一種治療腦血栓合并動脈粥樣硬化的中藥及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中藥領域，涉及一種中藥及其制備方法，特別涉及一種治療腦血栓合并動脈粥樣硬化的中藥及其制備方法。針對目前腦血栓治療藥物的不足，本發(fā)明的提供一種治療或預防腦血栓合并動脈粥樣硬化的中藥組合物，其包括如下組分：巴戟天10-50份，三七10-20份，生地5-20份，澤瀉5-15份，赤芍5-10份，木香5-15份，黃芩5-15份，半夏1-10份，野菊花5-15份，艾葉9-15份，葛根9-15份，石菖蒲5-15份，黃芪0.2-9份，白花蛇舌草5.5-15份，延胡索6-9份，茯苓10-15份。該中藥組合物在治療或預防腦血栓合并動脈粥樣硬化方面均具有很好的治療效果，且藥物副作用低，具有顯著的臨床推廣價值。
【專利說明】一種治療腦血栓合并動脈粥樣硬化的中藥及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種治療腦血栓合并動脈粥樣硬化的中藥組合物 及其制備方法。

【背景技術】
[0002] 腦血管病又稱腦卒中，是由各種病因使供應腦部血液的血管發(fā)生病變所致的一種 神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其主要病因為腦動脈系統(tǒng)病損（如腦動脈硬化）等原因導致的腦動脈管腔 狹窄、血管痙攣、閉塞或破裂、血流減少或完全阻塞，腦部血液循環(huán)和功能障礙，腦組織受損 而發(fā)生的一系列癥狀。血管內血栓形成、栓塞、血管狹窄導致的腦動脈阻塞是缺血性腦卒中 的主要原因。缺血引起腦神經(jīng)細胞損傷和死亡的作用機制多樣、復雜，缺血性腦卒中（即腦 缺血）后，由于腦部缺乏血液和氧氣的供應導致大腦能量代謝失衡，產(chǎn)生一系列病理性損 傷，如氧化應激、興奮性氨基酸毒性、鈣超載、炎癥反應等，從而導致神經(jīng)元的大量死亡。其 中缺血性腦卒中的危險因素較多，它是臨床上的常見病、多發(fā)病，死亡率及致殘率很高，現(xiàn) 已經(jīng)成為世界公認的三大致死疾病之一。防治缺血性腦血管疾病是目前人類迫切需要解決 的醫(yī)學難題。
[0003] 治療腦血管疾病的關鍵在于治療腦血栓，而血栓形成和動脈粥樣硬化關系密切， 臨床上60%以上的腦血栓患者伴有動脈粥樣硬化，臨床上治療主要是溶栓、挽救缺血區(qū)域 (半暗帶）的瀕臨死亡的神經(jīng)元和促進損傷后神經(jīng)功能的恢復。目前美國FDA僅批準了 組織纖溶酶原活化因子（tPA)用于中風后的溶栓治療，但其治療時間窗很窄，只有在中風 4. 5小時內使用才有效；而且還存在出血以及缺血再灌加重腦損傷的危險性。而目前針對 缺血性中風治療的神經(jīng)保護藥包括鈣通道阻斷劑如尼莫地平、谷氨酸受體拮抗劑如地佐環(huán) 平（dizocilPine)、抗氧化劑或自由基清除劑如依達拉奉、NO信號傳導通路調節(jié)劑蘆貝魯 哩（Iubeluzole)以及炎癥抑制劑恩莫單抗（enlimomab)等。但上述治療藥物僅針對溶栓 治療卻對引發(fā)血栓的危險因素動脈粥樣硬化無法實現(xiàn)治療作用，因此其遠期效益不佳。
[0004] 中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化或腦血栓的歷史源遠流長，而且作為現(xiàn)代心腦血管疾 病綜合治療的一個重要方面，近年來越來越受到關注。人們從傳統(tǒng)中草藥中尋求單藥有效 成分或復方來治療心腦血管疾病具有挑戰(zhàn)性。但現(xiàn)有的治療藥物中有的治療作用不確切或 特異性不強，有的毒副作用較大、耐受性小，很難在防治缺血性腦卒中發(fā)揮積極影響。因而， 研發(fā)出快速有效、安全穩(wěn)定的防治腦缺血藥物迫在眉睫。本發(fā)明旨在提供一種同時治療腦 血栓和動脈粥樣硬化的治療藥物，其能夠對腦血栓和動脈粥樣硬化患者實現(xiàn)標本同治，有 很好的臨床應用前景。


【發(fā)明內容】

