度(M)、mol/L、mg/dL等——表示的分析物水平。

在示例性實(shí)施方式中，用于提高分析物水平的精確度的方法可以連續(xù)地進(jìn)行，例如實(shí)時地進(jìn)行—可以連續(xù)分析收集的信號數(shù)據(jù)并從中得到分析物水平。在其他情況下，用于提高分析物水平的精確度的方法可以周期性地進(jìn)行，例如，可以每1小時、2小時、4小時、6小時、10小時、16小時、24小時、48小時分析收集的信號數(shù)據(jù)并從中得到分析物水平。在某些情況下，用于提高分析物水平的精確度的方法可以回顧地進(jìn)行，例如，在從體內(nèi)分析物傳感器已經(jīng)收集信號數(shù)據(jù)之后并且分析數(shù)據(jù)以對患者提供診斷。

用于提高分析物測量精確度的計算機(jī)和系統(tǒng)

本文還公開了用于提高體內(nèi)定位的分析物傳感器的分析物測量的計算機(jī)和系統(tǒng)。在某些實(shí)施方式中，計算機(jī)可以包括存儲器和處理器，存儲器可操作地連接到處理器，其中存儲器包括存儲在其中待由處理器執(zhí)行的指令。

在某些實(shí)施方式中，指令可以包括用于收集通過體內(nèi)定位的分析物傳感器檢測的指示分析物水平的信號數(shù)據(jù)；分析所收集的信號數(shù)據(jù)并識別對應(yīng)于該分析物的已知生理水平的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)；以及使用所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)作為該分析物的已知生理水平的參考點(diǎn)從所收集的信號數(shù)據(jù)得到分析物水平的指令。

在某些實(shí)施方式中，該指令可以包括用于收集使用體內(nèi)定位的分析物傳感器在一段時間內(nèi)指示分析物水平的信號數(shù)據(jù)；分析對應(yīng)于時間段的子集的所收集的信號數(shù)據(jù)的子集以識別在所收集的數(shù)據(jù)的子集內(nèi)最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)；將所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)與該分析物的正常生理水平關(guān)聯(lián)；以及使用所識別的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)作為該分析物的正常生理水平的參考點(diǎn)從所收集的數(shù)據(jù)得到分析物水平的指令。

用于改善體內(nèi)定位的分析物傳感器的分析物測量的系統(tǒng)可以包括如本文所述的計算機(jī)和體內(nèi)定位的分析物傳感器。圖4描繪了可用于改善體內(nèi)定位的分析物傳感器41的分析物測量的示例性系統(tǒng)40。如圖4所示，系統(tǒng)40包括體內(nèi)定位的分析物傳感器單元41和計算機(jī)42。體內(nèi)定位的分析物傳感器單元41可以包括傳感器43、存儲器44和/或傳送器45，存儲器44用于存儲所收集的信號數(shù)據(jù)，該傳送器45用于在通信線路46上直接或經(jīng)由主接收器設(shè)備49將數(shù)據(jù)傳送至計算機(jī)42。計算機(jī)42包括接收器單元47，其用于從傳送器45或從主接收器設(shè)備49接收所收集的信號數(shù)據(jù)。主接收器設(shè)備49可以在通信線路50上傳送所收集的數(shù)據(jù)。接收器單元47還可以包括數(shù)據(jù)處理單元48，或接收器單元47可以可操作地連接到計算機(jī)42內(nèi)的數(shù)據(jù)處理單元48。另外，計算機(jī)可以包括顯示器51以顯示收集的信號數(shù)據(jù)、校準(zhǔn)因子(一個或多個)、校準(zhǔn)的信號數(shù)據(jù)和/或得到的分析物水平。數(shù)據(jù)處理單元可以在通信線路50上將所得到的分析物水平傳送到主接收器設(shè)備。下面進(jìn)一步描述體內(nèi)定位的分析物傳感器單元。

