一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，提供了一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其有效成分為生地榆水提物和泰拉菌素，其劑型為水包油型納米乳，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物1～18份、表面活性劑15～40份、助表面活性劑0～20份、泰拉菌素1～20份、油1～20份、蒸餾水20～70份。本發(fā)明的納米乳分布均勻、體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動(dòng)性，服用方便；給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物。

【背景技術(shù)】
[0002] 泰拉菌素（Tulathromycin)是一種新近上市且為動(dòng)物專(zhuān)用的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)半合成抗 生素，分子式為C 41H7具O12 (分子量806)。我國(guó)農(nóng)業(yè)部在2008年第957號(hào)公告中首次允許 泰拉菌素在動(dòng)物生產(chǎn)中使用。泰拉菌素主要用于放線(xiàn)桿菌、支原體、巴氏桿菌、副嗜血桿菌 引起的豬、牛的呼吸系統(tǒng)疾病。具有用量少、一次給藥、低殘留和動(dòng)物專(zhuān)用等眾多優(yōu)點(diǎn)。在 我國(guó)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物現(xiàn)行使用較為廣泛的是泰樂(lè)菌素和替米考星，雖然這2種藥物在生 產(chǎn)中都取得了良好的效果，但隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，我國(guó)很多地區(qū)出現(xiàn)了不同程度的耐藥 性，導(dǎo)致用量不斷增大，但治療效果卻在逐步降低，而泰拉霉素藥效均強(qiáng)于泰樂(lè)菌素和替米 考星等市場(chǎng)廣泛使用的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物。因此，泰拉霉素在畜禽生產(chǎn)中使用前景非常廣闊， 其殘留分析方法研究也顯得尤為必要。本品為白色或者類(lèi)白色粉末，具有高脂溶性和良好 的化學(xué)穩(wěn)定性。
[0003] 生地榆水提物，根中含多種鞣質(zhì)成分：地榆素（sanguiin) H-1、H-2、H-3， H-4、H-5、H-6、H-7、H-8、H-9、H-10、H-11，1，2,6-三沒(méi)食子酰-β-D-葡萄糖（1， 2.6- trigalloyl-0-D-glucose)、l，2,3,6-四沒(méi)食子酰-β-D-葡萄糖（1，2, 3.6- tetragalloyl-0-D-glucose), 2,3,4,6-四沒(méi)食子酰-D-葡萄糖（2,3,4, 6-tetragalloyl-D-glucose), 1,2,3,4,6-五沒(méi)食子酰-β-D-葡萄糖（1,2,3,4, 6-Pentagalloyl_i3 -D- glucose)，6-〇_ 沒(méi)食子酰甲基-β -D-批喃葡萄糖式（methyl-6 -O-galloyl-β -D-glucopyranoside)，6_〇-雙沒(méi)食子酰甲基-β -D-批喃葡萄糖式（met hyl_6-〇-digalloyl-β -D-glucoPyr- anoside)，4. 6-〇-雙沒(méi)食子醜甲基-β -D-批喃 葡萄糖式（methyl-4,6-di_〇- galloyl- β -D-glucopyranoside)，2, 3, 6-〇-三沒(méi)食子酰 甲基-β -D-批喃葡萄糖式（methyl-2, 3,6_tri-〇-galloyl- β -D-glucopy- ranoside), 3.4.6- 0-三沒(méi)食子酰甲基-β -D-批喃葡萄糖式（11161:1171-3,4,6-1：1'；[-0-8311071-0-0-glucopyranoside)，2, 3,4,6-0-四沒(méi)食子酰甲基-β -D-批喃葡萄糖（methyl-2, 3,4,6-tet ra-O-galloyl-β -D-glucopyranoside)，沒(méi)食子酸-3-0-β -D- (6'-0-沒(méi)食子酰)-批喃葡 萄糖式[gallic acid-3-0_i3-D-(6，-0-gal loyl)-glu_ (30卩50^]1〇81(16]，3,4,3，-三-0-甲 基并沒(méi)食子酸（3,4,3' -tri-〇-methy lellagic- acid)，地偷酸雙內(nèi)酯（sanguisorbic acid dilactone)。還含有2種沒(méi)食子酰金縷梅糖衍生物：5, 2'-雙-0-沒(méi)食子酰金縷梅糖 (5, 2' -di-〇-galloylhama- melose)，2'，3, 5-三-〇-沒(méi)食子酰-D-呋喃金縷梅糖。
[0004] 藥理作用： 1)收斂作用，地榆含有鞣質(zhì)，具有收斂作用，能止瀉和止血。外用炒地榆粉，對(duì)兔及狗的 Π 度、III度實(shí)驗(yàn)性燙傷面有顯著收斂作用，能使?jié)B出減少、感染及死亡率降低，但從地榆中 提取出的鞣質(zhì)或市售之鞣酸，對(duì)燒傷的療效均不如地榆粉，提示地榆治療燒傷的有效成分 除了所含鞣質(zhì)外，尚有其他因素參與。地榆對(duì)去神經(jīng)組織上的燒傷的療效比沒(méi)有去神經(jīng)組 織上的療效稍差。
[0005] 2)抗菌作用，體外實(shí)驗(yàn)證明：地榆100%的煎液對(duì)傷寒桿菌、腦膜炎雙球菌、福氏 痢疾桿菌、宋內(nèi)痢疾桿菌、乙型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、白喉?xiàng)U菌、大 腸桿菌、枯草桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、綠膿桿菌、霍亂弧菌及人型結(jié)核桿菌均有不同程 度的抑制作用，對(duì)某些真菌亦有不同程度的抑制作用。煎劑在〇. 5mg/ml時(shí)對(duì)亞洲甲型流感 病毒有效。
[0006] 3)抗炎作用，地榆對(duì)甲醛性足跖腫脹小鼠巴豆油性耳殼腫脹有明顯的抑制作用； 對(duì)前列腺素 E引起的皮膚微血管通透性亢進(jìn)，地榆有很強(qiáng)的抑制作用；尚能抑制大鼠棉球 肉芽腫的增生，并能促進(jìn)傷口愈合。