[0005] 現(xiàn)有技術中化學藥物缺少腦血栓合并動脈粥樣硬化的治療藥物，且存在治標不治 本，藥物毒副作用大的不足，而現(xiàn)有的中藥在治療時則存在療效不確定，缺少相應藥物制 齊IJ。為了克服上述現(xiàn)有技術不足，本發(fā)明提供了一種治療腦血栓合并動脈粥樣硬化的中藥 組合物，該中藥組合物療效好，副作用小，它主要由以下原料制得：巴戟天10-50份，三七 10-20份，生地5-20份，澤瀉5-15份，赤芍5-10份，木香5-15份，黃芩5-15份，半夏1-10 份，野菊花5-15份，艾葉9-15份，葛根9-15份，石菖蒲5-15份，黃芪0. 2-9份，白花蛇舌草 5. 5-15份，延胡索6-9份，獲考:10-15份。
[0006] 本發(fā)明中藥組合物在中藥組分選擇上均以其常用的入藥部位入藥，藥理實驗顯 示，本發(fā)明中藥組合物對腦損傷后血腦屏障通透性增加具有抑制作用，能保護血腦屏障，而 保護腦組織進一步受損傷，并且具有顯著治療動脈粥樣硬化的作用。本發(fā)明對上述諸味中 藥的重量份數(shù)進行了優(yōu)選，優(yōu)選的條件是中西藥配伍使用后藥物對腦血栓治療效果的增 強。作為本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，本發(fā)明中藥組合物主要由以下重量份的原料制得：巴 戟天30份，三七15份，生地15份，澤瀉10份，赤芍8份，木香10份，黃芩10份，半夏6份， 野菊花10份，艾葉12份，葛根12份，石菖蒲10份，黃芪5. 5份，白花蛇舌草10份，延胡索 8份，茯苓12份。更進一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述中藥組合物還進一步含有川芎5份，黨參9 份。兩種藥物與上述中藥組合后可進一步增強本發(fā)明中藥組合物腦組織保護效果。
[0007] 為了更好地表達本發(fā)明的中藥組合物，本發(fā)明的中藥組合物可以制備成臨床上常 用的劑型。比如，粉狀制劑、散劑、丸劑、丹劑、膏劑、顆粒劑、口服液、糖漿、片劑、膠囊劑等制 齊IJ。優(yōu)選地，本發(fā)明中藥組合物按照常規(guī)制備工藝制備成散劑、水劑、片劑或膠囊劑。
[0008] 本發(fā)明還提供了一種上述所述中藥組合物的制備方法，其主要包含下述步驟：取 處方量上述中藥材碎成粗粉，按照粗粉總重量的4?9倍加入體積濃度為40 %?95 %的乙 醇溶液，回流提取三次，回流時間為2?5h，濾過，濾液回收乙醇，冷卻過濾，用水洗滌，干燥 后即得中藥浸膏；本領域技術人員可在該制備方法技術上制備得到臨床上常用中藥藥物劑 型，如片劑、膠囊劑等。
[0009] 本發(fā)明還請求保護上述中藥組合物在制備治療腦血栓合并動脈粥樣硬化藥物中 的用途。本發(fā)明中藥組合物對腦損傷后血腦屏障通透性增加具有抑制作用，能保護血腦屏 障，而保護腦組織進一步受損傷，并且具有顯著治療動脈粥樣硬化的作用。本發(fā)明實施例7 的實驗結果表明腦血栓后腦組織血腦屏障破壞，通透性增加，EB結合白蛋白可通過開放的 BBB進入腦組織。實驗結果顯示本發(fā)明中藥組合物各劑量組大鼠腦組織顯微鏡下EB光斑數(shù) 以及腦組織EB檢出含量明顯減少，與模型組比較均有顯著差異（P < 0. 01)，提示本發(fā)明中 藥組合物對腦損傷后血腦屏障通透性增加具有抑制作用，能保護血腦屏障，而保護腦組織 進一步受損傷。而本發(fā)明實施例8實驗數(shù)據(jù)表明本發(fā)明中藥組合物能夠提高模型大鼠血漿 SOD活力，降低MDA含量，與模型組相比，差異亦有顯著性（P < 0. 05)，且本發(fā)明中藥組合物 與陽性對照組相比具有顯著性差異。
[0010] 總之，本發(fā)明藥物組合物在治療腦血栓合并動脈粥樣硬化方面，與現(xiàn)有技術相比 具有如下優(yōu)勢：
[0011] 1)與陽性對照藥尼莫地平或復方丹參片相比，本發(fā)明藥物組合物中藥物成分不僅 能夠在腦損傷后抑制血腦屏障通透性增加，而保護腦組織進一步受損傷，而且具有顯著治 療動脈粥樣硬化的作用，這表明本發(fā)明組合物在腦血栓治療中具有顯著的協(xié)同作用，不僅 能夠顯著改善腦血栓的癥狀，還能延緩腦血栓的發(fā)展，有助于腦血栓患者的痊愈過程。