指令可以包括用于執(zhí)行本文所描述的方法的指令。

在某些情況下，包括用于執(zhí)行本方法的指令的存儲器和可操作地連接到處理器的處理器可以是體內(nèi)定位的分析物傳感器的一部分，并且可以物理地連接到體內(nèi)定位的分析物傳感器。例如，存儲器和處理器可以存在于體內(nèi)分析物傳感器的皮膚上部分中。在某些實(shí)施方式中，體內(nèi)分析物傳感器可以用作自校準(zhǔn)分析物傳感器，其連續(xù)地或回顧地校準(zhǔn)與由傳感器收集的分析物水平相關(guān)的信號數(shù)據(jù)。如本文所述，所收集的信號數(shù)據(jù)的校準(zhǔn)可以使用如本文所述的用于改善體內(nèi)定位的分析物傳感器的分析物測量的方法來執(zhí)行。

電化學(xué)傳感器

本公開內(nèi)容的實(shí)施方式涉及用于檢測體液中至少一種分析物——包括葡萄糖——的方法和設(shè)備。實(shí)施方式涉及使用連續(xù)分析物監(jiān)測系統(tǒng)對一種或多種分析物的水平的連續(xù)和/或自動體內(nèi)監(jiān)測，該連續(xù)分析物監(jiān)測系統(tǒng)包括分析物傳感器，其至少一部分被定位于用戶的皮膚表面之下一段時間。實(shí)施方式包括組合的或可組合的設(shè)備、系統(tǒng)和方法和/或在體內(nèi)連續(xù)系統(tǒng)和包括可操作地連接到處理器的存儲器的設(shè)備之間傳送數(shù)據(jù)。

實(shí)施方式包括完全可植入的分析物傳感器和其中僅傳感器的一部分定位于皮膚之下并且傳感器的一部分定位于皮膚之上的分析物傳感器，例如，用于接觸傳感器控制單元(其可以包括傳送器)、接收器/顯示單元、收發(fā)器、或處理器等。傳感器可以例如可皮下定位于用戶中，用于連續(xù)或周期性監(jiān)測用戶的組織液中的分析物水平。為了此描述的目的，除非另有說明，連續(xù)監(jiān)測和周期性監(jiān)測將可互換地使用。

可以將分析物傳感器插入靜脈、動脈或其他包含液體的身體部分。分析物傳感器的實(shí)施方式可以被配置用于在范圍從秒、分鐘、小時、天、周、至月或更長的時間段內(nèi)監(jiān)測分析物水平。

在某些實(shí)施方式中，分析物傳感器——例如葡萄糖傳感器——能夠?qū)Ψ治鑫镞M(jìn)行體內(nèi)檢測1小時或更多，例如幾小時或更多，例如幾天或更多，例如三天或更多天，例如五天或更多，例如七天或更多，例如幾周或更多，或一個月或更多。可以基于獲得的信息預(yù)測未來的分析物水平，例如，在時間t₀的電流分析物水平、分析物的變化速率等。

在電化學(xué)實(shí)施方式中，傳感器經(jīng)皮放置在例如皮下部位中，使得該部位的皮下液體接觸到傳感器。在其他體內(nèi)實(shí)施方式中，傳感器的至少一部分可以放置在血管中。傳感器運(yùn)行以電解皮下液體或血液中的感興趣的分析物，使得在工作電極和反電極之間產(chǎn)生信號(如電流)。確定與工作電極相關(guān)的電流的值。如果使用多個工作電極，則可以確定每個工作電極的電流值。微處理器可用于收集這些周期性測量的電流值或進(jìn)一步處理這些值。

在某些實(shí)施方式中，周期性測量的分析物相關(guān)信號可以被顯示、存儲、傳送、和/或以其他方式處理以提供有用的信息。通過實(shí)例的方式，原始信號可以用作確定在24小時的時期期間的分析物濃度和/或分析物濃度的變化速率的基礎(chǔ)，該分析物濃度的變化速率不應(yīng)當(dāng)以大于預(yù)定閾值量的速率改變。如果分析物濃度的變化速率超過預(yù)定閾值，則指示可以被顯示或以其它方式傳送以指示這一事實(shí)。

