一種用于早期乳腺癌保乳術(shù)后放療的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種用于早期乳腺癌保乳術(shù)后放療的藥物組合物，以解決乳腺癌術(shù)后放療問(wèn)題。其特征在于由下列重量配比的原料藥制備而成：野拔子、木姜花、夜吹簫、何首烏、紅車(chē)軸草、千里光、皂莢、桂枝。臨床實(shí)驗(yàn)證明：本發(fā)明放療增效具有療效好和安全性較高的特點(diǎn)，值得臨床應(yīng)用、推廣。
【專利說(shuō)明】一種用于早期乳腺癌保乳術(shù)后放療的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于早期乳腺癌保乳術(shù)后放療的藥物組合 物。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤的發(fā)病率近年來(lái)呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，化療和手術(shù)治療、放射治療是目前腫 瘤治療的主要手段。最大耐受劑量化療（maximum tolerated dose, MTD)是傳統(tǒng)化療的主 要形式，因毒副作用較重，每周期化療后需要2?3周的間歇期以利于機(jī)體組織器官功能的 恢復(fù)，易產(chǎn)生腫瘤耐藥。目前有多種理論如腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)可以解釋腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療不 敏感或在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥性或抗性造成腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其根本在于放化療毒性與 殺滅作用的平衡，為"完全"殺滅腫瘤細(xì)胞，只有加大放(化）療劑量，然而，這又給患者帶來(lái) 難以承受的毒副作用，導(dǎo)致治療失敗。
[0003] 因此，近年來(lái)臨床腫瘤治療多采取輔助放化療增敏藥物進(jìn)行輔助治療，其目的在 于在不增加毒性作用的情況下，最大化的增加殺滅作用，減少腫瘤耐藥發(fā)生率，如選擇性腫 瘤內(nèi)活化的希羅達(dá)，選擇性C0X-2抑制劑塞來(lái)昔布、美洛昔康等。但是上述藥物價(jià)格昂貴， 且長(zhǎng)期使用其藥物不良反應(yīng)高，導(dǎo)致患者依從性差。
[0004] 近年來(lái)，中藥輔助腫瘤治療研究主要集中在扶正和驅(qū)邪兩方面，前者如人參皂苷、 靈芝多糖、黃芪、當(dāng)歸等藥物或者中藥單一成分，多從補(bǔ)氣健脾、益氣養(yǎng)陰入手，保護(hù)正常細(xì) 胞、免疫器官，降低放化療藥物對(duì)機(jī)體的損害；后者如蟾酥、鴉膽子、馬藺子甲素、兜衣多糖 等軟堅(jiān)散結(jié)、破血逐瘀藥物或者中藥單一成分，多從"以毒攻毒"入手，毒副作用大。而方劑 中，兩種藥物配合使用，其作用產(chǎn)生抵觸，影響療效。
[0005] 因此，尚缺乏一種并非單純從"殺滅"或"扶正"角度入手的中藥藥物或配方，配合 放化療增效使用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種療效肯定且副作用小的 用于早期乳腺癌保乳術(shù)后放療的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案是：一種用于早期乳腺癌保乳術(shù)后放療的藥物 組合物，其特征在于由下列重量配比的原料藥制備而成：野拔子1(T30份、木姜花1(T30份、 夜吹簫310份、何首烏:TlO份、紅車(chē)軸草6?12份、千里光6?12份、阜莢f 3份、桂枝廣5 份 本發(fā)明中藥是由下述最佳重量份配比的原料制備而成的：野拔子20份、木姜花20份、 夜吹簫6份、何首烏6份、紅車(chē)軸草10份、千里光10份、皂莢3份、桂枝2份。
[0008] 外用油膏劑型原料還包括：松針:TlO份、桃膠KT25份、胡麻油50份。
