易服用性固體制劑的制作方法【專利摘要】本發(fā)明提供一種服用性得到改善的口服制劑和/或一種不影響溶出性的用于易服用性制劑的包衣用組合物。上述課題能夠采用包衣用組合物來(lái)解決，其中，該包衣用組合物含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑、多價(jià)金屬化合物、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)；或者，該包衣用組合物在增粘劑中含有羥丙甲基纖維素和20℃時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇?！緦＠f(shuō)明】易服用性固體制劑[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年3月30日、申請(qǐng)?zhí)枮?01180016760.6、發(fā)明名稱為"易服用性固體制劑"的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)?！?br>技術(shù)領(lǐng)域：
】[0002]本發(fā)明涉及一種改善了服用性的易服用性口服制劑和/或用于改善了溶出性的易服用性制劑的包衣用組合物?！?br>背景技術(shù)：
】[0003]現(xiàn)在，在醫(yī)藥品中，口服制劑所占的比例高并且其中固體制劑是主流，其中存在大量服用量多的制劑，并且這些制劑在作成單一單元的片劑時(shí)成為大型化而在作成散劑?顆粒劑時(shí)會(huì)因密度低而成為體積大的制劑，這對(duì)吞咽功能低的兒童、老年人而言，在多數(shù)情況下服用困難。[0004]雖然以提高片劑服用性為目的而對(duì)口腔崩解片劑技術(shù)進(jìn)行了開發(fā)，但其主藥含量占整個(gè)片劑的量少，因此不適于主藥含量多的制劑。當(dāng)增大口腔崩解片劑時(shí)，會(huì)導(dǎo)致崩解后口腔內(nèi)的異物感變重。并且，若主藥中有苦味等令人不快的味道，則會(huì)存在對(duì)其掩蓋困難等課題。[0005]另外，作為服用性良好的劑型還提出了液體制劑、果凍劑等制劑，但當(dāng)主藥含量高時(shí)，即使采取這些劑型也難以掩蓋味道，還存在要確保在水中的穩(wěn)定性的課題。[0006]作為服用量多的制劑的例子，有以陰離子交換樹脂的考來(lái)替蘭作為活性成分的降膽固醇制劑，并且為了將制劑小型化而便于服用，開發(fā)了多單元（multi-unit)制劑（小片(迷你片）分裝劑）并在進(jìn)行銷售。在日本特許第3883505號(hào)（專利文獻(xiàn)1)中有如下記載：為了改善考來(lái)替蘭的多單元制劑（小片）的服用性，采用水溶性高分子纖維素進(jìn)行包衣后再用乙基纖維素進(jìn)行包衣，由此能夠防止小片在口腔內(nèi)發(fā)生崩解、凝集而使服用性變差的問(wèn)題。但是，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)使片劑具有良好滑動(dòng)性而易于吞咽的技術(shù)的記載。[0007]近年來(lái)，作為使固體制劑易于吞咽的方法，正在不斷開發(fā)對(duì)粘膜滑動(dòng)性良好的膠凝劑加以利用的技術(shù)。例如，在日本特表2000-516222(專利文獻(xiàn)2)中公開有一種制劑，其中，對(duì)顆粒、微丸和小片的內(nèi)層以高粘度的膠凝劑進(jìn)行包衣，對(duì)外層以低粘度的膠凝劑進(jìn)行包衣，由此，對(duì)口腔內(nèi)的凝聚性、苦味掩蓋性和易吞咽性進(jìn)行了改善。但是，在此所公開的方法中，具有在形成凝膠前需要花費(fèi)的時(shí)間長(zhǎng)、所形成的凝膠對(duì)粘膜的附著性增高的缺點(diǎn)。[0008]在日本特開2002-275054(專利文獻(xiàn)3)中公開了一種易于吞咽的片劑，其為采用包衣液進(jìn)行包衣而成，其中，使用黃原膠作為膠凝劑，當(dāng)包衣固體成分組成設(shè)為100份時(shí)，采用添加了40份以上的糖醇的包衣液。當(dāng)被含在口腔內(nèi)時(shí)，上述包衣不產(chǎn)生滑溜、粘稠的感覺(jué)而形成在粘膜上的良好滑動(dòng)感，但在單獨(dú)使用黃原膠的情況下口腔內(nèi)所形成的凝膠會(huì)過(guò)于柔軟、對(duì)苦味的掩蓋不充分，在粘膜上的滑動(dòng)感方面也需進(jìn)一步改善。[0009]在日本特許第4267926號(hào)（專利文獻(xiàn)4)中，公開了一種凝膠化膜劑。公開了該膜劑是一種通過(guò)以多價(jià)金屬鹽進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯層來(lái)夾持藥物層而成的片狀制劑，其在口腔內(nèi)迅速發(fā)生凝膠化，并在喉等部位發(fā)生卡掛的情況少，使苦味也得到掩蓋。但是，其未公開與片劑、顆粒劑的包衣相關(guān)的技術(shù)。本技術(shù)的聚羧乙烯是作為基于多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)而成的粘度非常高的溶液而應(yīng)用于制造工序中，因此認(rèn)為難以用來(lái)對(duì)片劑、顆粒劑進(jìn)行噴射包衣（參照后述參考例1)。因此，采用本技術(shù)所能夠制造的是膜劑，需要所謂"涂布"這種特殊工藝及裝置，與片劑或顆粒劑的包衣相比，制造成本趨向增大。并且，如后述參考例2所述，通過(guò)改良本技術(shù)以使能夠進(jìn)行噴射包衣而制造的包衣小片，未獲得在實(shí)用上應(yīng)滿足的易吞咽性。[0010]另一方面，當(dāng)用膠凝劑進(jìn)行包衣時(shí)，若在消化管內(nèi)形成凝膠，則可能會(huì)抑制藥物擴(kuò)散而引起溶出延遲的現(xiàn)象。在日本特開平11-60472(專利文獻(xiàn)5)中公開了通過(guò)在以甲基纖維素進(jìn)行包衣制成的易吞咽包衣片中添加糖類來(lái)防止溶出延遲。但是，當(dāng)使該包衣片形成小片化時(shí)，不能指望在口腔內(nèi)的凝聚感。[0011]如此一來(lái)，防止在以膠凝劑進(jìn)行包衣的制劑中發(fā)生藥物溶出延遲是個(gè)大課題。[0012]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)[0013]專利文獻(xiàn)[0014]專利文獻(xiàn)1:日本特許第3883505號(hào)[0015]專利文獻(xiàn)2:日本特表2000-516222號(hào)[0016]專利文獻(xiàn)3:日本特開2002-275054號(hào)[0017]專利文獻(xiàn)4:日本特許第4267926號(hào)[0018]專利文獻(xiàn)5:日本特開平11-60472號(hào)【
