本申請大體上涉及醫(yī)療領(lǐng)域。更具體而言，本申請?zhí)峁┝死皿w外反搏技術(shù)評價自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的方法和系統(tǒng)。

發(fā)明背景

體外反搏(External counterpulsation，ECP)是一種無創(chuàng)的用以增加器官血流灌注的方法，其在治療方面的效果已得到循證醫(yī)學(xué)研究的證實。目前，中國、美國以及一些歐洲國家都已將體外反搏納入治療缺血性心臟病的治療指南。本申請的發(fā)明人已經(jīng)開展了體外反搏治療缺血性腦卒中的測試，并證實其可以改善急性腦卒中患者的臨床預(yù)后。

自主神經(jīng)系統(tǒng)是外周傳出神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，由交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)兩部分組成，能夠支配和調(diào)節(jié)機體器官、血管、平滑肌的活動以及腺體的分泌，對調(diào)節(jié)機體心率和血壓以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起重要作用。目前，評價自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能方法主要包括心率變異性和血壓變異性衡量，例如瓦耳薩耳瓦氏(Valsalva)試驗、深呼吸試驗、持續(xù)握持手柄試驗和直立體位試驗。瓦耳薩耳瓦氏試驗是令病人強行閉呼動作，即，深吸氣后緊閉聲門，再用力做呼氣動作，通過增加胸內(nèi)壓來影響血液循環(huán)和自主神經(jīng)功能狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到測試目的的一種臨床生理試驗。深呼吸試驗是訓(xùn)練患者維持進(jìn)行每分鐘6次深呼吸動作。持續(xù)握持手柄試驗測量患者最大握持手柄力量，然后以最大力的30％握持手柄并維持5分鐘，觀察舒張壓的改變。直立體位試驗中患者從平躺到直立，觀察收縮壓的改變。以上評估方法需要患者的配合并且要求患者的一般狀況良好。但是，對于例如患有腦部疾病(例如，腦卒中或腦外傷)的患者或?qū)τ诰哂心承┥眢w殘疾或神志不清而無法配合測試的患者，以上評估方法的應(yīng)用就會受到限制。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中開發(fā)體外反搏除治療功能之外的新用途是有前景的， 同時本領(lǐng)域中也需要新的評價自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的方法和系統(tǒng)。

發(fā)明概述

第一方面，本申請?zhí)峁┝嗽u價個體自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的方法，包括以下步驟：

a)對所述個體施加體外反搏操作；

b)在體外反搏操作前、體外反搏操作期間以及體外反搏操作后，對所述個體進(jìn)行連續(xù)性血壓和心率監(jiān)測；以及

c)記錄所述個體響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性，并基于此評價所述個體的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能。

在一些實施方案中，個體為腦部疾病患者。

在一些實施方案中，個體為腦外傷患者或腦卒中患者。

在一些實施方案中，個體為急性腦卒中患者。

在一些實施方案中，個體為無清醒意識的患者。

在一些實施方案中，體外反搏操作包括：在心臟舒張初期向個體的肢體部加正壓，并且在心臟舒張末期解除加壓。

在一些實施方案中，肢體為下肢。

在一些實施方案中，加壓部位為小腿、大腿和/或臀部。

在一些實施方案中，通過心電圖監(jiān)測使加正壓與R波同步觸發(fā)。

在一些實施方案中，所施加的正壓為0.02-0.04Mpa。

在一些實施方案中，加正壓步驟為按照小腿、大腿、臀部的順序連續(xù)依次加壓。

在一些實施方案中，連續(xù)性血壓監(jiān)測是基于容積補償法。

在一些實施方案中，步驟c)包括將受試個體響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性與健康對照者響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性相比較，如果受試個體的血壓變異性和心率變異性顯著增高，則提示受試個體的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損。

在一些實施方案中，健康對照者響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性為事先已建立的數(shù)據(jù)。

第二方面，本申請?zhí)峁┝擞糜谠u價個體自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的系統(tǒng)， 其包括：

體外反搏裝置，其被配置為能夠用于向個體施加體外反搏操作；和

監(jiān)測裝置，其被配置為能夠用于對個體進(jìn)行連續(xù)性血壓和心率監(jiān)測。

在一些實施方案中，系統(tǒng)還包括分析裝置，其被配置為能夠基于從所述監(jiān)測裝置獲得的數(shù)據(jù)分析個體響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性。