[0012] 2)與當前治療腦血栓合并動脈粥樣硬化的化學治療藥物相比，本發(fā)明中藥組合物 為天然純中藥制劑，不良反應和副作用顯著降低，特別是其對于腸道黏膜不產(chǎn)生任何破壞 作用，且本發(fā)明中藥組合物作用全面，藥物治療效果更佳，顯著提高了腦血栓患者的用藥依 從性，并提高了患者的生活質量。

【具體實施方式】
[0013] 以下通過具體實施例進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。在本發(fā) 明的范圍內或者在不脫離本發(fā)明的內容、精神和范圍內，對本發(fā)明進行的變更、組合或替 換，對于本領域的技術人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內。
[0014] 第一部分本發(fā)明中藥組合物制劑、制備及其使用方法
[0015] 實施例1本發(fā)明的中藥組合物合劑
[0016] 處方：巴戟天10份，三七10份，生地5份，澤瀉5份，赤芍5份，木香5份，黃芩5 份，半夏1份，野菊花5份，艾葉9份，葛根9份，石菖蒲5份，黃芪0. 2份，白花蛇舌草5. 5 份，延胡索6份，茯苓10份。
[0017] 制備方法：取上述重量組分的各藥材，加藥材總重量的5倍的水，浸泡30分鐘，煎 煮2次，每次2小時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度I. 1的浸膏，該相對密度是 在60攝氏度下的檢測結果，加入乙醇至含醇量為75% (v/v)，靜置24小時，取上清液，回收 乙醇濃縮，加水至1000ml，攪勻，分裝，流通蒸汽滅菌35min，即得合劑。
[0018] 實施例2本發(fā)明的中藥組合物合劑
[0019] 處方：巴戟天50份，三七20份，生地20份，澤瀉15份，赤芍10份，木香15份，黃 芩15份，半夏10份，野菊花15份，艾葉15份，葛根15份，石菖蒲15份，黃芪9份，白花蛇 舌草15份，延胡索9份，茯苓15份。
[0020] 制備方法：取上述重量組分的各藥材，加藥材總重量的5倍的水，浸泡30分鐘，煎 煮2次，每次2小時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度I. 1的浸膏，該相對密度是 在60攝氏度下的檢測結果，加入乙醇至含醇量為75% (v/v)，靜置24小時，取上清液，回收 乙醇濃縮，加水至1000ml，攪勻，分裝，流通蒸汽滅菌35min，即得合劑。
[0021] 實施例3本發(fā)明的中藥組合物片劑
[0022] 處方：巴戟天30份，三七15份，生地15份，澤瀉10份，赤芍8份，木香10份，黃芩 10份，半夏6份，野菊花10份，艾葉12份，葛根12份，石菖蒲10份，黃芪5. 5份，白花蛇舌 草10份，延胡索8份，茯苓12份。
[0023] 制備方法：取上述重量組分的各藥材，加藥材總重量的10倍的水，浸泡60分鐘，煎 煮1次，每次1小時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度1. 25的浸膏，該相對密度是 在60攝氏度下的檢測結果，加入乙醇至含醇量為80% (v/v)，靜置24小時，取上清液，回收 乙醇至濃縮，真空干燥、制粒，壓片即得。
[0024] 實施例4本發(fā)明的中藥組合物片劑
[0025] 處方：巴戟天10份，三七10份，生地5份，澤瀉5份，赤芍5份，木香5份，黃芩5 份，半夏1份，野菊花5份，艾葉9份，葛根9份，石菖蒲5份，黃芪0. 2份，白花蛇舌草5. 5 份，延胡索6份，茯苓10份，川芎5份，黨參9份。
[0026] 制備方法：取上述重量組分的各藥材，加藥材總重量的10倍的水，浸泡60分鐘，煎 煮1次，每次1小時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度1. 25的浸膏，該相對密度是 在60攝氏度下的檢測結果，加入乙醇至含醇量為80% (v/v)，靜置24小時，取上清液，回收 乙醇至濃縮，真空干燥、制粒，壓片即得。
