一種能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯去氧膽酸聚合物膠束的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯去氧膽酸聚合物膠束的制備方法及其應(yīng)用，有效解決制備能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束，并實現(xiàn)對癌癥的綜合治療用藥問題，取15-20ml濃硝酸置于燒杯中，加入150-200mg透明質(zhì)酸，控制溫度0℃，反應(yīng)3-6h，再加入400-500ml冰水沉淀，抽濾，沉淀物用蒸餾水洗滌至pH為6.8-7.0，冷凍干燥，得透明質(zhì)酸硝酸酯，將10-15mg去氧膽酸鈉溶于5-7ml有機溶劑中，加入60-80mg1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺和36-45mg羥基琥珀酰亞胺，室溫活化反應(yīng)15min，將100-150mg透明質(zhì)酸硝酸酯溶于20-25ml有機溶劑中，將其加入去氧膽酸鈉溶液中，室溫攪拌反應(yīng)24-48h，透析48h，冷凍干燥，即得，本發(fā)明有效克服難溶性藥物的吸收問題，靶向性強，實現(xiàn)對癌癥的綜合治療。
【專利說明】一種能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯去氧膽酸聚合物膠 束的制備方法及其應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是一種能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯去氧膽酸聚合物 膠束的制備方法及其應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 到目前為止，腫瘤的治療主要依靠化學藥物治療、外科手術(shù)、放射治療、免疫治療 及綜合治療，臨床上常用的抗腫瘤藥物大多是以傳統(tǒng)的核酸及蛋白質(zhì)為靶點的細胞毒性藥 物，其缺點是選擇性差、毒副作用強，作用機制單一，易產(chǎn)生耐藥性。一氧化氮（NO)是體內(nèi) 重要的信使物質(zhì)和效應(yīng)分子，參與了多種生理和病理反應(yīng)，具有廣泛的生理功能。NO可以增 強巨噬細胞對于腫瘤細胞的毒性，抑制腫瘤細胞的增殖，抑制血管生成和轉(zhuǎn)移并加速腫瘤 細胞的凋亡。一方面，NO能夠抑制線粒體呼吸作用，改變鐵的代謝和與一些酶的相互作用來 破壞腫瘤細胞生長，從而發(fā)揮直接的抗腫瘤作用。另一方面，NO與氧自由基結(jié)合，生成一系 列活性氮，如N 2O3, NO2和0N00-，破壞腫瘤細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸等組分從而發(fā)揮間接作用。
[0003] 由于NO是氣體物質(zhì)，在體內(nèi)半衰期比較短，在水溶液中不穩(wěn)定，不方便利用等特 點，越來越多的研究集中于NO供體。其中靶向抗腫瘤NO供體藥物由于對靶組織特異性的 藥物傳遞而逐漸成為研究熱點。透明質(zhì)酸（HA)作為一種天然的高分子酸性黏多糖，廣泛分 布于人體的各部位，具有良好的生物相容性和生物可降解性；此外，透明質(zhì)酸與腫瘤細胞表 面過度表達的特異性標志物，如CD44具有較高的親合力，可潛在的增強由受體介導的細胞 內(nèi)吞作用，從而將藥物主動靶向于病灶部位，可避免對正常細胞的毒性，提高藥物的治療指 數(shù)。近年來，以透明質(zhì)酸作為靴向載體用于傳遞抗腫瘤藥物的研究受到廣泛關(guān)注。因此，若 將透明質(zhì)酸衍生化形成有機硝酸酯類NO供體，一方面可以在細胞內(nèi)谷胱甘肽酶、細胞色素 P450酶等催化或非酶促作用下釋放出NO發(fā)揮作用，另一方面還可以實現(xiàn)腫瘤的主動靶向 目的。
[0004] 但是，透明質(zhì)酸具有很高的親水性，單純的HA聚合物不適用于脂溶性抗腫瘤藥物 的包封及選擇性轉(zhuǎn)運，由于HA具有可用于化學修飾的多種官能團，可與疏水性分子共價形 成兩親性的嵌段聚合物，在水中自組裝形成膠束，實現(xiàn)難溶性藥物的靶向轉(zhuǎn)運而引起了廣 泛的關(guān)注。嵌段共聚物膠束作為抗腫瘤藥的載體，可以通過增強難溶性藥物在水中的溶解 性、延長藥物血液循環(huán)時間、通過EPR效應(yīng)提高藥物在腫瘤部位的選擇性蓄積、降低網(wǎng)狀內(nèi) 皮系統(tǒng)對抗腫瘤藥物的識別和攝取來極大的改善抗癌藥物的抗腫瘤效果，是一種長效、高 效、安全的抗腫瘤藥物載體。