[0009] 其中所述的：野拔子，為唇形科植物細(xì)皺香薷Elsholtzia rugulosa Hemsl?的全 草。味辛；苦；性涼。功可解表退熱；化濕和中。木姜花，為唇形科植物野草香Elsholtzia cypriani(Pavol.)C.Y.Wu et S.chow的葉或莖葉。味辛；性涼。功可清熱發(fā)表；解毒截痕。 夜吹簫，為忍冬科夜吹簫Leycesteria formosa Wall.，以全株入藥。性味苦，涼。功可破血， 祛風(fēng)，平喘。何首烏，為寥科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根，性味 苦、甘、澀，溫。歸肝、心、腎經(jīng)。功可養(yǎng)血滋陰；解毒，消癰，潤(rùn)腸通便。紅車(chē)軸草，為豆科植 物紅車(chē)軸草Trifolium pratense L.的花序及帶花枝葉。味甘；苦；性微寒。歸肺經(jīng)。功可 清熱止咳；散結(jié)消腫。千里光，為菊科植物千里光的地上部分。性寒，味苦。功可清熱解毒， 散結(jié)止痛。皂莢，為豆科植物皂莢Gleditsia sinensis Lam.的果實(shí)。性味辛，溫。歸肺； 大腸經(jīng)。功可祛痰止咳；開(kāi)鸞通閉；殺蟲(chóng)散結(jié)。桂枝，為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝。性味辛、甘，溫。歸心、肺、膀胱經(jīng)。功可發(fā)汗解肌，溫通經(jīng)脈，助陽(yáng)化氣， 平?jīng)_降氣。松針，為松科松屬植物中的西伯利亞紅松、黑松、油松、紅松、華山松、云南松、思 茅松、馬尾松等的干燥針葉。功可祛風(fēng)燥濕，殺蟲(chóng)止癢。桃膠，為薔薇科植物桃樹(shù)干上流出 的樹(shù)脂。功可涼血活血，益氣生肌。胡麻油，為脂麻科植物脂麻Sesamum indicum L.的成 熟種子用壓榨法得到的脂肪油。
[0010] 組方原理：最大耐受劑量化療（maximum tolerated dose, MTD)根本在于放化療 毒性與殺滅作用的平衡。為"完全"殺滅腫瘤細(xì)胞，只有加大放(化)療劑量，然而，這又給患 者帶來(lái)難以承受的毒副作用，導(dǎo)致治療失敗。近年來(lái)，中藥輔助腫瘤治療研究主要集中在扶 正和驅(qū)邪兩方面，前者如人參皂苷、靈芝多糖、黃芪、當(dāng)歸等藥物或者中藥單一成分，多從補(bǔ) 氣健脾、益氣養(yǎng)陰入手，保護(hù)正常細(xì)胞、免疫器官，降低放化療藥物對(duì)機(jī)體的損害；后者如蟾 酥、鴉膽子、馬藺子甲素、兜衣多糖等軟堅(jiān)散結(jié)、破血逐瘀藥物或者中藥單一成分，多從"以 毒攻毒"入手，毒副作用大。而方劑中，兩種藥物配合使用，其作用產(chǎn)生抵觸，影響療效。因 此，尚缺乏一種并非單純從"殺滅"或"扶正"角度入手的中藥藥物或配方，配合放化療增效 使用。
[0011] 與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明具有以下特點(diǎn)： 1、方中取野拔子、木姜花為君，野拔子和木姜花1:1比例搭配組方成為本方的基礎(chǔ)，實(shí) 驗(yàn)證明（具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)具體實(shí)施例部分）野拔子和木姜花等比水煎液輔助5-FU化療或者 輔助放療可以明顯降低瘤重，提高抑瘤率。其作用途徑可能與COX抑制作用相關(guān)，但是實(shí)驗(yàn) 篩查中，野拔子作用與劑量明確相關(guān)，野拔子和木姜花1:2比例且則無(wú)上述增效作用。
[0012] 2、方中取夜吹簫、紅車(chē)軸草、千里光、何首烏配合君藥從血中之毒入手，祛風(fēng)清 熱散結(jié)，但是由于夜吹簫、紅車(chē)軸草、千里光藥物作用均有活血?jiǎng)友π?，在常?guī)劑量下 (15-30g/日）有促進(jìn)血管新作用，且血管新生與腫瘤發(fā)展息息相關(guān)，故而在這里使用劑量均 進(jìn)行了改良，夜吹簫:TlOg/日，紅車(chē)軸草6~12g/日，千里光6~12g/日，在該劑量下，藥物即 可以保持原祛風(fēng)清熱散結(jié)的藥理作用，又無(wú)動(dòng)血之虞。
[0013] 3、藥對(duì)升降配合：皂莢開(kāi)竅通閉，桂枝平?jīng)_降氣，雖然皂莢中含有的皂甙類的藥 物，單一使用能刺激胃粘膜而反射性的促進(jìn)呼吸道粘液的分泌，進(jìn)而產(chǎn)生惡心性祛痰作用， 但是配合小劑量（1飛g/日）的桂枝使用可以條暢氣機(jī)開(kāi)闔，降低患者惡心感和胃腸反應(yīng)， 該劑量下的桂枝溫?zé)嵝Ч幻黠@，不會(huì)造成陽(yáng)氣過(guò)盛導(dǎo)致局部血液循環(huán)過(guò)快而促進(jìn)腫瘤生 長(zhǎng)。
[0014] 4、松針、桃膠、胡麻油有助于藥物局部透皮吸收，以及藥物的粘性，且松針可以降 低藥物局部刺激，防止皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生。