在一些實施方案中，系統(tǒng)還包括評價裝置，其被配置為能夠基于從所述分析裝置獲得的血壓變異性和心率變異性評價個體的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能。

在一些實施方案中，評價裝置被配置為將受試個體響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性與健康對照者響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性相比較，如果受試個體的血壓變異性和心率變異性顯著增高，則提示受試個體的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損。在一些實施方案中，健康對照者響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性為事先已建立的數(shù)據(jù)，任選地，可以儲存于評價裝置中。

在一些實施方案中，分析裝置和/或評價裝置作為功能模塊整合于監(jiān)測裝置中。

在一些實施方案中，體外反搏裝置包括能夠施加于個體肢體外部的囊以及配置為能夠使所述囊膨脹或排空的壓力控制裝置。

在一些實施方案中，體外反搏裝置還包括心電監(jiān)測裝置。

在一些實施方案中，監(jiān)測裝置是基于容積補償法對個體進(jìn)行連續(xù)性血壓監(jiān)測。

附圖說明

本申請的一些具體實施方案體現(xiàn)于附圖中，其中：

圖1展示了體外反搏技術(shù)的示例性工作原理和設(shè)備；

圖2展示了用于連續(xù)性血壓和心率監(jiān)測的示例性設(shè)備；

圖3展示了本申請的方法和系統(tǒng)的示例性工作狀態(tài)；

圖4A-4D展示了在示例性實施方案中，在體外反搏過程中，在不同的加壓下，對照個體以及腦卒中患者的心率(4A)和血壓(包括收縮壓(4A)、 舒張壓(4B)和平均血壓(4C))的變化。

圖5展示了示例性實施方案中的心率變異性分析圖，其中時間軸1-3分鐘代表體外反搏處理前的基線值，3-6分鐘代表0.02Mpa壓力下的體外反搏處理的數(shù)值，6-9分鐘代表0.025Mpa壓力下數(shù)值，9-12分鐘代表0.03Mpa壓力下數(shù)值，12-15分鐘代表0.035Mpa壓力下數(shù)值，15-18分鐘代表終止體外反搏處理后第一個3分鐘數(shù)值，18-21分鐘代表終止體外反搏處理后第二個3分鐘數(shù)值。

圖6展示了示例性實施方案中的血壓變異性分析圖，其中時間軸1-3分鐘代表體外反搏處理前的基線值，3-6分鐘代表0.02Mpa壓力下的體外反搏處理的數(shù)值，6-9分鐘代表0.025Mpa壓力下數(shù)值，9-12分鐘代表0.03Mpa壓力下數(shù)值，12-15分鐘代表0.035Mpa壓力下數(shù)值，15-18分鐘代表終止體外反搏處理后第一個3分鐘數(shù)值，18-21分鐘代表終止體外反搏處理后第二個3分鐘數(shù)值。

具體實施方式

為了進(jìn)一步地展示本申請的特征和優(yōu)勢，以下對一些具體實施方案進(jìn)行描述。應(yīng)當(dāng)理解，以下描述僅出于說明的目的，而并不是以任何方式加以限制。還應(yīng)當(dāng)理解，結(jié)合某一實施方案描述的技術(shù)特征也適用于其他實施方案，并且可以與結(jié)合其他實施方案描述的技術(shù)特征組合在一起，除非另作說明或者從上下文能夠作出其他判斷。

如“發(fā)明背景”部分所述，目前已有的評價自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能方法主要包括心率變異性和血壓變異性衡量，例如瓦耳薩耳瓦氏(Valsalva)試驗、深呼吸試驗、持續(xù)握持手柄試驗和直立體位試驗等。但是，以上方法在一些條件下的應(yīng)用會受到限制。例如，一些方法可能會降低血壓或減少腦部血液灌注，那么對于例如腦卒中或腦外傷等腦部疾患的人群，實施這樣的測試會產(chǎn)生較大風(fēng)險。再例如，上述方法均需要患者的主動配合，從而對于一些神志不清而無法配合測試的患者來說，就無法順利地實施這些測試。