發(fā)明內(nèi)容】[0019]如上所述，在口服制劑、特別是服用量多的片劑等制劑中，希望提供一種具有掩蓋苦味等令人不快的味道的效果、具有良好吞咽性、并且容易制造的包衣制劑。另外，還希望提供一種溶出性得到改善的包衣制劑。本發(fā)明的課題在于提供一種具有上述性質(zhì)中的任一者以上、優(yōu)選具有上述全部性質(zhì)的包衣制劑，以及用于制造該包衣制劑的包衣用組合物。[0020]鑒于上述問(wèn)題，本發(fā)明人等以改善口服用制劑的服用性為目的進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：通過(guò)使作為增粘劑的聚羧乙烯等第一增粘劑與黃原膠等第二增粘劑之間進(jìn)行組合，并采用添加了作為粘度調(diào)節(jié)劑的少量多價(jià)金屬化合物的包衣用組合物，來(lái)包覆片劑等口服用固體物質(zhì)，由此會(huì)掩蓋令人不快的味道并容易在粘膜上滑動(dòng)，因此會(huì)變得易于吞咽而且在制造上變?nèi)菀?。并且，本發(fā)明人等，還發(fā)現(xiàn)通過(guò)在增粘劑中添加羥丙甲基纖維素、具有特定性質(zhì)的糖或糖醇能夠使覆膜在吞咽后迅速崩解、防止溶出延遲，從而完成了本發(fā)明。[0021]即，本發(fā)明的第一方式是下述包衣用組合物。[0022][1-1]一種包衣用組合物，其中，其含有：[0023]作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑，優(yōu)選為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑；[0024]多價(jià)金屬化合物；以及，[0025]選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉）。[0026][Ι-la]-種包衣用組合物，其含有聚羧乙烯、多價(jià)金屬化合物和黃原膠。[0027][1-2]如前述[1-1]所述的包衣用組合物，其中，第一增粘劑是實(shí)質(zhì)上未通過(guò)多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯或者海藻酸鈉。[0028][l_2a]如前述[Ι-la]所述的包衣用組合物，其中，聚羧乙烯實(shí)質(zhì)上未進(jìn)行交聯(lián)。[0029][1-3]如前述[1-1]、[1-2]、[Ι-la]和[l_2a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其中，其還含有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。[0030][1-4]如前述[1-1]?[1-3]、[Ι-la]和[l_2a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其中，其還含有羥丙甲基纖維素。[0031][1-5]如前述[1-4]所述的包衣用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3?15質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、第二增粘劑的含量為10?40質(zhì)量％、羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％。[0032][l_5a]如前述[1-4]所述的包衣用組合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量為3?15質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、黃原膠的含量為10?40質(zhì)量％、羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％。[0033][1-6]如前述[1-1]?[1-5]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，相對(duì)于第一增粘劑的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為5?15質(zhì)量％。[0034][l_6a]如前述[1-la]、[l_2a]、[1-3]、[1-4]和[l_5a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，相對(duì)于聚羧乙烯的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為5?15質(zhì)量％。[0035][1-7]如前述[1-1]?[1-6]、[1-la]、[l_2a]、[l_5a]和[l_6a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，含有醇作為溶劑。[0036]通過(guò)本發(fā)明的第一方式的包衣用組合物進(jìn)行包衣的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒(méi)有附著性，具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方式的包衣用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。在另外其它優(yōu)選方式的包衣用組合物中，能夠容易地對(duì)藥芯進(jìn)行噴射包衣并也容易使其干燥。[0037]另外，本發(fā)明的第二方式是下述口服用組合物。[0038][2-1]-種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯和在該藥芯上的包衣，[0039]并且，該包衣含有：[0040]作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑，優(yōu)選為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑，[0041]多價(jià)金屬化合物，以及[0042]選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉）。[0043][2-la]-種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯、和在該藥芯上的含有聚羧乙烯、多價(jià)金屬化合物和黃原膠的包衣。[0044][2-2]如前述[2-1]所述的口服用組合物，其中，第一增粘劑是實(shí)質(zhì)上未通過(guò)多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯或者海藻酸鈉。