血管內(nèi)涂層支架的制作方法
【專利摘要】本實(shí)用新型提供了一種血管內(nèi)涂層支架，包括支架本體和涂層，涂層包覆于支架本體表面上，涂層包括：包覆于支架本體上的至少一層TGFα-Saporin藥物層和包覆于涂層最外層的高分子多聚物層。本實(shí)用新型提供的血管內(nèi)涂層支架的涂層中插設(shè)至少一層TGFα-Saporin藥物層，使得該支架能在選擇性抑制平滑肌細(xì)胞增生的同時還能促進(jìn)創(chuàng)口上皮化。
【專利說明】血管內(nèi)涂層支架
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本實(shí)用新型涉及心血管醫(yī)療領(lǐng)域，特別地，涉及一種血管內(nèi)涂層支架。
【背景技術(shù)】
[0002]1987年，Sigwart等首次將血管內(nèi)金屬支架用于冠狀動脈。冠狀動脈支架是一種由硬質(zhì)金屬或合金材料制成的血管內(nèi)支撐器，它具有良好的可塑性和幾何穩(wěn)定性，可在閉合狀態(tài)下經(jīng)導(dǎo)管送至病變部位，經(jīng)氣囊擴(kuò)張等方法展開后能起到支撐血管的作用。但由于支架無法避免組織增生，再加之金屬本身的血栓源性。在支架植入后仍有10%?30%幾率發(fā)生血管再狹窄(ISR)。再狹窄一旦發(fā)生，治療過程比自然的冠狀動脈狹窄更加復(fù)雜而困難。因此，ISR已經(jīng)成為制約經(jīng)皮穿刺冠狀動脈成形術(shù)發(fā)展的主要因素。其中藥物涂層支架是目前預(yù)防再狹窄方法中最受關(guān)注的有效方法之一。
[0003]藥物涂層支架是將藥物直接或者通過適當(dāng)?shù)妮d體涂布于支架表面，使支架成為一個局部藥物釋放系統(tǒng)。目前，公知的藥物洗脫支架主要是紫衫醇藥物洗脫支架和雷帕霉素藥物洗脫支架，其涂層藥物都是非選擇性細(xì)胞毒性藥物，現(xiàn)有涂層藥物在抑制內(nèi)膜損傷后平滑肌細(xì)胞過度增殖的同時，也會對參與內(nèi)皮修復(fù)的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞產(chǎn)生明顯細(xì)胞毒性作用，抑制其遷移，增殖和修復(fù)，故可導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮化不全問題。進(jìn)而引起死亡率高達(dá)45%的支架內(nèi)血栓。因此開發(fā)出一種選擇性抑制平滑肌細(xì)胞增殖，又能促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮化的涂層藥物已成為藥物支架發(fā)展的關(guān)鍵。
實(shí)用新型內(nèi)容
[0004]本實(shí)用新型目的在于提供一種血管內(nèi)藥物涂層支架，以提供一種既抑制平滑肌細(xì)胞增殖又促進(jìn)損失血管內(nèi)皮化的藥物涂層支架。
[0005]為實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本實(shí)用新型提供了 一種血管內(nèi)涂層支架，包括支架本體和涂層，涂層包覆于支架本體表面上，涂層包括:包覆于支架本體上的至少一層TGF a -Saporin藥物層和包覆于涂層最外層的高分子多聚物層。
[0006]進(jìn)一步地，高分子多聚物層為至少一層殼聚糖層、明膠層或肝素層。
[0007]進(jìn)一步地，高分子多聚物層為肝素層。
[0008]進(jìn)一步地,涂層還包括包覆于支架本體表面與TGF a -Saporin藥物層之間的聚合物底層，
[0009]聚合物底層為至少一層殼聚糖層或肝素層。
[0010]進(jìn)一步地,涂層還包括包覆于任意多層TGF a -Saporin藥物層之間的插設(shè)層，插設(shè)層包括
[0011]殼聚糖層或肝素層或殼聚糖層和肝素層交替插入TGFa-Saporin藥物層之間。
[0012]進(jìn)一步地，涂層中TGF a -Saporin藥物的層數(shù)為14?16層。
[0013]進(jìn)一步地，TGF a -Saporin藥物層數(shù)為15層。
[0014]進(jìn)一步地，支架本體為鈦合金支架、鈦支架或不銹鋼支架。[0015]本實(shí)用新型具有以下有益效果:
[0016]本實(shí)用新型提供的血管內(nèi)涂層支架的涂層中插設(shè)至少一層TGFa-Saporin藥物層，使得該支架能選擇性抑制平滑肌細(xì)胞增生的同時還能促進(jìn)支架內(nèi)皮化。同時包覆于TGF a -Saporin藥物層上的高分子多聚物層能對該藥物起到緩釋的作用，延長支架在人體內(nèi)的釋放藥物的作用時間。