[0005] 選擇具有良好生物相容性、腫瘤細胞靶向性的天然多糖--透明質(zhì)酸，通過濃硝 酸硝化法向HA分子中引入硝基，形成透明質(zhì)酸硝酸酯，之后通過酰胺反應(yīng)將硝酸酯化的HA 與脫氧膽酸共價相連形成兩親性的二嵌段共聚物，該共聚物在水中可以自組裝形成納米級 膠束，從而構(gòu)建了一種新型的兼具NO供體與腫瘤細胞主動靶向性的透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧 膽酸聚合物膠束，并將一種有效的NO供體、強大的膠束負載藥物特性、透明質(zhì)酸獨特的腫 瘤細胞靶向性、輔助的抗腫瘤活性、良好的生物相容性有機的整合于一體，既可克服難溶性 藥物的吸收問題，傳統(tǒng)化療技術(shù)的非靶向性難題，NO體內(nèi)半衰期短的問題，又可以實現(xiàn)NO 與化療藥協(xié)同治療腫瘤的目的，實現(xiàn)對癌癥的綜合治療，但至今未見有能提供一氧化氮的 透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束的制備方法及其應(yīng)用的公開報道


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種能提供一氧 化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯去氧膽酸聚合物膠束的制備方法及其應(yīng)用，可有效解決制備能提供 一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束，并實現(xiàn)對癌癥的綜合治療用藥問題。
[0007] 本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，將透明質(zhì)酸分子結(jié)構(gòu)中的羥基通過濃硝酸硝化法化學 修飾為透明質(zhì)酸硝酸酯，然后將透明質(zhì)酸分子中的氨基與去氧膽酸分子中的羧基進行酰胺 化反應(yīng)共價連接，形成二嵌段共聚物，在水介質(zhì)中形成膠束，所述透明質(zhì)酸為分子量等于或 低于400kd，并等于或高于600道爾頓的低分子量透明質(zhì)酸，具體由以下步驟實現(xiàn)：
[0008] (1)、透明質(zhì)酸硝酸酯的合成：取15_20ml的質(zhì)量含量3 96%的濃硝酸置于燒杯 中，緩慢加入150_200mg的透明質(zhì)酸，控制溫度為(TC，反應(yīng)3-6h，再加入400-500ml冰水進 行沉淀，抽濾得沉淀物，沉淀物用蒸餾水洗滌至PH為6. 8-7. 0,冷凍干燥，得透明質(zhì)酸硝酸 酯（NO2-HA);
[0009] (2)、透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束的制備：將10_15mg的去氧膽酸鈉， 溶于5-7ml有機溶劑中，加入60-80mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺（EDC)和 36-45mg羥基琥珀酰亞胺（NHS)，室溫活化反應(yīng)15min，成去氧膽酸鈉溶液；將步驟（1)制備 的100-150mg透明質(zhì)酸硝酸酯，溶于20-25ml有機溶劑中，攪拌下將其緩慢加入去氧膽酸鈉 溶液中，再繼續(xù)室溫攪拌反應(yīng)24-48h，透析48h，冷凍干燥，得透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚 合物膠束；
[0010] 所述的有機溶劑為甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺與甲酰胺 的混合溶劑。
[0011] 上述方法制備的能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束可有 效用于制備抗腫瘤藥物組合物，該抗腫瘤藥物組合物是由透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合 物膠束和藥學活性或藥理活性分子制成載藥納米膠束，所述的藥學活性或藥理活性分子 為脂溶性的藥物分子，或青蒿素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、羥基喜樹堿；所述抗腫瘤 藥物組合物可以用于注射、口服或植入給藥。
[0012] 本發(fā)明選擇具有良好生物相容性、腫瘤細胞靶向性的天然多糖一透明質(zhì)酸，通 過濃硝酸硝化法向HA分子中引入硝基，形成透明質(zhì)酸硝酸酯，之后通過酰胺反應(yīng)將硝酸酯 化的HA與脫氧膽酸共價相連形成兩親性的二嵌段共聚物，該共聚物在水中可以自組裝形 成納米級膠束，從而構(gòu)建了一種新型的兼具NO供體與腫瘤細胞主動靶向性的透明質(zhì)酸硝 酸酯-去氧膽酸聚合物膠束，并將一種有效的NO供體、強大的膠束負載藥物特性、透明質(zhì)酸 獨特的腫瘤細胞靶向性、輔助的抗腫瘤活性、良好的生物相容性有機的整合于一體，既可克 服難溶性藥物的吸收問題，傳統(tǒng)化療技術(shù)的非靶向性難題，NO體內(nèi)半衰期短的問題，又可以 實現(xiàn)NO與化療藥協(xié)同治療腫瘤的目的，實現(xiàn)對癌癥的綜合治療，是治療癌癥藥物上的一大 創(chuàng)新。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0013] 圖1為本發(fā)明透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束紫外分光光譜圖。