[0015] 5、由于治療疾病為早期乳腺癌術(shù)后放療，其放射劑量與晚期癌比較要小，因此減 少減毒的藥物，以減少為肝腎代謝負(fù)擔(dān)。

【具體實(shí)施方式】
[0016] 以下結(jié)合實(shí)際情況，對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作詳細(xì)說(shuō)明。
[0017] 實(shí)施例1，原料藥重量配比：野拔子20g、木姜花20g、夜吹簫6g、何首烏6g、紅車(chē)軸 草10g、千里光10g、阜莢3g、桂枝2g。
[0018] 實(shí)施例1的制備方法是：將野拔子、木姜花、夜吹簫、何首烏、紅車(chē)軸草、千里光、皂 莢、桂枝混合加水煎煮，30分鐘后取濾液，藥渣加水繼續(xù)煎煮20分鐘后取濾液，兩次濾液合 并，分成兩份早晚服用。
[0019] 實(shí)施例2,原料藥重量配比：野拔子10份、木姜花10份、夜吹簫3份、何首烏3份、 紅車(chē)軸草6份、千里光6份、阜莢1份、桂枝1份、桃膠10份、松針3份、胡麻油50份。
[0020] 實(shí)施例3,原料藥重量配比：野拔子20份、木姜花20份、夜吹簫6份、何首烏6份、 紅車(chē)軸草10份、千里光10份、皂莢3份、桂枝2份、桃膠20份、松針9份、胡麻油50份。
[0021] 實(shí)施例4,原料藥重量配比：野拔子30份、木姜花30份、夜吹簫10份、何首烏10 份、紅車(chē)軸草12份、千里光12份、皂莢3份、桂枝5份、桃膠25份、松針10份、胡麻油50份。
[0022] 實(shí)施例2~4的中藥可按下列方法制備而成： (1) 將千里光、何首烏粗粉分別以水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，并收集后混合備用，藥渣留 用； (2) 將桃膠粉碎過(guò)100目篩，成細(xì)粉備用； (3) 將野拔子、木姜花、夜吹簫、紅車(chē)軸草、桂枝和步驟1所得藥渣混勻加3倍水量，加水 煎煮2次，每次30min，合并煎液，靜置過(guò)濾，取濾液，減壓濃縮，噴霧干燥，得出初料； (4) 將胡麻油加熱到160°C，加入粉碎的皂莢、松針，3min后將油料過(guò)濾，在60°C時(shí)加 入步驟3所得初料、步驟2中所得桃膠細(xì)粉、步驟1中所得揮發(fā)油，保持同一方向持續(xù)攪拌 20min，攪拌均勻后分裝而成。
[0023] 上述藥物的有效組合，互相協(xié)調(diào)，有效達(dá)到放療增效之目的，且副作用較少。上述 結(jié)果為基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床資料充分證明，有關(guān)資料如下。
[0024] 一、基礎(chǔ)方動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
[0025]1.材料與方法。
[0026] I.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：昆明種小鼠，體重20±2g，雌雄各半。
[0027]1. 2瘤株：H22肝癌腹水瘤株，由北京中科院藥物研究所提供。
[0028] 1.3 藥物。
[0029] 1. 3. 1 5-氟尿嘧啶（5-FU)針劑，用前用生理鹽水稀釋成lg/L。
[0030] 1.3. 2野拔子和木姜花等比例（1:1)配比藥物的制備：稱取野拔子和木姜花各 250g，混合加水煎煮，30分鐘后取濾液，藥渣加水繼續(xù)煎煮20分鐘后取濾液，兩次濾液合 并，減壓濃縮成清膏保存，使用前用生理鹽水稀釋，稀釋后相當(dāng)于0. 5g生藥/ml。
[0031] 1. 3. 2野拔子和木姜花低比例（1:2)配比藥物的制備：稱取野拔子125g和木姜花 250g，混合加水煎煮，30分鐘后取濾液，藥渣加水繼續(xù)煎煮20分鐘后取濾液，兩次濾液合 并，減壓濃縮成清膏保存，使用前用生理鹽水稀釋，稀釋后相當(dāng)于0. 375g生藥/ ml。
[0032] I. 4造模、分組與處理方法： 1. 4. 1造模：在無(wú)菌條件下抽取生長(zhǎng)良好的H22肝癌小鼠的瘤液，用生理鹽水稀釋成 2X IO7個(gè)/ml的細(xì)胞懸液，0. 2ml/只，小鼠后肢皮下接種。
[0033] 1. 4. 2化療分組與處理方法：于瘤株接種后第2天將小鼠隨機(jī)分為4組，每組10 只，分別為：對(duì)照組、5-FU組、5-FU+等比例組、5-FU+低比例組。對(duì)照組每日給予生理鹽水 灌胃，余下三組給予5-FU 0.01g/kg腹腔注射，每日1次，連續(xù)3d，停藥ld，再連續(xù)給藥2d。 5-FU+等比例組給予8g (生藥）/kg等比例湯劑灌胃，每日1次，連續(xù)15d。5-FU+低比例組 給予6.25g (生藥）/kg低比例湯劑灌胃，每日1次，連續(xù)15d。于第16天處死小鼠，取瘤稱 重，計(jì)算抑瘤率和增效率。