針對這樣的技術(shù)問題，本申請的發(fā)明人創(chuàng)新地將體外反搏技術(shù)引入自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的評價中，從而完成了本申請的各項發(fā)明，其優(yōu)勢包 括以下中的一項或多項：

(1)無創(chuàng)式操作，安全性和順應(yīng)性好；

(2)不降低血壓和腦血流灌注，提供腦部保護(hù)；

(3)對受試個體要求低，不需要進(jìn)行過多的主動配合。

第一方面，本申請?zhí)峁┝嗽u價個體自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的方法，包括以下步驟：

a)對所述個體施加體外反搏操作；

b)在體外反搏操作前、體外反搏操作期間以及體外反搏操作后，對所述個體進(jìn)行連續(xù)性血壓和心率監(jiān)測；以及

c)記錄所述個體響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性，并基于此評價所述個體的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能。

在一些實施方案中，個體為腦部疾病患者。在一些實施方案中，個體為腦外傷患者或腦卒中患者。在一些實施方案中，個體為急性腦卒中患者。在一些實施方案中，個體為無清醒意識的患者。但是應(yīng)當(dāng)理解，雖然本申請的方法適合于上述類型的個體，但是在其他個體(例如健康個體)上依然可以實施本申請的方法。

在一些實施方案中，體外反搏操作包括：在心臟舒張初期向個體的肢體部加正壓，并且在心臟舒張末期解除加壓。在一些實施方案中，肢體為下肢。在一些實施方案中，加壓部位為小腿、大腿和/或臀部。在一些實施方案中，通過心電圖監(jiān)測使加正壓與R波同步觸發(fā)。在一些實施方案中，所施加的正壓為0.02-0.04Mpa。在一些實施方案中，加正壓步驟為按照小腿、大腿、臀部的順序連續(xù)依次加壓。

圖1展示了體外反搏技術(shù)的示例性工作原理和設(shè)備。圖1中的照片顯示了體外反搏技術(shù)的設(shè)備，主要包括供個體躺臥的平臺和心電監(jiān)測儀，平臺上設(shè)置了能夠施加于個體的大腿、小腿和臀部的氣囊，氣囊與電磁閥和氣箱相通，以機械方法對氣囊進(jìn)行充氣和排氣。圖1中左上的兩張圖描述了氣囊的工作方式，其中在心臟舒張初期，按照小腿至大腿至臀部的順序，依次對氣囊進(jìn)行加壓，然后在心臟舒張末期同時將氣囊排空減壓。圖1中的心電圖下方的波形是指脈監(jiān)測體外反搏治療波形，箭頭 代表在心臟舒張期開始啟動體外反搏治療。

作為非限制性的實例，利用圖1中的設(shè)備的體外反搏技術(shù)可以如下實施：

使受試者平躺在平臺上，在其大腿、小腿和臀部縛以氣囊，當(dāng)心臟舒張時，通過心電R波同步觸發(fā)，使圍繞在腿部及臀部的氣囊充氣，對肢體加正壓0.02～0.04MPa，在心臟舒張初期依次地加壓于小腿、大腿和臀部，產(chǎn)生舒張期增壓波(diastolic augmentation，DA)，在舒張末期解除所有壓力，以驅(qū)動血液向主動脈返流，同時留下空的下肢血管床接受心臟輸出量，由此卸載后收縮壓(systolic unloading，SU)和心臟后負(fù)荷(cardiac afterload)得以降低。在體外反搏過程中，雙脈動血流是獨特的血流動力學(xué)特征，既能提高平均動脈壓，增加組織器官的血液灌流，同時也提高了血流切應(yīng)力。

在一些實施方案中，連續(xù)性血壓監(jiān)測是基于容積補償法。此類型設(shè)備利用容積補償法實現(xiàn)無創(chuàng)性連續(xù)血壓測量，其技術(shù)上是基于當(dāng)動脈血管由于外力作用而處于去負(fù)荷狀態(tài)時外加壓力等于動脈壓力，血管直徑不會隨血壓波動而變化，血管處于恒定容積狀態(tài)。在利用容積補償法連續(xù)測量血壓時，在一定的范圍內(nèi)改變動脈血壓，可同時測量脈搏的振幅隨血壓的變化。示例性的連續(xù)心率和血壓監(jiān)測設(shè)備如圖2所示。