[0007] 4)止血作用，生地榆、水提物、地榆炭、地榆制劑均有制血作用。地榆水提物可使出 血時(shí)間明顯縮短。地榆炭煎劑給家兔口服能使凝血時(shí)間明顯縮短；給小鼠腹腔注射可使出 血時(shí)間縮短；蛙后肢灌流試驗(yàn)可見(jiàn)血管收縮。有報(bào)告指出，地榆加熱炮制可使其鞣質(zhì)含量降 低，止血作用減弱。由于地榆的止血作用主要與鞣質(zhì)有關(guān)，因此報(bào)告者建議在用于治療出血 為主的疾病時(shí)以生品為好，并建議以鞣質(zhì)含量為地榆的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
[0008] 5)對(duì)心臟和血壓的作用，地榆煎劑低濃度可使離體蛙心收縮加強(qiáng)，頻率減慢，心 臟排出量增加，高濃度則呈抑制作用。對(duì)麻醉兔有暫時(shí)性的輕度降壓作用。
[0009] 6 )其他作用，地榆煎劑低濃度使離體兔腸收縮減弱，高濃度則使收縮加強(qiáng)，甚至呈 痙攣狀態(tài)。煎劑給鴿灌服3g/kg，每日2次，共服4次，對(duì)靜脈注射洋地黃引起的嘔吐有止 吐作用，表現(xiàn)為嘔吐次數(shù)減少；但狗服5g/kg，共服2次，對(duì)靜脈注射阿樸嗎啡引起的嘔吐無(wú) 效。鮮地榆注射液有升高白細(xì)胞的作用。地榆水提取物給胃瘺手術(shù)后的大鼠口服，能顯著 增加其對(duì)蛋白質(zhì)的消化能力。
[0010] 泰拉菌素常用的給藥方式是皮下注射和肌肉注射，口服給藥會(huì)出現(xiàn)低度急性毒 性，靜脈注射給藥會(huì)出現(xiàn)中度的毒性。因此，已經(jīng)上市的泰拉菌素制劑主要是注射劑(瑞可 新)。生地榆水提物雖然能夠被口服吸收，但卻存在作用緩慢的缺陷?？梢?jiàn)，兩者的現(xiàn)有劑 型均有不足之處。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的旨在提供一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物。
[0012] 基于上述目的，本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案： 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其有效成分為生地榆水提物和泰拉菌素。
[0013] 優(yōu)選的，復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物劑型為水包油型納米乳。
[0014] 進(jìn)一步優(yōu)選的，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物1?18份、表面活性劑 15?40份、助表面活性劑0?20份、泰拉菌素1?20份、油1?20份、蒸餾水20-70份。
[0015] 進(jìn)一步優(yōu)選的，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物1?12份、表面活性劑 20?35份、助表面活性劑1?12份、泰拉菌素5?15份、油5?20份、蒸餾水25-65份。
[0016] 進(jìn)一步優(yōu)選的，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物8. 7份、表面活性劑28份、 助表面活性劑4份、泰拉菌素9. 4份、油14份、蒸餾水35. 9份。
[0017] 優(yōu)選的，表面活性劑為：聚氧乙烯40氫化蓖麻油（RH40)、蓖麻油聚氧乙烯醚 40 (EL40)、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物。
[0018] 優(yōu)選的，助表面活性劑選自乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400和丙三醇。
[0019] 優(yōu)選的，油選自大豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽 油、亞油酸、丁酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯和油酸。
[0020] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述油為肉桂醛。
[0021] 本發(fā)明的納米乳通過(guò)以下步驟制得：取泰拉菌素、表面活性劑和助表面活性劑，攪 拌均勻，然后向其中緩慢滴入含有生地榆水提物的水溶液。隨著水溶液量的增加，體系黏稠 度增大，當(dāng)加入水溶液的量使體系由油包水變?yōu)樗托图{米乳時(shí)，體系粘稠度從最粘稠 的狀態(tài)變稀，此時(shí)產(chǎn)生的即是無(wú)色透明的復(fù)方泰拉菌素納米乳。也可先取少量水將生地榆 水提物溶解，將其加入體系后再加入剩余的水。制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可 經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)等處理。
[0022] 生地榆水提物可通過(guò)傳統(tǒng)水煎法提取獲得。
[0023] 納米乳（nanoemulsion)又稱(chēng)微乳（microemulsion)，是由水、油、表面活性劑和助 表面活性劑等自發(fā)形成，粒徑為1?IOOnm的熱力學(xué)穩(wěn)定、各向同性，透明或半透明的均相 分散體系。一般來(lái)說(shuō)，納米乳分為三種類(lèi)型，即水包油型納米乳（0/W)、油包水型納米乳（W/ 〇)以及雙連續(xù)型納米乳（B.C)。納米乳具有許多其它制劑無(wú)可比擬的優(yōu)點(diǎn)：①為各向同性 的透明液體，屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層；②工藝簡(jiǎn)單，制備過(guò) 程不需特殊設(shè)備，可自發(fā)形成，納米乳粒徑一般為1?IOOnm ;③黏度低，可減少注射時(shí)的疼 痛；④具有緩釋和靶向作用；⑤提高藥物的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的酶解，可形成對(duì)藥物 的保護(hù)作用并提高胃腸道對(duì)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。
[0024] 本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚 乙二醇400,除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值 (HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界 面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積。
