專利名稱：一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于載藥納米纖維墊制備領(lǐng)域，特別涉及一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊及其制備方法。
背景技術(shù)：
同軸靜電紡絲技術(shù)是在靜電紡絲的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，主要的改進措施是噴絲口改進為同心軸的復(fù)合毛細管，解決了傳統(tǒng)靜電紡絲法的局限性，即將兩種或兩種以上原料進行混紡時，混合體系必須是均一的。這種新型的加工方法操作簡單并且由該技術(shù)制備的纖維在均勻性和連續(xù)性方面都要好于其他加工方法。同軸靜電紡技術(shù)制備的芯一殼結(jié)構(gòu)的復(fù)合納米纖維，能夠彌補將藥物與載體材料簡單混合紡絲的不足，在藥物傳輸和控制釋放領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。
在臨床治療中，通常希望維持相對平穩(wěn)的血藥濃度。然而，這并不容易實現(xiàn)。許多藥物在胃里的吸收比較緩慢，在接近腸的位置吸收較快，在腸末端吸收迅速減少。因此，可以設(shè)想這樣一個兩相釋藥系統(tǒng)使藥物濃度在初始階段迅速升高以發(fā)揮藥效，之后進入緩釋階段以減少用藥次數(shù)。兩相釋藥系統(tǒng)是藥劑研發(fā)中頗具潛力的一個領(lǐng)域，這是由于該系統(tǒng)既能夠控制釋藥速率，也可以靈活調(diào)節(jié)藥物釋放量。已經(jīng)發(fā)展出納米高分子液晶系統(tǒng)、水凝膠給藥系統(tǒng)、溶劑自乳化擴散技術(shù)制備的納米顆粒等，它們能夠?qū)崿F(xiàn)兩相釋藥，但存在著包封率低、安全性不高、成本較高、技術(shù)復(fù)雜等問題。納米技術(shù)和靜電紡絲技術(shù)正日益受到歡迎和重視。納米技術(shù)被廣泛用于提高難溶性藥物的溶解性和生物利用度。同軸靜電紡絲技術(shù)是對傳統(tǒng)靜電紡絲技術(shù)的改良，它能夠方便快捷的制備納米纖維。采用不同的高聚物、運用連續(xù)的同軸靜電紡技術(shù)可以制備多層載藥納米纖維墊以實現(xiàn)藥物的兩相釋放乃至多相釋放。通過這種技術(shù)制備的產(chǎn)品兼具納米給藥系統(tǒng)的優(yōu)點和兩相釋藥系統(tǒng)的優(yōu)勢，這將滿足特殊的醫(yī)療需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊及其制備方法，本發(fā)明的纖維墊能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的兩相釋放，具有快速、持久鎮(zhèn)痛功能，易于攜帶、給藥方便，且可以靶向定位給藥于腸道之中；本發(fā)明的制備方法簡單，成本低，對設(shè)備無特殊要求，可大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊為一種水溶性高分子聚合物、水不溶性高分子聚合物、藥物組成的多層載藥納米纖維膜，水溶性聚合物、水不溶性聚合物、藥物的質(zhì)量比為4:4:1，納米纖維膜的結(jié)構(gòu)由殼層含藥物的水溶性高分子聚合物、芯層含藥物的水不溶性高分子聚合物以及殼層含藥物的水不溶性高分子聚合物、芯層含藥物的水溶性高分子聚合物的納米纖維組成。所述水溶性高分子聚合物為聚乙烯吡咯烷酮K30。
所述水不溶性高分子聚合物為乙基纖維素。所述藥物為鎮(zhèn)痛藥物。所述鎮(zhèn)痛藥物為非甾體消炎藥NSAIDs。所述非甾體消炎藥為酮洛芬。本發(fā)明的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊的制備方法，包括(I)配制紡絲液a.酮洛芬加入含乙基纖維素的無水乙醇溶液中；b.酮洛芬加入含聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液中；
以上溶液機械攪拌12_24h并在50±1°C下持續(xù)加熱8_12h以使酮洛芬均勻分散于其中；(2)制備多層載藥納米纖維墊將酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮作為外層，酮洛芬-乙基纖維素作為內(nèi)層，運用同軸電紡技術(shù)制備芯-殼結(jié)構(gòu)的同軸結(jié)構(gòu)1，將酮洛芬-乙基纖維素作為外層，酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮作為內(nèi)層，運用同軸電紡技術(shù)制備芯-殼結(jié)構(gòu)的同軸結(jié)構(gòu)2，運用連續(xù)電紡技術(shù)，將同軸結(jié)構(gòu)I和同軸結(jié)構(gòu)2相疊在一起。所述步驟(I)中的紡絲液中聚乙烯吡咯烷酮K30濃度為35%，乙基纖維素濃度為24%，步驟a中酮洛芬與乙基纖維素的質(zhì)量比為1:4;步驟b中酮洛芬與聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為1:4。所述步驟(2)中的靜電紡絲的工藝條件為酮洛芬-乙基纖維素紡絲液的流速為