[0027] 實施例5本發(fā)明中藥組合物膠囊劑
[0028] 處方：巴戟天50份，三七20份，生地20份，澤瀉15份，赤芍10份，木香15份，黃 芩15份，半夏10份，野菊花15份，艾葉15份，葛根15份，石菖蒲15份，黃芪9份，白花蛇 舌草15份，延胡索9份，茯苓15份，川芎5份，黨參9份。
[0029] 制備方法：取上述重量組分的各藥材，加藥材總重量的8倍的水，浸泡45分鐘，煎 煮4次，每次1. 5小時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度1. 2的浸膏，該相對密度 是在60攝氏度下的檢測結果，加入乙醇至含醇量為90% (v/v)，靜置24小時，取上清液，回 收乙醇至濃縮，真空干燥，制粒，裝膠囊即得。
[0030] 實施例6本發(fā)明中藥組合物膠囊劑
[0031] 處方：巴戟天30份，三七15份，生地15份，澤瀉10份，赤芍8份，木香10份，黃芩 10份，半夏6份，野菊花10份，艾葉12份，葛根12份，石菖蒲10份，黃芪5. 5份，白花蛇舌 草10份，延胡索8份，茯苓12份，川芎5份，黨參9份。
[0032] 制備方法：取上述重量組分的各藥材，加藥材總重量的8倍的水，浸泡45分鐘，煎 煮4次，每次1. 5小時，濾過，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對密度1. 2的浸膏，該相對密度 是在60攝氏度下的檢測結果，加入乙醇至含醇量為90% (v/v)，靜置24小時，取上清液，回 收乙醇至濃縮，真空干燥，制粒，裝膠囊即得。
[0033] 第二部分本發(fā)明中藥組合物藥效學研究
[0034] 實施例7 :本發(fā)明中藥組合物對RHRSP腦血栓后血腦屏障（BBB)通透性的影響
[0035] 1試驗方法
[0036] 動物模型的制備：取2?3個月齡、體重（100±20)g的雄性SD大鼠用雙腎雙夾法 狹窄腎動脈建立RHRSP模型：大鼠腹腔麻醉，經(jīng)劍突下腹正中縱行約5cm長切口，切開皮膚、 腹肌，鈍性分離雙側腎動脈，用內徑為0. 3mm的環(huán)形銀夾分別夾住雙側腎動脈起始部。于手 術前測血壓一次，手術后每周測一次，連續(xù)12周。另取10只體重相當?shù)腟D大鼠，測其血壓 作為正常對照。剔除：手術中及術后死亡，術后12周血壓低于ieOmmHg大鼠，有卒中癥狀 及體征、解剖見左基底節(jié)區(qū)小的軟化灶及蛛網(wǎng)膜下腔出血的大鼠。16周后血壓彡160mmHg、 且無腦卒中癥狀的RHRSP為成功模型。將制備成功的RHRSP用光化學方法造成大腦中動 脈閉塞（MCAO)模型致大腦中動脈（MCA)血栓形成：2%戊巴比妥鈉按40mg/kg體重腹腔 注射麻醉后，經(jīng)左顳側入路，在顴弓和顳骨鱗部結合處前下方Imm處，用牙科鉆鉆一直徑為 5mm的骨窗，透過硬腦膜可清楚看到左MCA主干及其分支。經(jīng)股靜脈按40mg/kg體重的劑 量注射2. 5 %虎紅，5min后用YAG激光儀發(fā)生的532nm的綠色激光束（光斑直徑2mm，光 照強度〇. 37W)持續(xù)照射MCA主干15min，可見該MCA遠端及各分支血流中斷，并在手術顯 微鏡下見局部白色血栓提示該MCA血栓形成、MCAO模型復制成功。術中大鼠肛溫保持在 (37±0. 3) °C。局部傷口縫合前用青霉素稀釋液沖洗，術后常規(guī)肌注青霉素8萬U/只。剔 除術中及術后Id死亡的以及出血多或手術顯微鏡下未明確供血是否中斷的大鼠。
[0037] 將動物隨機分6組：假手術組、模型對照組、本發(fā)明中藥組合物高、中、低劑量組、 尼莫地平組。假手術組僅開骨窗，不作激光照射；模型手術成功后的4. 5h，各組分別灌胃給 予本發(fā)明中藥組合物〇.58/1^、28/1^、58/1^，尼莫地平2〇11^/1^;假手術組和模型組尾靜脈 注射同體積的生理鹽水。本發(fā)明中藥組合物按照實施例3所述工藝和處方制備得到。各組 大鼠分別分批于MCAO術后（即腦血栓缺血后）6h、12h、24h處死取腦組織標本，并于處死前 Ih尾靜脈注射2%伊文思藍（EvanSBlue，EB)生理鹽水溶液2ml/kg體重，待充分循環(huán)后，深 麻動物，剖胸經(jīng)心臟灌注生理鹽水沖洗血管內染料，斷頭取腦。