[0017]除了上面所描述的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)之外，本實(shí)用新型還有其它的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。下面將參照圖，對本實(shí)用新型作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0018]構(gòu)成本申請的一部分的附圖用來提供對本實(shí)用新型的進(jìn)一步理解，本實(shí)用新型的示意性實(shí)施例及其說明用于解釋本實(shí)用新型，并不構(gòu)成對本實(shí)用新型的不當(dāng)限定。在附圖中:
[0019]圖1是本實(shí)用新型優(yōu)選實(shí)施例涂層支架立體圖；
[0020]圖2是本實(shí)用新型優(yōu)選實(shí)施例A點(diǎn)放大橫剖面示意圖；
[0021]圖3是本實(shí)用新型優(yōu)選實(shí)施例A點(diǎn)放大橫剖面示意圖；以及
[0022]圖4是本實(shí)用新型優(yōu)選實(shí)施例A點(diǎn)放大橫剖面示意圖。
[0023]圖例說明:
[0024]1、支架本體；2、TGF a -Saporin藥物層；3、肝素層；4、殼聚糖層；20、第一TGF a -Saporin 藥物層；21、TGF a -Saporin 藥物層。
【具體實(shí)施方式】
[0025]以下結(jié)合附圖對本實(shí)用新型的實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說明，但是本實(shí)用新型可以由權(quán)利要求限定和覆蓋的多種不同方式實(shí)施。
[0026]本實(shí)用新型提供一種血管內(nèi)涂層支架,該涂層支架包括至少一層的TGFa-Saporin聯(lián)結(jié)物(轉(zhuǎn)移生長因子ct -阜草毒素蛋白聯(lián)結(jié)物，簡稱TGFa-Saporin)。TGFa-Saporin聯(lián)結(jié)物按常規(guī)化學(xué)SMPT (4-琥珀酰亞胺基氧羰基-甲基-α [2-吡啶基二硫]甲苯)聯(lián)結(jié)法制得。本實(shí)用新型提供的涂層可以采用常規(guī)方法包覆于涂層支架本體上，比如可以采用涂層自組裝、浸入干燥法、多層組裝法等。對于TGFa-Saporin的介紹見于楊軍，余細(xì)勇，林曙光，全智華，譚小進(jìn)發(fā)表于中國循環(huán)雜志2002年2月第17卷第I期(總第133期)第62?65頁的《生物導(dǎo)向藥物轉(zhuǎn)化生長因子a-皂草毒素蛋白Saporin對增殖血管平滑肌細(xì)胞具有特異性的生長抑制作用》的文章中。
[0027]本實(shí)用新型提供的涂層支架的立體結(jié)構(gòu)如圖1所示。該涂層支架包括支架本體I和包覆于該支架本體I表面上的涂層。涂層包括至少一層TGFa-Saporin藥物層2和高分子多聚物層。血管內(nèi)涂層支架表面包覆TGFa-Saporin藥物層2后，能選擇性抑制平滑肌細(xì)胞增生的同時還能促進(jìn)支架內(nèi)皮化，避免術(shù)后再狹窄的發(fā)生。高分子多聚物層可以為常用的支架表層高分子多聚物層，優(yōu)選為殼聚糖層4、明膠層或肝素層3。更優(yōu)選為肝素層3。肝素層3可以為肝素鈉(或鈣)層或低分子肝素鈉(或鈣)層。多個具體的物質(zhì)在支架表面形成單一涂層后，高分子多聚物層可由多層單一涂層組成。優(yōu)選的涂層由TGFa-Saporin藥物層2、殼聚糖層4、肝素層3依次疊置組成。更優(yōu)選的，涂層以由TGFa-Saporin藥物層2、殼聚糖層4、肝素層3依次疊置組成的層作為第一結(jié)構(gòu)單元，重復(fù)多次第一結(jié)構(gòu)單元得到涂層支架。采用該結(jié)構(gòu)的血管內(nèi)支架能使支架涂層中的藥物在進(jìn)入血管后緩釋，延長治療時間，促進(jìn)術(shù)后血管恢復(fù)。高分子多聚物層優(yōu)選為肝素層3，以肝素層3作為高分子多聚物層時，所得涂層支架表面更光滑，便于內(nèi)皮細(xì)胞的攀附，有利于支架涂層中藥物進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮效果。
[0028]具體可為，由圖1中A點(diǎn)橫剖面放大得到圖2，如圖2所示，該血管內(nèi)涂層支架包括:支架本體UTGFa-Saporin藥物層2和肝素層3。涂層支架本體I表面包覆TGFa-Saporin藥物層2。TGFa-Saporin藥物層2外表面上包覆肝素層3。優(yōu)選此時涂層厚度為18 μ m。