I.5ml/h，酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮紡絲液的流速為O. 5ml/h，接受板離噴絲口距離為15cm，電壓12kV。環(huán)境溫度為21±1°C，環(huán)境濕度為57±3%。所述步驟(2)中的同軸結(jié)構(gòu)I的纖維外層和內(nèi)層的電紡所需時間分別為lh，2h ;同軸結(jié)構(gòu)2的纖維外層和內(nèi)層的電紡所需時間分別為2h，Ih ；本發(fā)明使用一種藥物和兩種不同的高聚物，酮洛芬作為模型藥物分別載入不同的高聚物纖維層中；乙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮作為調(diào)節(jié)釋藥速率的高聚物，通過連續(xù)兩次運用同軸靜電紡絲的方法制備。本發(fā)明所使用的水溶性聚合物-聚乙烯吡咯烷酮，是一種水溶性酰胺類高分子聚合物，它可以構(gòu)成速釋給藥系統(tǒng)的基材，能夠提高難溶性藥物的溶解性，在口服給藥系統(tǒng)方面有一定應(yīng)用。發(fā)明中使用的水不溶性聚合物-乙基纖維素，是一種惰性、疏水的高聚物，因其無毒無害、具有良好的儲存穩(wěn)定性，故成為優(yōu)良的藥物緩釋載體。水溶性聚合物可快速溶解，故能夠速溶給藥；水不溶性聚合物不溶解，故能夠緩釋藥物。通過使用不同的聚合物，并將其先后用于外層或內(nèi)層可實現(xiàn)快速鎮(zhèn)痛并減少用藥次數(shù)、延長藥物作用時間的目的。本發(fā)明的載藥纖維墊是納米級別，從而使得該鎮(zhèn)痛藥劑可以實現(xiàn)對炎癥部位的靶向給藥。本發(fā)明利用炎癥部位的某些病理學(xué)變化，即EPR效應(yīng)(enhanced permeability andretention effect),來實現(xiàn)上述目的。EPR效應(yīng)指的是,炎癥部位毛細血管壁的通透性較炎癥ill大幅度提聞，允許透過的粒子的粒徑上限從炎癥如的20nm擴大到炎癥時的200nm,小于200nm的粒子可滲出并長時間滯留。本發(fā)明將藥物制備為納米級，就有可能實現(xiàn)對炎癥部位的靶向給藥，而通過靶向給藥可以降低全身用藥劑量，從而減輕副作用。能夠?qū)崿F(xiàn)兩相釋藥，即先迅速給藥，然后延長藥效，最終強化藥物釋放以鞏固藥效；
與傳統(tǒng)的靜電紡絲裝置相比，現(xiàn)有的同軸靜電紡絲裝置是把毛細管噴絲口改進為同心軸的復(fù)合毛細管，這樣能制備出具有特殊結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)合納微米纖維。另外，普通靜電紡絲法制備多層纖維墊時需要在特定的時間點變換紡絲液，每變換一次可制備新的一層；而同軸靜電紡絲技術(shù)可一次制備雙層纖維墊，減少了變換紡絲液的次數(shù)，并且內(nèi)外層的紡絲時間可同時分別調(diào)控，比普通靜電紡絲法操作簡便、可控。(注流速可以預(yù)先設(shè)定，紡絲時間在紡絲過程中分別控制。)有益效果(I)本發(fā)明的纖維 墊能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的兩相釋放，具有快速、持久鎮(zhèn)痛功能，易于攜帶、給藥方便，且可以靶向定位給藥于腸道之中；(2)本發(fā)明使用的同軸靜電紡絲裝置是把毛細管噴絲口改進為同心軸的復(fù)合毛細管，這樣能制備出具有特殊結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)合納微米纖維；同軸靜電紡絲技術(shù)可一次制備雙層纖維墊，減少了變換紡絲液的次數(shù)，并且內(nèi)外層的紡絲時間可同時分別調(diào)控，比普通靜電紡絲法操作簡便、可控；(注流速可以預(yù)先設(shè)定，紡絲時間在紡絲過程中分別控制。)(3)本發(fā)明的制備方法簡單，成本低，對設(shè)備無特殊要求，可大規(guī)模生產(chǎn)。