[0014] 圖2為本發(fā)明透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束激光粒度分析圖。

【具體實施方式】
[0015] 以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】作詳細說明。
[0016] 本發(fā)明在具體實施中，可由以下實施例給出。
[0017] 實施例1
[0018] 本發(fā)明在具體實施中，可由以下方法給出：
[0019] (1)、透明質(zhì)酸硝酸酯的合成：取17-18ml的質(zhì)量含量3 96%的濃硝酸置于燒杯 中，緩慢加入170_180mg的透明質(zhì)酸，控制溫度為(TC，反應(yīng)3-6h，再加入430-470ml冰水進 行沉淀，抽濾得沉淀物，沉淀物用蒸餾水洗滌至PH為6. 8-7. 0,冷凍干燥，得透明質(zhì)酸硝酸 酯（NO2-HA);
[0020] (2)、透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束的制備：將12-13mg的去氧膽酸鈉，溶 于5.5-6. 5ml有機溶劑中，加入65-75mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺（EDC)和 39-42mg羥基琥珀酰亞胺（NHS)，室溫活化反應(yīng)15min，成去氧膽酸鈉溶液；將步驟（1)制備 的120-130mg透明質(zhì)酸硝酸酯，溶于22-23ml有機溶劑中，攪拌下將其緩慢加入去氧膽酸鈉 溶液中，再繼續(xù)室溫攪拌反應(yīng)24-48h，得到的反應(yīng)液置于透析袋中，在蒸餾水中透析48h， 冷凍干燥，得透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束。
[0021] 實施例2
[0022] 本發(fā)明在實施中，也可由以下方法步驟給出：
[0023] (1)、透明質(zhì)酸硝酸酯的合成：取17. 5ml的質(zhì)量含量蘭96%的濃硝酸置于燒杯中， 緩慢加入175mg的透明質(zhì)酸，控制溫度為0°C，反應(yīng)3-6h，再加入450ml冰水進行沉淀，抽濾 得沉淀物，沉淀物用蒸餾水洗滌至PH為6. 9,冷凍干燥，得透明質(zhì)酸硝酸酯（NO2-HA);
[0024] (2)、透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束的制備：將12. 5mg的去氧膽酸鈉，溶 于6ml有機溶劑中，加入70mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺（EDC)和40. 5mg 羥基琥珀酰亞胺（NHS)，室溫活化反應(yīng)15min，成去氧膽酸鈉溶液；將步驟（1)制備的125mg 透明質(zhì)酸硝酸酯，溶于22. 5ml有機溶劑中，攪拌下將其緩慢加入去氧膽酸鈉溶液中，再繼 續(xù)室溫攪拌反應(yīng)24-48h，得到的反應(yīng)液置于透析袋中，在蒸餾水中透析48h，冷凍干燥，得 透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束。
[0025] 上述方法制備的能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束可有 效用于制備抗腫瘤藥物組合物，該抗腫瘤藥物組合物是由透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合 物膠束和藥學活性或藥理活性分子制成載藥納米膠束，所述的藥學活性或藥理活性分子為 脂溶性的藥物分子，或青蒿素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、羥基喜樹堿。
[0026] 所述的制成載藥納米膠束是，將透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束與水探頭 超聲溶解，與經(jīng)有機溶劑溶解的抗腫瘤藥物混合，經(jīng)超聲或高壓均質(zhì)處理，室溫攪拌均勻， 用透析法或超濾法或柱分離法除去有機溶劑及游離藥物，凍干成粒徑為10?IOOOnm的納 米膠束。
[0027] 所述的抗腫瘤藥物組合物有效用于制備一氧化氮聯(lián)合化療癌癥藥物，實現(xiàn)對癌癥 的綜合治療用藥問題。
[0028] 由上述可以看出，本發(fā)明是一種兼具NO供體、腫瘤細胞靶向性以及良好生物相容 性的透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束。該聚合物膠束合成工藝和化學結(jié)構(gòu)均簡單， 避免了為提高生物相容性、穩(wěn)定性及靶向性而引入多種分子基團，并保留了透明質(zhì)酸的腫 瘤靶向能力及透明質(zhì)酸硝酸酯所具有的NO供體特性；此外，可物理負載難溶性抗腫瘤藥 物，共同達到治療癌癥的效果。
[0029] 本發(fā)明的另一個目的是提供包含上述透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束的 藥物組合物。