[0025] 本發(fā)明的納米乳通過(guò)口服給藥，極大的提高了泰拉菌素的溶解度，減少藥物在體 內(nèi)的首過(guò)效應(yīng)，促進(jìn)泰拉菌素的的胃腸道吸收，并創(chuàng)新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有 機(jī)的結(jié)合起來(lái)，提高了藥物的治療能力。泰拉菌素為脂溶性植物油，人體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸 收極其困難，納米乳基質(zhì)為泰拉菌素提供良好的溶解環(huán)境，口服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過(guò) 效應(yīng)和分子通過(guò)胃腸道時(shí)的屏障。通過(guò)加入泰拉菌素，另一方面還提高了生地榆水提物的 抗菌能力，使抗菌更穩(wěn)定、效果更好。
[0026] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)： 1.本發(fā)明的納米乳的藥物粒徑在17. 1?56. 4nm之間，平均粒徑為33. 8nm，是將泰拉 菌素中加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解有生地榆水提物的水溶液滴定到均勻、透 明的納米乳體系。
[0027] 2.本發(fā)明的納米乳分布均勻、體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好 的流動(dòng)性，服用方便。
[0028] 3.本發(fā)明的納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒 定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效、減少藥物的用量和使用次 數(shù)。
[0029] 4.本發(fā)明的納米乳制備方法簡(jiǎn)單，藥效穩(wěn)定，耗能低。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0030] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1的納米乳透射電鏡照片； 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1的納米乳粒徑分析。

【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明： 實(shí)施例1 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其劑型為納米乳，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物 8. 7份、EL40 (表面活性齊[J)28份、乙醇(助表面活性劑)4份、泰拉菌素9. 4份、肉桂醛14份、 蒸餾水35. 9份。
[0032] 精確稱(chēng)取泰拉菌素9.4g、肉桂醛14g、EL40 28g和乙醇4g在室溫（25°C)條件下 攪拌均勻，然后向其中緩慢滴入溶解有生地榆水提物的蒸餾水。隨著水溶液量的增加，體 系黏稠度增大，當(dāng)加入水溶液的量使體系由油包水變?yōu)樗托图{米乳時(shí)，體系粘稠度從 最粘稠的狀態(tài)變稀，此時(shí)產(chǎn)生的即是無(wú)色透明的復(fù)方泰拉菌素納米乳，此時(shí)加入水的量為 35. 9g、生地榆水提物為8. 7g。
[0033] 實(shí)施例2 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其劑型為納米乳，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物 為1.6份、EL40 32份、1，2_丙二醇3份、泰拉菌素7. 9份、大豆油13份、蒸餾水42. 5份。 [0034] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0035] 實(shí)施例3 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其劑型為納米乳，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物 為5. 3份、RH40 20份、丙三醇14份、泰拉菌素7. 7份、脂肪酸甘油脂14份、蒸餾水39份。
[0036] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0037] 實(shí)施例4 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其劑型為納米乳，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物 為7. 1份、RH40 27份、乙醇3份、泰拉菌素7. 1份、乙酸乙酯12份、蒸餾水43. 8份。
[0038] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0039] 實(shí)施例5 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其劑型為納米乳，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物 為4. 7份、吐溫80 27份、丙三醇9份、泰拉菌素5. 5份、丁酸乙酯10份、蒸餾水45. 8份。
[0040] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0041] 實(shí)施例6 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其劑型為納米乳，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物 為4. 7份、泊洛沙姆188 26份、PEG400 10份、泰拉菌素6. 4份、亞油酸16份、蒸餾水36. 9 份。
[0042] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0043] 實(shí)施例7 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其劑型為納米乳，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物 為1份、吐溫80 22份、PEG400 1份、泰拉菌素5份、肉豆蘧酸異丙酯1份、蒸餾水70份。