如本文所證明的，與用于測量或監(jiān)測分析物——如葡萄糖——的設(shè)備相結(jié)合，本公開內(nèi)容的方法是有用的，設(shè)備例如，本文所述的任何這樣的設(shè)備。這些方法還可以與用于測量或監(jiān)測另外的分析物(如酮類、酮體、HbA1c等)的設(shè)備結(jié)合使用，這些另外的分析物包括氧、二氧化碳、蛋白質(zhì)、藥物、或例如，發(fā)現(xiàn)于體液中的其他感興趣的部分，或其任意組合、包括皮下液體、皮膚液體(汗液、淚液等)、組織液或其他感興趣的體液，例如，或其任意組合。通常，該設(shè)備與體液接觸，例如充分且基本上連續(xù)的接觸。

根據(jù)本公開內(nèi)容的實(shí)施方式，測量傳感器是適于對體液中的分析物濃度——例如，葡萄糖濃度——進(jìn)行電化學(xué)測量的傳感器。在這些實(shí)施方式中，測量傳感器至少包括工作電極和反電極。其他實(shí)施方式可進(jìn)一步包括參考電極。工作電極通常與分析物響應(yīng)性酶相關(guān)。還可以包括介體。在某些實(shí)施方式中，可以表征為介體的過氧化氫由傳感器的反應(yīng)產(chǎn)生并且可以用于推斷葡萄糖的濃度。在一些實(shí)施方式中，介體由制造商添加到傳感器，即，在使用之前包括在傳感器中。氧化還原介體可以相對于工作電極配置，并且能夠直接或間接地在化合物和工作電極之間轉(zhuǎn)移電子。氧化還原介體可以，例如，被固定在工作電極上，例如，截留在表面上或化學(xué)鍵合到表面上。

可以被監(jiān)測的分析物包括，但不限于，乙酰膽堿、淀粉酶、膽紅素、膽固醇、β羥基丁酸鹽、絨膜促性腺激素、糖基化血紅蛋白(HbA1c)、肌酸激酶(如CK-MB)、肌酸、肌酸酐、果糖胺、葡萄糖、葡萄糖衍生物、谷氨酰胺、激素、生長激素、酮類、酮體、乳酸鹽、過氧化物、前列腺特異性抗原、凝血酶原、RNA，促甲狀腺激素和肌鈣蛋白。也可以監(jiān)測藥物的濃度，例如，該藥物例如是抗生素(如慶大霉素、萬古霉素等)、洋地黃毒苷、地高辛、濫用藥物、茶堿和華法林。在監(jiān)測多于一種分析物的實(shí)施方式中，可以在相同或不同的時間監(jiān)測分析物。

體內(nèi)分析物傳感器單元可以包括操作傳感器、存儲器和傳送器的電子部件。傳感器單元的電子部件通常包括用于操作傳感器、存儲器和傳送器的電源。傳感器單元的電子部件還包括傳感器電路和接通電路，該傳感器電路用于從傳感器獲得信號并操作該傳感器，該接通電路從傳感器電路獲得信號并將信號提供給存儲器和/或傳送器。在一些實(shí)施方式中，接通電路可以包括數(shù)字邏輯電路。

傳感器單元可以任選地包含傳送器、數(shù)據(jù)存儲單元、溫度探針電路、參考電壓發(fā)生器、和/或監(jiān)察電路，該傳送器用于將傳感器信號數(shù)據(jù)從接通電路傳送到接收器單元，該數(shù)據(jù)存儲單元用于臨時或永久存儲來自接通電路的數(shù)據(jù)，該溫度探針電路用于從溫度探針接收信號并操作溫度探針，該參考電壓發(fā)生器用于提供參考電壓以與傳感器產(chǎn)生的信號進(jìn)行比較，并且該監(jiān)察電路監(jiān)視傳感器控制單元中的電子部件的操作。