[0045][2_2a]如前述[2-la]所述的口服用組合物，其中，聚羧乙烯實(shí)質(zhì)上未進(jìn)行交聯(lián)。[0046][2-3]如前述[2-1]、[2-2]、[2-la]和[2_2a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，其還含有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。[0047][2-4]如前述[2-1]?[2-3]、[2-la]和[2_2a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，其還含有羥丙甲基纖維素。[0048][2-5]如前述[2-4]所述的口服用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3?15質(zhì)量％(相對(duì)于包衣中全部成分的質(zhì)量％，下同）、第二增粘劑的含量為10?40質(zhì)量％、羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％。[0049][2_5a]如前述[2-4]所述的口服用組合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量為3?15質(zhì)量％(相對(duì)于包衣中全部成分的質(zhì)量％，下同）、黃原膠的含量為10?40質(zhì)量％、羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％。[0050][2-6]如前述[2-1]?[2-5]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，相對(duì)于第一增粘劑的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為5?15質(zhì)量％。[0051][2_6a]如前述[2-la]、[2_2a]、[2-3]、[2-4]和[2_5a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，相對(duì)于聚羧乙烯的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為5?15質(zhì)量％。[0052][2-7]如前述[2-1]?[2-6]、[2-la]、[2_2a]、[2_5a]和[2_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯（tabletcore)。[0053][2-8]如前述[2-1]?[2-7]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，第二增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和實(shí)質(zhì)上未通過(guò)多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的增粘劑。[0054][2-9]如前述[2-1]?[2-8]、[2-la]、[2_2a]、[2_5a]和[2_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，藥芯與前述包衣之間還具有密封包衣（Sealcoating)。[0055]本發(fā)明的第二方式的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒(méi)有附著性并具有良好的吞咽性。或者，能夠獲得掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方式的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。[0056]另外，本發(fā)明的第三方式是下述口服用組合物。[0057][3-1]-種口服用組合物，其通過(guò)采用在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑和第二增粘劑而形成的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來(lái)獲得，其中，優(yōu)選該第一增粘劑為選自于由聚羧乙烯或海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑，該第二增粘劑為選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑（其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉）。[0058][3-la]-種口服用組合物，其通過(guò)將在溶解了多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯和黃原膠的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來(lái)獲得。[0059][3-2]如前述[3-1]所述的口服用組合物，其中，第一增粘劑是實(shí)質(zhì)上未通過(guò)多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯或者海藻酸鈉。[0060][3-2a]如前述[3-la]所述的口服用組合物，其中，聚羧乙烯實(shí)質(zhì)上未進(jìn)行交聯(lián)。[0061][3-3]如前述[3-1]、[3-2]、[3-la]和[3_2a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，在噴射包衣的液體中還分散有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。[0062][3-4]如前述[3-1]?[3-3]、[3-la]和[3_2a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，在噴射包衣的液體中，還含有羥丙甲基纖維素。[0063][3-5]如前述[3-4]所述的口服用組合物，其特征在于，噴射包衣的液體的第一增粘劑的含量為3?15質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、第二增粘劑的含量為10?40質(zhì)量％、羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％。[0064][3_5a]如前述[3-4]所述的口服用組合物，其特征在于，噴射包衣的液體的聚羧乙烯的含量為3?15質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、黃原膠的含量為10?40質(zhì)量％、羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％。