[0029]優(yōu)選的，本實(shí)用新型提供的血管內(nèi)支架包括:支架本體I以及重復(fù)至少一次的第一結(jié)構(gòu)單元。第一結(jié)構(gòu)單元包括依次疊置的聚合物底層、TGFa-Saporin藥物層2和高分子多聚物層。其中聚合物底層為至少一層殼聚糖層4或肝素層3。當(dāng)聚合物底層為多層殼聚糖層4或肝素層3時，可以由多層殼聚糖層4或肝素層3交叉疊置得到。該聚合物底層能發(fā)揮聚集、緩釋TGFa-Saporin藥物層2中藥物的作用，促進(jìn)支架療效的發(fā)揮。
[0030]圖3為本實(shí)用新型的實(shí)施例2。如圖3所示。該涂層支架上的涂層包括依次疊置的殼聚糖層4、肝素層3和TGFa-Saporin藥物層2。殼聚糖層4包覆于支架本體I表面上，殼聚糖層4的外表面上包覆肝素層3，肝素層3的外表面上包覆TGFa-Saporin藥物層2。增加每層的厚度，獲得具有療效的涂層支架。該結(jié)構(gòu)的血管內(nèi)支架可通過每次浸泡后稱量支架重量確定所包覆藥物質(zhì)量。使得支架上的上藥量便于精確控制。
[0031]優(yōu)選的，本實(shí)用新型提供的血管內(nèi)支架包括:支架本體I和第二結(jié)構(gòu)單元。第二結(jié)構(gòu)單元包括至少兩層TGFa-Saporin藥物層2和插設(shè)于任意兩層TGFa-Saporin藥物層2之間的插設(shè)層。插設(shè)層包括殼聚糖層4、肝素層3或殼聚糖層4和肝素層3依序交叉插入兩層TGFa-Saporin藥物層2之間。增加插設(shè)層一方面能保護(hù)每層TGFa-Saporin藥物層2防止運(yùn)輸過程中出現(xiàn)損耗。同時還能起到緩釋藥物的作用。
[0032]具體實(shí)施例為血管內(nèi)涂層支架包括支架本體I和涂層。涂層由多個第三結(jié)構(gòu)單元組成。第三結(jié)構(gòu)單元是由依次疊置的肝素層3、TGFa-Saporin藥物層2、殼聚糖層4和TGFa-Saporin藥物層2組成。
[0033]優(yōu)選本實(shí)用新型提供的血管內(nèi)支架包括14?16層TGFa-Saporin藥物層2，此時涂層載體中藥物的濃度和釋放的時間曲線正好符合術(shù)后再狹窄治療的要求。能保證在藥物釋放完全之前，血管內(nèi)皮化完全，同時又不發(fā)生血管內(nèi)再狹窄。最優(yōu)選的為15層，此時支架釋放藥物效果最優(yōu)。
[0034]具有插設(shè)層的血管內(nèi)支架實(shí)施例如圖4所示，涂層支架包括支架本體I和第二結(jié)構(gòu)單元。第二結(jié)構(gòu)單元為依序疊置的肝素層3、第一 TGFa-Saporin藥物層20、殼聚糖層4、第二 TGFa-Saporin藥物層21,重復(fù)該單元14次,得到血管內(nèi)支架。
[0035]以下舉例說明TGFa-Saporin藥物和涂層支架的制備方法，當(dāng)本實(shí)用新型提供的涂層支架不限于此。
[0036]以下為舉例說明TGF a -Saporin藥物制備方法。
[0037]衍化的TGFa制備方法
[0038]I) TGF a 20mg溶于2.67ml硼酸緩沖液中。加267ul溶于二甲基甲酰胺的SMPT (0.48mg/ml)，使SMPT與TGF a克分子數(shù)比過量2.5倍，為了保持SMPT的溶解性，反應(yīng)體系中二甲基甲酰胺的量在10% (V/V)，室溫下攪拌I小時，得到第一衍化的TGFa。
[0039]2)第一衍化TGF α過S印hadexG25柱(30*1.5cm)后用磷酸-EDTA緩沖液平衡，收集第一流出峰，通過吹氮?dú)飧稍餄饪s或者通過分子篩過濾濃縮，得到純化后的衍化TGFa。
[0040]活化Saporin的第一產(chǎn)物制備方法
[0041]IOmgSaporin溶于7ml磷酸-EDTA緩沖液中，與50mmol/LDTT在室溫下反應(yīng)30分
鐘，得到第一產(chǎn)物。
[0042]TGF a-Saporin藥物制備方法
[0043]I)將第一產(chǎn)物過S印hadexG25柱，將從柱上流出的蛋白峰加入已衍化TGFa中，按TGFa與Saporin摩爾比為3:1混合。分子篩過濾濃縮所得產(chǎn)物至IOmi，然后在室溫下通氮?dú)馇闆r下攪拌反應(yīng)65?75小時，得到導(dǎo)向藥物。
[0044]2)將0.2mmol/L半胱氨酸溶液加入導(dǎo)向藥物中，在室溫下攪拌反應(yīng)5?7小時，鈍化導(dǎo)向藥物得到TGF a -Saporin藥物。