此外，傳感器單元還可以包括利用包括晶體管的半導(dǎo)體設(shè)備的數(shù)字和/或模擬組件。為了操作這些半導(dǎo)體設(shè)備，傳感器單元可以包括其他部件，包括，例如，偏壓控制發(fā)生器、振蕩器、和數(shù)字邏輯和定時部件，該偏壓控制發(fā)生器用于正確地偏壓模擬和數(shù)字半導(dǎo)體設(shè)備，該振蕩器提供時鐘信號，并且該數(shù)字邏輯和定時部件用于為電路的數(shù)字部件提供定時信號和邏輯操作。

作為這些部件的操作的實(shí)例，傳感器電路和任選的溫度探針電路將來自傳感器的原始信號提供到接通電路。接通電路將原始信號轉(zhuǎn)播到存儲器和/或傳送器，其反過來可以將原始信號數(shù)據(jù)傳達(dá)到計算機(jī)。

實(shí)施例

提出以下實(shí)施例以便向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制作和使用本發(fā)明的完全公開和描述，并且以下實(shí)施例不旨在限制發(fā)明人認(rèn)為其發(fā)明的范圍，它們也不旨在表示以下實(shí)驗(yàn)是所進(jìn)行的全部或僅有的實(shí)驗(yàn)。已經(jīng)做出努力以確保關(guān)于使用的數(shù)字(如量、溫度等)的精確度，但是應(yīng)該考慮一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另有說明，份數(shù)是以重量計的份數(shù)，分子量是重均分子量，溫度是攝氏度，并且壓力是大氣壓或接近大氣壓?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)縮寫，例如，bp，堿基對(一種或多種)；kb，千堿基(一種或多種)；pl，皮升(一個或多個)；s或sec，秒(一個或多個)；min，分鐘(一個或多個)；h或hr，小時(一個或多個)；aa，氨基酸(一種或多種)；kb，千堿基(一種或多種)；nt，核苷酸(一種或多種)；i.m.，肌內(nèi)(地)；i.p.，腹膜內(nèi)(地)；s.c.，皮下(地)；等等。

實(shí)施例1：葡萄糖傳感器數(shù)據(jù)的校準(zhǔn)

在約7天的時間段內(nèi)通過體內(nèi)定位的葡萄糖傳感器測量葡萄糖相關(guān)的信號數(shù)據(jù)。在不同時間點(diǎn)(小時)收集的葡萄糖相關(guān)電流(nA)顯示于圖5A中。

分析葡萄糖相關(guān)電流以識別在收集的數(shù)據(jù)中最頻繁出現(xiàn)的信號數(shù)據(jù)點(diǎn)。具體地，將在0.5nA范圍內(nèi)的葡萄糖相關(guān)電流值放置在單個區(qū)間中。計算每個區(qū)間內(nèi)的數(shù)據(jù)點(diǎn)的出現(xiàn)次數(shù)，并且識別最頻繁表示的區(qū)間。顯示落入每個區(qū)間內(nèi)的收集的電流值的出現(xiàn)次數(shù)的頻率柱狀圖在圖5B中示出。如從圖5B中顯而易見的，范圍從10至小于10.5的電流值被識別為最頻繁出現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)。因此，這些數(shù)據(jù)點(diǎn)與約95mg/dL的正常生理葡萄糖水平相關(guān)。將在該區(qū)間中的平均信號計算為10.25nA。

現(xiàn)在，通過使用以下公式可以將收集的葡萄糖相關(guān)信號轉(zhuǎn)換成校準(zhǔn)的葡萄糖水平：

校準(zhǔn)的葡萄糖＝傳感器信號*(95/10.25)

雖然參照其具體實(shí)施方式已經(jīng)描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在不脫離本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行各種改變并且可以替換等同物。另外，可以進(jìn)行許多修改以使特定的情況、材料、物質(zhì)組成、過程、工序或步驟適應(yīng)本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這種修改都旨在處于在此所附的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。