[0065][3-6]如前述[3-1]?[3-5]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，相對(duì)于第一增粘劑的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為5?15質(zhì)量％。[0066][3_6a]如前述[3-la]、[3_2a]、[3-3]、[3-4]和[3_5a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，相對(duì)于聚羧乙烯的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為5?15質(zhì)量％。[0067][3-7]如前述[3-1]?[3-6]、[3-la]、[3_2a]、[3_5a]和[3_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯。[0068][3-8]如前述[3-1]?[3-7]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，第二增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和實(shí)質(zhì)上未通過(guò)多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的增粘劑。[0069][3-9]如前述[3-1]?[3-8]、[3-la]、[3_2a]、[3_5a]和[3_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的藥芯。[0070]本發(fā)明的第三方式的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒(méi)有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸軌颢@得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方式的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。[0071]另外，本發(fā)明的第四方式是下述口服用組合物的制造方法。[0072][4-1]-種口服用組合物的制造方法，其通過(guò)采用在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑、以及第二增粘劑而形成的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來(lái)獲得，其中，優(yōu)選該第一增粘劑為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑，該第二增粘劑為選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑（其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉）。[0073][4-la]-種口服用組合物的制造方法，其特征在于，將在溶解了多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯和黃原膠的液體，對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣。[0074][4-2]如前述[4-1]所述口服用組合物的制造方法，其中，第一增粘劑是實(shí)質(zhì)上未通過(guò)多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯或者海藻酸鈉。[0075][4_2a]如前述[4-la]所述的口服用組合物的制造方法，其中，聚羧乙烯未實(shí)質(zhì)上進(jìn)行交聯(lián)。[0076][4-3]如前述[4-1]、[4-2]、[4-la]和[4_2a]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其中，在噴射包衣的液體中還分散有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。[0077][4-4]如前述[4-1]?[4-3]、[4-la]和[4_2a]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其中，在噴射包衣的液體中，還含有羥丙甲基纖維素。[0078][4-5]如前述[4-4]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，噴射包衣的液體的第一增粘劑的含量為3?15質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、第二增粘劑的含量為10?40質(zhì)量％、羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％。[0079][4_5a]如前述[4-4]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，噴射包衣的液體的聚羧乙烯的含量為3?15質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、黃原膠的含量為10?40質(zhì)量％、羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％。[0080][4-6]如前述[4-1]?[4-5]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其特征在于，相對(duì)于第一增粘劑的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為5?15質(zhì)量％。[0081][4_6a]如前述[4-la]、[4_2a]、[4-3]、[4-4]和[4_5a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，相對(duì)于聚羧乙烯的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為5?15質(zhì)量％。[0082][4-7]如前述[4-1]?[4-6]、[4-la]、[4_2a]、[4_5a]和[4_6a]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯。[0083][4-8]如前述[4-1]?