根據(jù)體外反搏操作前、體外反搏操作期間以及體外反搏操作后，對所述個體進(jìn)行連續(xù)性血壓和心率監(jiān)測所得到的數(shù)據(jù)，可以分析得出個體響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性，根據(jù)這些數(shù)據(jù)則可以對個體的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能作出評價。

本文所用的術(shù)語“血壓變異性”的含義是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，是指在一定時間段內(nèi)血壓波動的程度。通常，可以使用動態(tài)血壓標(biāo)準(zhǔn)差與變異系數(shù)(CV，動態(tài)血壓標(biāo)準(zhǔn)差與平均值的比值)來表示血壓隨時間的變異性，也可以按照一段時間內(nèi)血壓整體發(fā)生變化的程度表示血壓變異性。本文所用的術(shù)語“心率變異性”的含義也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，是指心率節(jié)奏或心動周期隨時間的變化情況，評價指標(biāo)包括但不限于SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50等。

在一些實施方案中，使用時域分析(time domain analysis)和頻域分析 (frequency domain analysis)方法進(jìn)行變異性分析。

在一些實施方案中，步驟c)包括將受試個體響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性與健康對照者響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性相比較，如果受試個體的血壓變異性和心率變異性顯著增高，則提示受試個體的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損。在一些實施方案中，包括對健康個體和受試個體實施本申請的方法，并將獲得的血壓變異性和心率變異性結(jié)果相比較。在一些實施方案中，健康對照者響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性為事先已建立的數(shù)據(jù)。

此外，本申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，體外反搏對個體的血壓和心率的改變能夠良好地將健康個體與自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損的個體的血壓變異性和心率變異性區(qū)分開，從而適合于評價自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，這也是本申請的優(yōu)勢之一。

圖3展示了本申請的方法的示例性實施狀態(tài)。

第二方面，本申請?zhí)峁┝擞糜谠u價個體自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的系統(tǒng)，其包括：

體外反搏裝置，其被配置為能夠用于向個體施加體外反搏操作；和

監(jiān)測裝置，其被配置為能夠用于對個體進(jìn)行連續(xù)性血壓和心率監(jiān)測。

在一些實施方案中，系統(tǒng)還包括分析裝置，其被配置為能夠基于從所述監(jiān)測裝置獲得的數(shù)據(jù)分析個體響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性。

在一些實施方案中，系統(tǒng)還包括評價裝置，其被配置為能夠基于從所述分析裝置獲得的血壓變異性和心率變異性評價個體的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能。

在一些實施方案中，評價裝置被配置為將受試個體響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性與健康對照者響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性相比較，如果受試個體的血壓變異性和心率變異性顯著增高，則提示受試個體的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損。在一些實施方案中，健康對照者響應(yīng)于體外反搏操作的血壓變異性和心率變異性為事先已建立的數(shù)據(jù)，任選地，可以儲存于評價裝置中。

應(yīng)當(dāng)理解，上述分析裝置和/或評價裝置并不是本申請的系統(tǒng)所必需 的。例如，分析過程可以借助于單獨的計算機來完成，而評價過程也可以由醫(yī)師根據(jù)分析結(jié)果進(jìn)行人為判斷。在一些實施方案中，出于系統(tǒng)的整合性和使用方便性的目的，將分析裝置和/或評價裝置作為功能模塊整合于監(jiān)測裝置中。

在一些實施方案中，體外反搏裝置包括能夠施加于個體肢體外部的囊以及配置為能夠使所述囊膨脹或排空的壓力控制裝置。

在一些實施方案中，體外反搏裝置還包括心電監(jiān)測裝置。

在一些實施方案中，監(jiān)測裝置是基于容積補償法對個體進(jìn)行連續(xù)性血壓監(jiān)測。

上文所述的體外反搏裝置和監(jiān)測裝置的工作原理是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且目前在市場上均有商業(yè)化產(chǎn)品銷售。通過閱讀本申請的公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，本申請的各項發(fā)明的實施并不依賴于特定類型的體外反搏裝置和監(jiān)測裝置，而關(guān)鍵在于將體外反搏技術(shù)與連續(xù)性血壓和心率監(jiān)測結(jié)合起來用于評價個體自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能。因此，各種類型的體外反搏裝置和監(jiān)測裝置都能夠良好地應(yīng)用于本申請。