[0044] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0045] 實(shí)施例8 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其劑型為納米乳，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物 為12份、泊洛沙姆188 35份、丙三醇4份、泰拉菌素15份、菜籽油6份、蒸餾水28份。 [0046] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0047] 實(shí)施例9 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其劑型為納米乳，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物 為18份、RH40 35份、1，2-丙二醇2份、泰拉菌素16份、油酸5份、蒸餾水24份。
[0048] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0049] 實(shí)施例10 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其劑型為納米乳，納米乳的重量份組成為：生地榆水提物 為6. 2份、EL40 16份、乙醇1份、泰拉菌素20份、大豆油5. 3份、蒸餾水51. 5份。
[0050] 其制備方法參照實(shí)施例1。
[0051] 實(shí)施例11試驗(yàn)例 11. 1粒徑分析 在透射電子顯微鏡下對(duì)實(shí)施例1-10進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)液滴呈類(lèi)球形，分散性好，無(wú)粘連。 圖1是對(duì)實(shí)施例1的復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物納米乳的投射電鏡照片，實(shí)施例1經(jīng)馬爾文粒 度分析儀檢測(cè)（圖2)，檢測(cè)結(jié)果如圖2,從圖中可以看出，納米乳粒徑主要分布在17. 1? 56. 4nm之間，平均粒徑為33. 8nm。
[0052] 穩(wěn)定性分析 取實(shí)施例1-10的納米乳產(chǎn)品分別進(jìn)行離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀 察本發(fā)明復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物納米乳的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析 出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。
[0053] 高速離心試驗(yàn) 取適量制備好的各實(shí)施例樣品于離心管中，以15000r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，離心 試驗(yàn)后，對(duì)各實(shí)施例樣品進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)各實(shí)施例樣品依然保持離心前的澄清透明，未見(jiàn)分 層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。
[0054] 光穩(wěn)定性試驗(yàn) 將適量制備好的各實(shí)施例樣品裝入無(wú)色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件 下l〇d，分別于1(1、2(1、4(1、6(1、8(1、10(1取樣觀察。結(jié)果表明，在10(1觀察期間內(nèi)，各實(shí)施例樣 品均保持澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。
[0055] 溫度穩(wěn)定性試驗(yàn) 取各實(shí)施例樣品，每個(gè)實(shí)施例樣品分三份，裝入無(wú)色透明玻璃瓶中，密封，將各分樣品 放置于4°C、室溫（25°C )和40°C三種溫度條件下，留樣考察30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表 明，各實(shí)施例樣品在三種溫度條件下均保持澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定 現(xiàn)象。
[0056] 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 取各實(shí)施例樣品，每個(gè)實(shí)施例樣品分三份，裝入棕色玻璃瓶?jī)?nèi)，密封，置于（25±2) °C、 相對(duì)濕度（60±5)%條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀 及含量變化，基于回歸分析的藥品有效期測(cè)算方法，計(jì)算復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物納米乳的 有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明，在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下，復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物納米乳的外觀一直保持 澄明、均一，未見(jiàn)分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的生地榆水提物和泰拉菌素含量 隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低，其含量一時(shí)間變化曲線(xiàn)提供的線(xiàn)性回歸方程，計(jì)算出復(fù)方泰拉菌 素抗菌藥物納米乳的有效期為39. 15個(gè)月（以時(shí)間短者為標(biāo)準(zhǔn))。