[4-7]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其中，第二增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和實(shí)質(zhì)上未通過(guò)多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的增粘劑。[0084][4-9]如前述[4-1]?[4-8]、[4-la]、[4_2a]、[4_5a]和[4_6a]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的藥芯。[0085]本發(fā)明第四方式的口服用組合物的制造方法，能夠容易地對(duì)藥芯進(jìn)行噴射包衣并也容易使其干燥。另外，采用本制造方法所獲得的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒(méi)有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸軌颢@得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在采用更優(yōu)選方式的制造方法所獲得的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。[0086]另外，本發(fā)明的第五方式是下述包衣用組合物。[0087][5-1]-種包衣用組合物，其中，含有基于接觸水分而發(fā)生凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇以及羥丙甲基纖維素。[0088][5-2]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上。[0089][5_2a]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有黃原膠。[0090][5-3]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組。[0091][5-3a]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。[0092][5-4]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上（其中，除去相同物質(zhì)的組合）。[0093][5_4a]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。[0094][5-5]如前述[5-3]、[5-4]、[5_3a]或者[5_4a]所述的包衣用組合物，其中，其還含有多價(jià)金屬化合物。[0095][5-6]如前述[5-1]?[5-5]和[5_2a]?[5_4a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，羥丙甲基纖維素與前述糖或糖醇的配合比為1:1?1:4。[0096][5-7]如前述[5-4]?[5-6]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3?15質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10?40質(zhì)量％。[0097][5_7a]如前述[5_4a]、[5-5]和[5-6]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3?15質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10?40質(zhì)量％。[0098][5-8]如前述[5-1]?[5-7]、[5_2a]?[5_4a]和[5_7a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，含有醇作為溶劑。[0099][5-9]如前述[5-1]?[5-8]、[5_2a]?[5_4a]和[5_7a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖菜:（Reducedmaltosesyrup)和海藻糖所構(gòu)成的組。[0100][5-10]如前述[5-9]所述的包衣用組合物，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。[0101]通過(guò)本發(fā)明第五方式的包衣組合物進(jìn)行包衣的口服用組合物，顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑溶出性。另外，在優(yōu)選方式的包衣用組合物中，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒(méi)有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸軌颢@得掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在另外其它優(yōu)選方式的包衣用組合物中，能夠容易地對(duì)藥芯進(jìn)行噴射包衣并也容易使其干燥。[0102]另外，本發(fā)明的第六方式是下述口服用組合物。[0103][6-1]-種口服用組合物，其具有藥芯和包衣，并且，該藥芯含有有效成分，該包衣含有基于接觸水分而發(fā)生凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇以及羥丙甲基纖維素。[0104][6-2]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上。[0105][6_2a]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有黃原膠。[0106][6-3]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組。[0107][6_3a]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。[0108][6-4]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上（其中，除去相同物質(zhì)的組合）。[0109][6_4a]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。[0110][6-5]如前述[6-3]、[6-4]、[6-3a]和[6-4a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，其還含有多價(jià)金屬化合物。[0111][6-6]如前述[6-1]?