[0038] 各組隨機抽取3只大鼠的腦組織，立即冰凍切片，連續(xù)行厚約30um的冠狀切片，用 70 %甘油PBS緩沖液（pH8. 5?9. 0)封片，于Bio-Rad Radiance2100激光掃描共聚焦顯微 鏡下觀察腦組織中EB的滲出情況，觀察BBB開放區(qū)域及程度。未觀察時切片置4°C冰箱避 光保存。各組隨機另取5只大鼠的腦組織，吸干表面水分后稱量腦濕重；將腦組織置于勻漿 器中，加入50%三氯乙酸制成組織勻漿，移入試管密封靜置60 1^11以上；3000印111/1^11離心 lOmin，取上清液，熒光分光光度計測熒光值：激發(fā)波長620nm，發(fā)射波長680nm ;按標準曲線 計算出上清液中EB含量，再計算出每克腦組織EB含量，以此反應各大鼠 BBB通透性。
[0039] 2實驗結果
[0040] 2. 1激光掃描共聚焦顯微鏡觀察結果
[0041] EB在激發(fā)光狀態(tài)下呈鮮艷明亮的紅色熒光。激光顯微鏡下觀察到各組動物腦組織 無 BBB腦區(qū)（如松果體、最后區(qū)和腦垂體）呈現(xiàn)均一、彌漫性EB浸染，邊界清晰，腦膜可見紅 色熒光勾勒出的線樣輪廓。而在BBB腦區(qū)，除假手術組之外的其他各組腦組織均可見光斑， 且主要分布在丘腦、下丘腦、小腦、海馬等處，光斑大小不一，熒光強度從光斑的中心向外周 逐漸減弱，邊界模糊。各組的光斑數(shù)和分布明顯不同：模型組光斑最多，約有120個左右直 徑約100?200um的光斑，密集處呈片狀。各本發(fā)明中藥組合物藥物組光斑數(shù)目較模型組 顯著減少，各劑量組比較，呈現(xiàn)顯著劑量差異性；其中以低劑量組光斑較多，在相同平面上 光斑約有50個，但是融合成片狀的較少；中劑量組光斑較少，散在分布；高劑量組光斑很少 而散在，且熒光很弱。
[0042] 2. 2大鼠腦組織EB含量檢測血腦屏障的通透性結果
[0043] 各組大鼠腦組織標本由測得的熒光值計算出EB含量，數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析見表1。
[0044] 表1本發(fā)明中藥組合物對RHRSP腦血栓后血腦屏障通透性的影響
[0045]

【權利要求】
1. 一種治療腦血栓合并動脈粥樣硬化的中藥，其特征在于它主要由以下重量份的原料 制得： 巴戟天10-50份，三七10-20份，生地5-20份，澤瀉5-15份，赤芍5-10份，木香5-15 份，黃芩5-15份，半夏1-10份，野菊花5-15份，艾葉9-15份，葛根9-15份，石菖蒲5-15份， 黃芪0. 2-9份，白花蛇舌草5. 5-15份，延胡索6-9份，茯苓10-15份。
2. 如權利要求2所述的中藥，其特征在于它還含有如下重量份的原料：川芎5份和黨 參9份。
3. 如權利要求1所述的中藥，其特征在于它主要由以下重量份的原料制得： 巴戟天30份，三七15份，生地15份，澤瀉10份，赤芍8份，木香10份，黃芩10份，半 夏6份，野菊花10份，艾葉12份，葛根12份，石菖蒲10份，黃芪5. 5份，白花蛇舌草10份， 延胡索8份，茯苓12份。
4. 如權利要求2所述的中藥，其特征在于它還含有如下重量份的原料：川芎5份和黨 參9份。
5. 如權利要求1-4任一所述的中藥，其特征在于它是散劑、水劑、片劑或膠囊劑。
6. -種制備如權利要求5所述的中藥的方法，其特征在于它包括以下步驟：取處方量 上述中藥材碎成粗粉，按照粗粉總重量的4?9倍加入體積濃度為40 %?95 %的乙醇溶 液，回流提取三次，回流時間為2?5h,濾過,濾液回收乙醇，冷卻過濾，用水洗漆，干燥后即 得中藥浸膏。
7. 如權利要求1-4任一所述的中藥組合物在制備治療腦血栓合并動脈粥樣硬化藥物 中用途。
【文檔編號】A61P9/10GK104352690SQ201410742692
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年12月6日 優(yōu)先權日:2014年12月6日
【發(fā)明者】周連才 申請人:周連才