[0030] 本發(fā)明的另一個目的是提供上述透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束及包含 上述透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束藥物組合物的制備方法。
[0031] 本發(fā)明還有一個目的是提供上述透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束及其藥 物組合物在治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0032] 本發(fā)明經(jīng)測試和實驗，表明粒徑分布均勻，穩(wěn)定性好，載藥效果好，具有靶向腫瘤 細胞的NO供體，用于治療腫瘤，實現(xiàn)對癌癥的綜合治療，有關(guān)資料如下：
[0033] 1、對本發(fā)明制備的透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束進行紫外分光光度法 掃譜分析（見圖1)、激光粒度儀分析（見圖2)，表明透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束 成功制備，由圖譜和粒度分布可清楚的看出，粒徑分布均一，膠束在水溶液中的穩(wěn)定性好。
[0034] 2、對透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束在腫瘤細胞中NO生成測定：
[0035] NO標準曲線的建立：用細胞培養(yǎng)液稀釋標準品NaNO2(IM),濃度依次為0、1、2、5、 10、20、40、60、1001^，在96孔板中每孔加入50111，然后按50111每孔，各孔中先后加入室溫 Griess Reagent I、II，避光反應(yīng)10min，540nm處測定吸光度，根據(jù)吸光度值和濃度建立標 準曲線。
[0036] 腫瘤細胞內(nèi)NO的檢測：將人肝癌SMMC-7721細胞以I X IO4/孔接種到96孔培養(yǎng) 板中，24h后按照高、中、低三個不同的透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束濃度給予刺 激，并設(shè)置正常對照組。然后分別于加藥后1、2、4、6、8、10、1211，每孔取5〇111細胞培養(yǎng)液上 清加入96孔板中，室溫下先后加入Griess Reagent I、II，避光反應(yīng)10min，540nm處測定 吸光度，將吸光度值代入標準曲線計算透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束在腫瘤細胞 內(nèi)生成的NO的濃度。結(jié)果顯示腫瘤細胞在給予透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束刺 激后2-4h時產(chǎn)生NO最多，說明透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束可以作為一種新型 的靶向腫瘤細胞的NO供體用于腫瘤治療。
[0037] 3、負載藥學活性和藥理活性分子的透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束中藥 學活性和藥理活性分子含量的測定
[0038] 采用紫外分光光度法，將藥學活性和藥理活性分子用0. 2%氫氧化鈉于50土1°C 水浴中衍生30min后，于291nm波長處測定藥學活性和藥理活性分子的含量，以式（1)計算 載藥量，載藥量達到60%。
[0039]

【權(quán)利要求】
1. 一種能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯去氧膽酸聚合物膠束的制備方法，其特征在 于，將透明質(zhì)酸分子結(jié)構(gòu)中的羥基通過濃硝酸硝化法化學修飾為透明質(zhì)酸硝酸酯，然后將 透明質(zhì)酸分子中的氨基與去氧膽酸分子中的羧基進行酰胺化反應(yīng)共價連接，形成二嵌段共 聚物，在水介質(zhì)中形成膠束，所述透明質(zhì)酸為分子量等于或低于400 kd，并等于或高于600 道爾頓的低分子量透明質(zhì)酸，具體由以下步驟實現(xiàn)： (1) 、透明質(zhì)酸硝酸酯的合成：取15_20ml的質(zhì)量含量3 96%的濃硝酸置于燒杯中，緩慢 加入150-200mg的透明質(zhì)酸，控制溫度為0°C，反應(yīng)3-6h，再加入400-500ml冰水進行沉淀， 抽濾得沉淀物，沉淀物用蒸餾水洗滌至pH為6. 8-7. 