[6-5]和[6_2a]?[6_4a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，羥丙甲基纖維素與前述糖或糖醇的配合比為1:1?1:4。[0112][6-7]如前述[6-4]?[6-6]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％(相對(duì)于包衣中的全部成分的質(zhì)量％，下同）、前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％、選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種的含量為3?15質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10?40質(zhì)量％。[0113][6_7a]如前述[6_4a]、[6-5]和[6-6]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％(相對(duì)于包衣中的全部成分的質(zhì)量％，下同）、前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3?15質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10?40質(zhì)量％。[0114][6-8]如前述[6-1]?[6-7]、[6_2a]?[6_4a]和[6_7a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，藥芯是具有密封包衣的藥芯。[0115][6-9]前述[6-1]?[6-8]、[6_2a]?[6_4a]和[6_7a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿和海藻糖所構(gòu)成的組。[0116][6-10]如前述[6-9]所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。[0117]本發(fā)明的第六方式的口服用組合物，盡管由增粘劑進(jìn)行了包衣，但顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑的溶出性。另外，在優(yōu)選方式的口服用組合物中，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒(méi)有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。[0118]另外，本發(fā)明的第七方式是下述口服用組合物。[0119][7-1]-種口服用組合物，其通過(guò)將在醇溶液中分散基于接觸水分而進(jìn)行凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇以及羥丙甲基纖維素而成的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來(lái)獲得。[0120][7-2]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上。[0121][7_2a]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有黃原膠。[0122][7-3]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組。[0123][7_3a]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。[0124][7-4]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上（其中，除去相同物質(zhì)的組合）。[0125][7_4a]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。[0126][7-5]如前述[7-3]、[7-4]、[7_3a]或者[7_4a]所述的口服用組合物，其中，進(jìn)行噴射包衣的液體中還含有多價(jià)金屬化合物。[0127][7-6]如前述[7-1]?[7-5]和[7_2a]?[7_4a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的羥丙甲基纖維素與前述糖或糖醇的配合比為1:1?1:4〇[0128][7-7]如前述[7-4]?[7-6]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3?15質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10?40質(zhì)量％。[0129][7_7a]如前述[7_4a]、[7-5]和[7-6]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3?15質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10?40質(zhì)量％。[0130][7-8]如前述[7-1]?[7-7]、[7_2a]?[7_4a]和[7_7a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的藥芯。[0131][7-9]前述[7-1]?[7-8]、[7_2a]?[7_4a]和[7_7a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿和海藻糖所構(gòu)成的組。[0132][7-10]如前述[7-9]所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。[0133]本發(fā)明第七方式的口服用組合物，是通過(guò)將醇溶液噴射包衣在藥芯上并進(jìn)行干燥來(lái)獲得，在制造上容易。另外，盡管由增粘劑進(jìn)行了包衣，但顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑的溶出性。另外，在優(yōu)選方式的口服用組合物中，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒(méi)有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。[0134]另外，本發(fā)明的第八方式是下述口服用組合物的制造方法。