圖I是同軸靜電紡絲工藝；圖2是同軸多層載藥纖維墊的效果圖；圖3是同軸多層載藥纖維掃描電鏡照片；圖4是同軸多層載藥纖維溶出度曲線。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。實施例I制備同軸結(jié)構(gòu)I(I)制備紡絲原液將O. 875g酮洛芬混懸于含聚乙烯吡咯烷酮PVP K303. 5g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(12h)并持續(xù)加熱(50土 1°C，8h)，配成紡絲原液I ;將0. 6g酮洛芬混懸于含乙基纖維素2. 4g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(12h)并持續(xù)加熱(50±1°C，8h)，配成紡絲原液2 ；(2)制備同軸結(jié)構(gòu)I :將上述配好的紡絲原液1，2分別倒入溶液儲存器l，2(5mL注射器)中，分別連接削平的7號注射針頭，兩支針頭再連接于同軸裝置上(聚乙烯吡咯烷酮紡絲液為外層，乙基纖維素紡絲液為內(nèi)層)，該裝置與高壓電源的正極相連，先采用放有載玻片的鋁箔纖維接受平板作接負極，接受10分鐘的紡絲纖維，用于偏光顯微鏡觀察，然后再采用鋁箔接受平板連接負極，接受纖維；靜電紡絲工藝條件外層流速為O. 5mL ΙΓ1，紡絲時間為Ih,內(nèi)層流速為I. 5mL f1,紡絲時間為2h,接受板離噴絲口距離為15cm,電壓12kV。環(huán)境溫度為(21±1)°C，環(huán)境濕度為57±3%。待注射器中紡絲液電紡?fù)戤吅?，取下纖維膜，常溫下真空干燥24小時。實施例2制備同軸結(jié)構(gòu)2(I)制備紡絲原液將O. 875g酮洛芬混懸于含聚乙烯吡咯烷酮PVP K303. 5g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(12h)并持續(xù)加熱(50土 1°C，8h)，配成紡絲原液I ;將O. 6g酮洛芬混懸于含乙基纖維素2. 4g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(1210并持續(xù)加熱(50±11，8h)，配成紡絲原液2 ；(2)制備同軸結(jié)構(gòu)2 :將上述配好的紡絲原液1，2分別倒入溶液儲存器l，2(5mL注射器)中，分別連接削平的7號注射針頭，兩支針頭再連接于同軸裝置上(乙基纖維素紡絲液為外層，聚乙烯吡咯烷酮紡絲液為內(nèi)層)，該裝置與高壓電源的正極相連，先采用放有載玻片的鋁箔纖維接受平板作接負極，接受10分鐘的紡絲纖維，用于偏光顯微鏡觀察，然后 再采用鋁箔接受平板連接負極，接受纖維；靜電紡絲工藝條件外層流速為I. 5mL ΙΓ1，紡絲時間為2h,內(nèi)層流速為O. 5mL f1,紡絲時間為Ih,接受板離噴絲口距離為15cm,電壓12kV。環(huán)境溫度為(21±1)°C，環(huán)境濕度為57±3%。待注射器中紡絲液電紡?fù)戤吅螅∠吕w維膜，常溫下真空干燥24小時。實施例3制備多層同軸結(jié)構(gòu)載藥纖維墊(I)制備紡絲原液將O. 875g酮洛芬混懸于含聚乙烯吡咯烷酮PVPK303. 5g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(12h)并持續(xù)加熱(50土 1°C，8h)，配成紡絲原液I ;將O. 6g酮洛芬混懸于含乙基纖維素2. 4g的IOmL無水乙醇中，機械攪拌(12h)并持續(xù)加熱(50±1°C，8h)，配成紡絲原液2 ；(2)制備多層同軸結(jié)構(gòu)載藥纖維墊同軸結(jié)構(gòu)I的電紡(第一、二層電紡)將上述配好的紡絲原液1，2分別倒入溶液儲存器l，2(5mL注射器)中，分別連接削平的7號注射針頭，兩支針頭再連接于同軸裝置上(聚乙烯吡咯烷酮紡絲液為外層，乙基纖維素紡絲液為內(nèi)層)，該裝置與高壓電源的正極相連，采用鋁箔接受平板連接負極，接受纖維；靜電紡絲工藝條件外層流速為O. 5mL · 1Γ1，紡絲時間為Ih,內(nèi)層流速為I. 5mL · IT1,紡絲時間為2h,接受板離噴絲口距離為15cm,電壓12kV。環(huán)境溫度為(21±1) °C，環(huán)境濕度為57±3%。同軸結(jié)構(gòu)2的電紡(第三、四層電紡)將上述配好的紡絲原液1，2分別倒入溶液儲存器I，2 (5mL注射器)中，分別連接削平的7號注射針頭，兩支針頭再連接于同軸裝置上(乙基纖維素紡絲液為外層，聚乙烯吡咯烷酮紡絲液為內(nèi)層)，該裝置與高壓電源的正極相連，采用同軸結(jié)構(gòu)I的同一片鋁箔接受平板連接負極，接受纖維；靜電紡絲工藝條件外層流速為I. 5ml 紡絲時間為2h，內(nèi)層流速為O. 5ml · Λ紡絲時間為lh，接受板離噴絲口距離為15cm，電壓12kV。環(huán)境溫度為(21 ± I) °C，環(huán)境濕度為57±3%。合計收集4h后的載藥纖維墊，用掃描電鏡觀察，結(jié)果如圖3所示。纖維結(jié)構(gòu)均勻。纖維表面光滑無藥物顆粒。聚合物與藥物相容性良好，形成穩(wěn)定的復(fù)合納米纖維膜。溶出結(jié)果顯示(如圖4)，藥物先速溶、再緩釋、最后快速釋放，實現(xiàn)了兩相釋藥的效果。
權(quán)利要求