[0045]3) TGF a -Saporin 藥物在 SephacrylS-200 柱(90*2.2cm)上純化,用 0.05mol/L 憐酸緩沖液平衡并洗脫。Explorer蛋白純化系統(tǒng)紫外監(jiān)測收集第一峰洗脫液，并收集過柱液并在吹氮?dú)猸h(huán)境下干燥濃縮，得到純化后的TGF a -Saporin藥物并保持在4°C的冰箱中。
[0046]舉例說明血管內(nèi)涂層支架制備方法
[0047]取3.0mmX 20.0mm國產(chǎn)鉬-銥合金支架浸泡在60°C、20% NaOH溶液中浸泡24小時，充分清洗，再用雙蒸水中超聲清洗，室溫干燥。取多聚賴氨酸溶解于PBS (磷酸鹽緩沖液)中，得到pH=7.2、質(zhì)量濃度2.Sg/L的聚陽離子溶液。將上述經(jīng)NaOH表面處理后的合金裸支架浸泡在多聚賴氨酸溶液中30分鐘，取出備用。
[0048]取肝素鈉溶解于雙蒸水中，制備成pH=4，質(zhì)量濃度5g/L的聚陰離子溶液。將殼聚糖溶解于體積分?jǐn)?shù)I %的醋酸溶液中，制備成pH=4，質(zhì)量濃度5g/L的聚陽離子溶液。(以下實(shí)施例中所用殼聚糖溶液和肝素鈉溶液均按此制備)取實(shí)施例1中制得的TGF a -SAP藥物溶解于乙醇中。
[0049]將浸泡過氫氧化鈉溶液的合金裸支架分別依次浸泡在肝素溶液，TGF a -SAP乙醇溶液，殼聚糖溶液和TGFa-SAP乙醇溶液中，浸泡時間分別為15，1，15，I分鐘，每次浸泡結(jié)束后均對包覆涂層的支架進(jìn)行干燥；以此作為一個單元，重復(fù)多次該單元，重復(fù)進(jìn)行15次該單元。最后將所得支架浸入肝素鈉溶液中得到肝素鈉層作為高分子聚合物(最外)層，得到含TGF a -Saporin藥物的涂層。
[0050]以上所述僅為本實(shí)用新型的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本實(shí)用新型，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本實(shí)用新型可以有各種更改和變化。凡在本實(shí)用新型的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本實(shí)用新型的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種血管內(nèi)涂層支架，包括支架本體和涂層，所述涂層包覆于所述支架本體表面上，其特征在于，所述涂層包括:包覆于所述支架本體上的至少一層TGF a -Saporin藥物層和包覆于所述涂層最外層的高分子多聚物層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，其特征在于，所述高分子多聚物層為至少一層殼聚糖層、明膠層或肝素層。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的支架，其特征在于，所述高分子多聚物層為肝素層。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，其特征在于，所述涂層還包括包覆于所述支架本體表面與所述TGFa-Saporin藥物層之間的聚合物底層，所述聚合物底層為至少一層殼聚糖層或肝素層。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的支架，其特征在于，所述涂層還包括包覆于任意多層所述TGFa-Saporin藥物層之間的插設(shè)層，所述插設(shè)層包括殼聚糖層或肝素層或所述殼聚糖層和肝素層交替插入所述TGF a -Saporin藥物層之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的支架，其特征在于，所述涂層中所述TGF a -Saporin藥物的層數(shù)為14?16層。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的支架，其特征在于，所述TGFa-Saporin藥物層數(shù)為15層。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的支架，其特征在于，所述支架本體為鈦合金支架、鈦支架或不銹鋼支架。
【文檔編號】A61L31/16GK203802850SQ201420191972
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年4月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月18日
【發(fā)明者】楊軍, 楮春, 余細(xì)勇, 羅健 申請人:楊軍