[0034] 1. 4. 3放療分組與處理方法：于瘤株接種后第2天將小鼠隨機(jī)分為4組，每組10 只。分別為：對(duì)照組、放療組、放療+等比例組、放療+低比例組。對(duì)照組給予生理鹽水灌 胃，余下三組于給藥的第7天開(kāi)始加放射治療，基礎(chǔ)量8Gy/d，每日1次，連續(xù)3d，劑量遞增， 8、9、10Gy。放療+等比例組給予8g(生藥Vkg等比例湯劑灌胃，每日1次，連續(xù)15d。放療 +低比例組給予6. 25g (生藥Vkg低比例湯劑灌胃，每日1次，連續(xù)15d。于第16天處死小 鼠，取瘤稱重，計(jì)算抑瘤率和增效率。
[0035] 1. 5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法結(jié)果采用SPSS 16. 0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。
[0036] 2結(jié)果。
[0037] 2. 1對(duì)H22荷瘤小鼠化療的增效作用。
[0038] 對(duì)照組、5-FU組、5-FU+等比例組、5-FU+低比例組的瘤重分別為2. 46 ± 0. 78g、 I. 39±0. 51g、0. 98±0. 31g、l. 25±0. 42g，5-FU 組、5-FU+等比例組、5-FU+低比例組均明顯 優(yōu)于對(duì)照組，其抑瘤率分別為43. 50%、60. 16%、49. 19%，5-FU+等比例組與5-FU組比較，其瘤 重明顯降低，抑瘤率明顯增高（P〈〇.〇5)，而5-FU+低比例組與5-FU組比較，則組間差異不具 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>〇. 05 )。因此，可以看出野拔子和木姜花等比例（1:1)配比藥物對(duì)小鼠H22 肝癌的5-FU治療有增效作用，增效率為29. 50%。
[0039] 2. 2對(duì)H22荷瘤小鼠放療的增效作用。
[0040] 對(duì)照組、放療組、放療+等比例組、放療+低比例組的瘤重分別為2. 38±0. 86g、 I. 44±0. 46g、0. 97±0. 38g、l. 21±0. 39g，放療組、放療+等比例組、放療+低比例組均明顯 優(yōu)于對(duì)照組，其抑瘤率分別為39. 50%、59. 24%、49. 16%，放療+等比例組與放療組比較，其瘤 重明顯降低，抑瘤率明顯增高（P〈〇. 05)，而放療+低比例組與放療組比較，則組間差異不具 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>〇. 05)。因此，可以看出野拔子和木姜花低比例（1:2)配比藥物對(duì)小鼠H22 肝癌的放療治療有增效作用，增效率為32. 64%。
[0041] 二、臨床對(duì)照研究。
[0042] 1對(duì)象與方法。
[0043] I. 1對(duì)象。
[0044] I. I. 1病例選擇：2011年1月?2012年10月診斷為早期（nCC標(biāo)準(zhǔn)I和IIa)乳 腺癌的女性患者114例，均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，治療前周?chē)?、肝腎功能、 心電圖等檢查無(wú)放療禁忌癥。年齡23~77 (45. 8± 10. 2)歲。全部為單側(cè)乳腺癌。腫塊部 位：腫瘤均位于乳暈外，外上象限70例，內(nèi)上象限18例，外下象限20例，內(nèi)下象限6例。術(shù) 后病理檢查：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌64例、浸潤(rùn)性小葉癌36例、乳頭狀癌8例、髓樣癌伴淋巴結(jié)浸潤(rùn) 6例。
[0045] I. I. 2分組：分為對(duì)照組34例、湯劑組36例和油膏組34例。三組患者治療前在 年齡、分期及病理分型上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>〇. 05)，具有可比性。
[0046] 1.2 方法。
[0047] 1. 2. 1手術(shù)方法：包括原發(fā)病灶切除和腋窩淋巴結(jié)清掃兩個(gè)方面。原發(fā)灶行象限 切除或局部擴(kuò)大切除，切除的乳腺組織距腫瘤邊緣均超過(guò)2?3cm。切緣上下和內(nèi)外以及中 心基底部多點(diǎn)取材送冷凍切片檢查，保證切緣陰性。腋窩另做切口按常規(guī)清掃腋窩淋巴結(jié)。