[0135][8-1]-種口服用組合物的制造方法，其特征在于，其通過(guò)將在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散基于接觸水分而進(jìn)行凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇以及羥丙甲基纖維素而成的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來(lái)獲得。[0136][8-2]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上。[0137][8_2a]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有黃原膠。[0138][8-3]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組。[0139][8_3a]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。[0140][8-4]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上（其中，除去相同物質(zhì)的組合）。[0141][8_4a]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。[0142][8-5]如前述[8-1]?[8-4]和[8_2a]?[8_4a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的羥丙甲基纖維素與前述糖或糖醇的配合比為1:1?1:4。[0143][8-6]如前述[8-4]或[8-5]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％、選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種的含量為3?15質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10?40質(zhì)量％。[0144][8_6a]如前述[8_4a]或[8-5]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同）、前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3?15質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10?40質(zhì)量％。[0145][8-7]如前述[8-1]?[8-6]、[8_2a]?[8_4a]和[8_6a]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯。[0146][8-8]如前述[8-1]?[8-7]、[8_2a]?[8_4a]和[8_6a]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的藥芯。[0147][8-9]前述[8-1]?[8-8]、[8_2a]?[8_4a]和[8_7a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿和海藻糖所構(gòu)成的組。[0148][8-10]如前述[8-9]所述的口服用組合物的制造方法，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。[0149]本發(fā)明第八方式的口服用組合物的制造方法，能夠容易地對(duì)藥芯進(jìn)行噴射包衣并也容易使其干燥。另外，采用本制造方法所得到的口服用組合物，盡管由增粘劑進(jìn)行了包衣，但顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑的溶出性。另外，在采用優(yōu)選方式的制造方法所獲得的包衣用組合物中，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒(méi)有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。[0150]另外，本發(fā)明的第九方式是下述口服用組合物。[0151][9-1]一種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯和在該藥芯上的包衣，[0152]并且，該包衣含有：[0153]選自于由在存在水時(shí)基于多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)而成的聚羧乙烯和基于多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)而成的海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的凝膠狀物質(zhì)，以及[0154]選自于由黃原膠和瓜爾膠所構(gòu)成的組中的至少一種以上的增粘劑。[0155][9-2]如前述[9-1]所述的口服用組合物，其中，其還含有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。[0156][9-3]如前述[9-1]或[9-2]所述的口服用組合物，其中，其還含有羥丙甲基纖維素。[0157][9-4]如前述[9-1]?[9-3]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，凝膠狀物質(zhì)的含量為3?15質(zhì)量％(相對(duì)于包衣中全部成分的質(zhì)量％，下同）、增粘劑的含量為10?40質(zhì)量％、羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％。[0158]本發(fā)明第九方式的口服用組合物，與本發(fā)明第二方式的口服用組合物基于口腔內(nèi)的唾液等的水分所生成的產(chǎn)物相同。即，本發(fā)明第九方式的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒(méi)有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸軌颢@得掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方式的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。[0159]本發(fā)明優(yōu)選的具有包衣的組合物，基于少量水或唾液而使片劑表層迅速發(fā)生凝膠化，同時(shí)通過(guò)從多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子來(lái)對(duì)作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘齊IJ、優(yōu)選為聚羧乙烯和/或海藻酸鈉等第一增粘劑進(jìn)行交聯(lián)，從而使粘度增大、形成比較硬的果凍狀凝膠，由此會(huì)變得容易在粘膜上滑動(dòng)并帶來(lái)對(duì)吞咽性的改善。