[0057] 毒性試驗(yàn) 毒理研究項(xiàng)目及結(jié)論： 以市售泰拉菌素片劑為對(duì)比藥劑，按照新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)方法進(jìn)行急性毒性試 驗(yàn)，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)(包括Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)、體外培養(yǎng)哺乳 動(dòng)物細(xì)胞染色體突變?cè)囼?yàn))、生殖毒性試驗(yàn)(一般生殖毒性試驗(yàn)、致畸敏感期毒性試驗(yàn)、圍產(chǎn) 期毒性試驗(yàn))、致癌試驗(yàn)、免疫毒性試驗(yàn)和局部刺激性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下： 本品對(duì)小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)論：與市售泰拉菌素片劑對(duì)比，復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物納 米乳未出現(xiàn)計(jì)量?jī)?nèi)不良反應(yīng)及死亡。
[0058] 本發(fā)明產(chǎn)品的Ames試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)和睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)等遺傳毒性 試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性。
[0059] 大鼠 30d喂養(yǎng)本發(fā)明產(chǎn)品的結(jié)果表明：與市售泰拉菌素片劑對(duì)比，在試驗(yàn)期內(nèi)， 復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物納米乳計(jì)量?jī)?nèi)各實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育良好，體重、攝食量、血常規(guī)、 血生化、臟器系數(shù)等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，病理組織學(xué)檢查亦未見(jiàn)異常。
[0060] 本品長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)論：與市售泰拉菌素片劑對(duì)比，在試驗(yàn)期內(nèi)，復(fù)方泰拉菌素 抗菌藥物納米乳計(jì)量?jī)?nèi)，本藥品在連續(xù)灌胃給藥三個(gè)月未見(jiàn)大鼠不良反應(yīng)，各項(xiàng)檢查指標(biāo) 均在正常范圍內(nèi)，病理檢查其主要臟器及靶器官均未見(jiàn)該藥引起的中毒性病理改變。
[0061] 藥效對(duì)比 11.4. 1體外抑菌試驗(yàn) 對(duì)實(shí)施例1所制得的納米乳進(jìn)行抑菌圈試驗(yàn)，同時(shí)，以泰拉菌素片組、生地榆水提物和 簡(jiǎn)單混合組做對(duì)比試驗(yàn)，泰拉菌素片組、生地榆水提物和簡(jiǎn)單混合組的有效含量與納米乳 組的有效含量均相同。
[0062] 抑菌圈試驗(yàn)具體步驟：在分別涂有不同來(lái)源的大腸桿菌（A-D)的瓊脂平板上，將 含有各組抗菌藥物的藥敏片貼在不同的平板上，置37°C恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，觀察抑菌 情況并測(cè)定抑菌圈大小，結(jié)果見(jiàn)表1所示。

【權(quán)利要求】
1. 一種復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其特征在于，其有效成分為生地榆水提物和泰拉菌素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其特征在于，所述抗菌藥物劑型為 水包油型納米乳。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其特征在于，所述納米乳的重量份 組成為：生地榆水提物1?18份、表面活性劑15?40份、助表面活性劑0?20份、泰拉菌 素1?20份、油1?20份、蒸饋水20?70份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其特征在于，所述納米乳的重量份 組成為：生地榆水提物1?12份、表面活性劑20?35份、助表面活性劑1?12份、泰拉菌 素5?15份、油5?20份、蒸饋水25?65份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其特征在于，所述納米乳的重量份 組成為：生地榆水提物8. 7份、表面活性劑28份、助表面活性劑4份、泰拉菌素9. 4份、油14 份、蒸餾水35. 9份。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3-5任一所述的復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其特征在于，所述表面活性 劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種 或與span80的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3-5任一所述的復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其特征在于，所述助表面活 性劑選自乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400和丙三醇。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3-5任一所述的復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其特征在于，所述油選自大 豆油、肉桂醛、甲酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸甘油脂、蓖麻油、菜籽油、亞油酸、丁酸乙酯、肉豆 蘧酸異丙酯、乙酸乙酯和油酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的復(fù)方泰拉菌素抗菌藥物，其特征在于，所述油為肉桂醛。
【文檔編號(hào)】A61K47/10GK104288280SQ201410560971
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2014年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月21日
【發(fā)明者】孫江宏, 阮心潔, 高貴超 申請(qǐng)人:河南牧翔動(dòng)物藥業(yè)有限公司