[0048] 1. 2. 2術(shù)后治療方法： 對(duì)照組采取常規(guī)放療+ CAF (環(huán)磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶）方案放療前后化療：①術(shù) 后4周內(nèi)行CAF全身化療1周期（21d為1個(gè)周期);②化療結(jié)束后立即行放療：腫瘤位于外 上象限、腋窩淋巴結(jié)陰性者，僅放療乳腺；腫瘤位于內(nèi)側(cè)象限、腋窩淋巴結(jié)陰性者，放療乳腺 和內(nèi)乳區(qū)；腫瘤位于乳腺任何部位、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性者，放療乳腺鎖骨上下區(qū)和內(nèi)乳區(qū)。劑 量50Gy / 5周，瘤床部位根據(jù)腫瘤大小縮野照射IOGy;③放療結(jié)束后按原方案全身化療1 周期； 湯劑組采?。孩傩g(shù)后4周內(nèi)行CAF全身化療1周期（21d為1個(gè)周期);②放療方案與對(duì) 照組相同；③從CAF化療開(kāi)始至放療結(jié)束以本發(fā)明實(shí)施例1中所得湯劑口服，2次/d ; 油膏組采?。孩傩g(shù)后4周內(nèi)行CAF全身化療1周期（21d為1個(gè)周期);②放療方案與對(duì) 照組相同；③從CAF化療開(kāi)始至放療前一周以本發(fā)明實(shí)施例1中所得湯劑口服，2次/d;④ 從放療開(kāi)始前1周至放療結(jié)束以本發(fā)明實(shí)施例3中所得油膏在放療位置局部外用，放療開(kāi) 始前用藥為1次/d，放療期間用藥為2次/d，且用藥與放療治療時(shí)間間隔在Ih以上。
[0049] 1. 2. 3觀察指標(biāo)：術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查雙乳房鑰靶、頸部及鎖骨上淋巴結(jié)、B超 及腫瘤標(biāo)志物。
[0050] 1. 2. 4放療副反應(yīng)：依據(jù)SOM評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，I度反應(yīng)：皮膚出現(xiàn)紅斑，色素沉著；II 度反應(yīng)：皮膚干性脫皮JII度反應(yīng)：皮膚濕性脫皮，真皮外露，血清滲出，放療區(qū)疼痛。
[0051] 1. 2. 5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用 X 2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比較采用Log-rank法。
[0052] 2 結(jié)果 2. 1三組2年生存率比較：三組患者2年生存率均為100%。
[0053] 2.2三組2年復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較：局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率情況 為對(duì)照組 2. 94% (1/34)、2. 94% (1/34)，湯劑組 5. 56% (2/36)、2. 78% (1/36)，油膏組 8. 82% (3/34)、5. 88% (2/34)?？傮w復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較，三組無(wú)明顯差異（P>0. 05)。
[0054] 2. 3放療副反應(yīng)：三組皮膚放射反應(yīng)情況見(jiàn)下表，

【權(quán)利要求】
1. 一種用于早期乳腺癌保乳術(shù)后放療的藥物組合物，其特征在于由下列重量配比的原 料藥制備而成：野拔子1(T30份、木姜花1(T30份、夜吹簫:TlO份、何首烏:TlO份、紅車(chē)軸 草6~12份、千里光6~12份、阜莢1~3份、桂枝1~5份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于早期乳腺癌保乳術(shù)后放療的藥物組合物，其特征在 于由下列重量配比的原料藥制備而成：野拔子20份、木姜花20份、夜吹簫6份、何首烏6份、 紅車(chē)軸草10份、千里光10份、阜莢3份、桂枝2份。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104306466SQ201410611232
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月4日
【發(fā)明者】遲玉華 申請(qǐng)人:遲玉華