實施例

實施例1–可行性確認(rèn)

研究個體

招募標(biāo)準(zhǔn)：在發(fā)病7天內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：癡呆；心率不齊，如房顫；并存的全身性疾病的證據(jù)，如腎衰竭(肌酐>300mmol/L)；惡性腫瘤；發(fā)燒或者任何原因?qū)е碌纳裰遣磺濉?/p>

同時招募年齡大于45歲的無心腦血管疾病和任何危險因素的健康志愿者做對照組。

本研究獲得了倫理道德委員會的批準(zhǔn)，并且參與本研究的患者和健康對照個體均簽署了書面知情同意書。

實驗設(shè)備和方法

體外反搏設(shè)備：體外反搏MC3型號(中國佛山市華文醫(yī)療儀器有限 公司)，處理壓力范圍150mm Hg-262.5mm Hg。

連續(xù)性血壓和心率監(jiān)測設(shè)備：Task Force Monitor 3040i儀器(CNSystems Medizintechnik AG，Graz,Austria)。

使受試者(包括腦卒中患者和對照個體)躺在體外反搏治療床上，在其大腿、小腿和臀部縛以反搏設(shè)備氣囊，并將連續(xù)性血壓和心率監(jiān)測設(shè)備連接在受試者上。

當(dāng)心臟舒張時，通過心電R波同步觸發(fā)，使圍繞在腿部及臀部的氣囊充氣，對肢體加150mmHg(～0.02MPa)正壓，在心臟舒張初期依次地加壓于小腿、大腿和臀部，產(chǎn)生舒張期增壓波(diastolic augmentation，DA)，在舒張末期解除所有壓力，以驅(qū)動血液向主動脈返流，同時留下空的下肢血管床接受心臟輸出量，由此卸載后收縮壓(systolic unloading，SU)和心臟后負(fù)荷(cardiac afterload)得以降低。

結(jié)果和討論

圖4記錄了在不同體外反搏加壓(150mmHg(0.02Mpa)、187.5mmHg(0.025Mpa)、225mmHg(0.03Mpa)、262.5mmHg(0.035Mpa))下，對照個體和卒中患者的心率改變和血壓改變百分比(從反搏前的基線)。如圖4所示，體外反搏可以提高對照個體和卒中患者的血壓和心率，兩者的曲線趨勢并無統(tǒng)計學(xué)顯著差異，體外反搏對于提高對照個體和卒中患者的血壓和心率的大體效果是相同的。

實施例2–自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的評價

研究個體

招募標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)如實施例1所述。

測試卒中患者：男性，72歲，左側(cè)前循環(huán)腦梗塞，發(fā)病3天后。

健康對照組標(biāo)準(zhǔn)如實施例1所述。

實驗設(shè)備和方法

如實施例1所述。

結(jié)果和討論

圖5和圖6是由Task Force Monitor 3040i儀器自帶軟件繪制的心率變異性和血壓變異性3D譜，其中圖5反映的是心率變異性(HRV)，圖6顯示的是血壓變異性(BPV)。通過圖5和6的波譜可以直觀地看出，對照個體的波動幅度小且波形平穩(wěn)，卒中患者的波動幅度明顯地大于對照個體，提示該卒中患者的自主神經(jīng)功能受損。

通過上述實驗證實，本申請所提供的利用體外反搏技術(shù)評價自主神經(jīng)功能的方法和系統(tǒng)是成功的。

本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，在不脫離本申請的實質(zhì)和范圍的情況下，可以對本文所述的實施方案進(jìn)行改變和變化，或者與其它相關(guān)文獻(xiàn)中的技術(shù)方案或技術(shù)特征進(jìn)行組合，從而得到其它技術(shù)方案，而這些方案也包括在本申請的范圍之內(nèi)。在權(quán)利要求書中，所使用的術(shù)語不應(yīng)被解釋為將權(quán)利要求限制于本說明書和權(quán)利要求書所公開的具體實施方式，而應(yīng)被解釋為包括所有可能的實施方式連同權(quán)利要求所要求的等同物的全部范圍。因此，權(quán)利要求并不受本公開的限制。