1.一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述多層載藥納米纖維墊為一種水溶性高分子聚合物、水不溶性高分子聚合物、藥物組成的多層載藥納米纖維膜，水溶性聚合物、水不溶性聚合物、藥物的質(zhì)量比為4:4:1，納米纖維膜的結(jié)構(gòu)由殼層含藥物的水溶性高分子聚合物、芯層含藥物的水不溶性高分子聚合物以及殼層含藥物的水不溶性高分子聚合物、芯層含藥物的水溶性高分子聚合物的納米纖維組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述水溶性高分子聚合物為聚乙烯吡咯烷酮K30。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述水不溶性高分子聚合物為乙基纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述藥物為鎮(zhèn)痛藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述鎮(zhèn)痛藥物為非甾體消炎藥NSAIDs。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊，其特征在于所述非甾體消炎藥為酮洛芬。
7.—種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊的制備方法，包括 (1)配制紡絲液 a.酮洛芬加入含乙基纖維素的無水乙醇溶液中； b.酮洛芬加入含聚乙烯吡咯烷酮的無水乙醇溶液中； 以上溶液機械攪拌12_24h并在50土 1°C下持續(xù)加熱8-12h以使酮洛芬均勻分散于其中； (2)制備多層載藥納米纖維墊將酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮作為外層，酮洛芬-乙基纖維素作為內(nèi)層，運用同軸電紡技術(shù)制備芯-殼結(jié)構(gòu)的同軸結(jié)構(gòu)1，將酮洛芬-乙基纖維素作為外層，酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮作為內(nèi)層，運用同軸電紡技術(shù)制備芯-殼結(jié)構(gòu)的同軸結(jié)構(gòu)2，運用連續(xù)電紡技術(shù)，將同軸結(jié)構(gòu)I和同軸結(jié)構(gòu)2相疊在一起。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的紡絲液中聚乙烯吡咯烷酮K30濃度為35%，乙基纖維素濃度為24%，步驟a中酮洛芬與乙基纖維素的質(zhì)量比為1:4 ;步驟b中酮洛芬與聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量比為 1:4。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的靜電紡絲的工藝條件為酮洛芬-乙基纖維素紡絲液的流速為I. 5ml/h，酮洛芬-聚乙烯吡咯烷酮紡絲液的流速為O. 5ml/h，接受板離噴絲口距離為15cm，電壓12kV。環(huán)境溫度為21±1°C，環(huán)境濕度為57±3%。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的同軸結(jié)構(gòu)I的纖維外層和內(nèi)層的電紡所需時間分別為lh，2h ;同軸結(jié)構(gòu)2的纖維外層和內(nèi)層的電紡所需時間分別為2h，lh。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種兩相釋藥的多層載藥納米纖維墊及其制備方法，該纖維墊為一種水溶性聚合物、水不溶性聚合物、藥物組成的多層載藥納米纖維膜，納米纖維結(jié)構(gòu)有兩種殼層為含藥物的水溶性高分子聚合物、芯層為含藥物的水不溶性高分子聚合物；殼層為含藥物的水不溶性高分子聚合物、芯層為含藥物的水溶性高分子聚合物。該納米鎮(zhèn)痛劑的制備方法，包括(1)制備含鎮(zhèn)痛藥物酮洛芬的紡絲原液；(2)將上述所得的紡絲原液通過同軸靜電紡絲法制備多層纖維膜，干燥后可得到載藥納米鎮(zhèn)痛劑。本發(fā)明的納米鎮(zhèn)痛劑能快速、持久鎮(zhèn)痛，易于攜帶、給藥方便，且可以靶向定位給藥于腸道之中；本發(fā)明的制備方法簡單，成本低，對設(shè)備無特殊要求，可大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/00GK102824641SQ20121033121
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月7日
發(fā)明者朱利民, 黃麗婭 申請人:東華大學(xué)