0,冷凍干燥，得透明質(zhì)酸硝酸酯； (2) 、透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束的制備：將10-15mg的去氧膽酸鈉，溶于 5_7ml有機溶劑中，加入60-80mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺和36-45mg羥 基琥珀酰亞胺，室溫活化反應(yīng)15min，成去氧膽酸鈉溶液；將步驟（1)制備的100-150mg透明 質(zhì)酸硝酸酯，溶于20-25ml有機溶劑中，攪拌下將其緩慢加入去氧膽酸鈉溶液中，再繼續(xù)室 溫攪拌反應(yīng)24-48h，透析48h，冷凍干燥，得透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束； 所述的有機溶劑為甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺與甲酰胺的混 合溶劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯去氧膽酸聚合物膠束的 制備方法，其特征在于，由以下步驟實現(xiàn)： (1) 、透明質(zhì)酸硝酸酯的合成：取17_18ml的質(zhì)量含量3 96%的濃硝酸置于燒杯中，緩慢 加入170-180mg的透明質(zhì)酸，控制溫度為0°C，反應(yīng)3-6h，再加入430-470ml冰水進行沉淀， 抽濾得沉淀物，沉淀物用蒸餾水洗滌至pH為6. 8-7. 0,冷凍干燥，得透明質(zhì)酸硝酸酯； (2) 、透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束的制備：將12-13mg的去氧膽酸鈉，溶于 5. 5-6. 5ml有機溶劑中，加入65-75mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺和39-42mg 羥基琥珀酰亞胺，室溫活化反應(yīng)15min，成去氧膽酸鈉溶液；將步驟（1)制備的120-130mg透 明質(zhì)酸硝酸酯，溶于22-23ml有機溶劑中，攪拌下將其緩慢加入去氧膽酸鈉溶液中，再繼續(xù) 室溫攪拌反應(yīng)24-48h，得到的反應(yīng)液置于透析袋中，在蒸餾水中透析48h，冷凍干燥，得透 明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯去氧膽酸聚合物膠束的 制備方法，其特征在于，由以下步驟實現(xiàn)： (1) 、透明質(zhì)酸硝酸酯的合成：取17. 5ml的質(zhì)量含量3 96%的濃硝酸置于燒杯中，緩慢 加入175mg的透明質(zhì)酸，控制溫度為0°C，反應(yīng)3-6h，再加入450ml冰水進行沉淀，抽濾得沉 淀物，沉淀物用蒸餾水洗滌至pH為6. 9,冷凍干燥，得透明質(zhì)酸硝酸酯； (2) 、透明質(zhì)酸硝酸酯-去氧膽酸聚合物膠束的制備：將12. 5mg的去氧膽酸鈉，溶于 6ml有機溶劑中，加入70mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺和40. 5mg羥基琥珀 酰亞胺，室溫活化反應(yīng)15min，成去氧膽酸鈉溶液；將步驟（1)制備的125mg透明質(zhì)酸硝酸 酯，溶于22. 5ml有機溶劑中，攪拌下將其緩慢加入去氧膽酸鈉溶液中，再繼續(xù)室溫攪拌反 應(yīng)24-48h，得到的反應(yīng)液置于透析袋中，在蒸餾水中透析48h，冷凍干燥，得透明質(zhì)酸硝酸 酯-去氧膽酸聚合物膠束。
4. 權(quán)利要求1或2-3任一項所述方法制備的能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯去氧膽 酸聚合物膠束在制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，該抗腫瘤藥物組合物是由透明質(zhì)酸硝酸 酯-去氧膽酸聚合物膠束和藥學活性或藥理活性分子制成載藥納米膠束，所述的藥學活性 或藥理活性分子為脂溶性的藥物分子，或青蒿素及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、羥基喜 樹堿。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的能提供一氧化氮的透明質(zhì)酸硝酸酯去氧膽酸聚合物膠束在 制備抗腫瘤藥物組合物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的制成載藥納米膠束是，將透明質(zhì)酸硝 酸酯-去氧膽酸聚合物膠束與水探頭超聲溶解，與經(jīng)有機溶劑溶解的抗腫瘤藥物混合，經(jīng) 超聲或高壓均質(zhì)處理，室溫攪拌均勻，用透析法或超濾法或柱分離法除去有機溶劑及游離 藥物，凍干成粒徑為l(Tl〇〇〇 nm的納米膠束。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗腫瘤藥物組合物在制備一氧化氮聯(lián)合化療癌癥藥物中的 應(yīng)用。
【文檔編號】A61K33/00GK104367556SQ201410647093
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月14日
【發(fā)明者】張慧娟, 焦曉靜, 陳倩倩, 冀嫣丹, 張振中, 張紅嶺, 侯琳 申請人:鄭州大學