另外，能夠寄望于凝膠化的包衣覆膜在吞咽前的短時(shí)間內(nèi)抑制藥物溶出從而顯示出掩蓋令人不快的味道的效果。進(jìn)而，還能夠寄望于本發(fā)明優(yōu)選的具有包衣的組合物改善溶出性、即在吞咽后覆膜迅速崩解而不影響藥物溶出。本發(fā)明的包衣用組合物至少具有上述優(yōu)選性質(zhì)中的一個(gè)以上，優(yōu)選具有全部。當(dāng)對(duì)服用量多的藥劑進(jìn)行制劑化時(shí)，本發(fā)明更優(yōu)選的包衣用組合物能夠形成在不影響藥物溶出的情況下改善服用性的制劑。[0160]另外，基于本發(fā)明優(yōu)選的包衣用組合物，能夠采用通常的包衣技術(shù)來(lái)容易地獲得包衣制劑。【具體實(shí)施方式】[0161]下面，詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。[0162]本發(fā)明中所用的第一增粘劑是金屬交聯(lián)增粘劑。金屬交聯(lián)增粘劑，是指在少量水的存在下基于從多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)、并且在不存在水的情況下(在醇溶劑等的存在下）不從多價(jià)金屬化合物生成多價(jià)金屬離子從而不進(jìn)行交聯(lián)的物質(zhì)，只要是顯示有上述性質(zhì)的物質(zhì)就沒(méi)有特別限定，具體而言，可以舉出聚羧乙烯、海藻酸鈉、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、果膠、羧甲基纖維素、葡甘露聚糖、羧甲基纖維素鈉等，可優(yōu)選舉出聚羧乙烯和海藻酸鈉，可更優(yōu)選舉出聚羧乙烯。通過(guò)形成該交聯(lián)而使粘度增大并形成比較硬的果凍狀凝膠，由此，如后面所述，能夠有望獲得在服用時(shí)會(huì)變得容易在粘膜上滑動(dòng)從而帶來(lái)改善吞咽性的效果、在吞咽前的短時(shí)間內(nèi)通過(guò)抑制藥物溶出來(lái)掩蓋令人不快的味道的效果。[0163]對(duì)本發(fā)明中所用的聚羧乙烯而言，并沒(méi)有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度為4000?60000mPa·s(0·5%、25°C、20rpm)的聚羧乙烯。示出粘度為4000?40000mPa·s的，難以引起溶出延遲現(xiàn)象，因此更優(yōu)選。作為聚羧乙烯，更具體而言，能夠使用市售的聚羧乙烯，例如，能夠使用卡波普（力一##一>)971P(商品名）（示出粘度為6420mPa.S7LubrizolAdvancedMaterialInc.制造）、卡波普974P(商品名）（不出粘度為32850mPa·s,LubrizolAdvanceMaterialInc.制造）、HIVISWAK0('、?1匕'7^2一）103(商品名）（示出粘度為15000mPa·s，和光純藥工業(yè)株式會(huì)社）、HIVISWAK0104(商品名）（示出粘度為26000mPa·s，和光純藥工業(yè)株式會(huì)社）、HIVISWAK0105(商品名）（示出粘度為4000mPa·s，和光純藥工業(yè)株式會(huì)社）等。[0164]對(duì)本發(fā)明中所用的海藻酸鈉沒(méi)有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度在600mPa·s以上（1%/1%KCl溶液、25°C)的海藻酸鈉。更優(yōu)選示出粘度為800?1600mPa·s的海藻酸鈉。作為海藻酸鈉，更具體而言，能夠使用市售的海藻酸鈉，例如KimicaAlgin(々S力7>)1-8(示出粘度為800?900mPa.s(l%、2(TC)，Kimica公司（今S力社））、DuckAlgin(夕'V7卟年'V)(商品名）（不出粘度：850mPa·s，KibunFoodChemifaCo.，Ltd.(紀(jì)文7-卜''夂S77))等。[0165]聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑，是在水的存在下、基于從后述多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子來(lái)進(jìn)行交聯(lián)從而使粘度增大，形成比較硬的果凍狀凝膠的金屬交聯(lián)增粘劑。本發(fā)明組合物中的聚羧乙烯和海藻酸鈉，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上未基于多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的聚羧乙烯和海藻酸鈉。作為本發(fā)明包衣用組合物中去除溶劑以外的全部成分中的質(zhì)量％，優(yōu)選聚羧乙烯或者海藻酸鈉的含量為3?15質(zhì)量％，更優(yōu)選為10?13質(zhì)量％。相對(duì)于本發(fā)明口服用組合物的包衣中的全部成分（下面有時(shí)記作"包衣覆膜"）的比率也同樣。[0166]在本說(shuō)明書中，所謂多價(jià)金屬化合物是指鈣、鎂、鋁、鋅等多價(jià)金屬在制藥學(xué)上可容許的水溶性鹽。具體而言，可以舉出氯化鈣、氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、鉀明礬（力uS3々八>)、氯化鐵明礬（塩化鉄S3々7S'>)、銨明礬（7>壬二々As3々7S'>)、硫酸鐵、氫氧化鋁、硅酸鋁、磷酸鋁、檸檬酸鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、硫酸鋅或者它們的水合物等。優(yōu)選為氯化鈣或其水合物，更優(yōu)選為二水氯化鈣。從多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子，具體而言，可以舉出鈣離子、鎂離子、鋁離子、二價(jià)或三價(jià)鐵離子、鋅離子等。優(yōu)選為鈣離子。[0167]優(yōu)選本發(fā)明中所用的多價(jià)金屬化合物的配合量相對(duì)于選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑為5?15質(zhì)量％。更優(yōu)選為9?11質(zhì)量％。[0168]對(duì)本發(fā)明中所用的黃原膠沒(méi)有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度在600mPa·s以上（1%/1%KCl溶液、25°C)的黃原膠。更優(yōu)選示出粘度為800?1600mPa*s的黃原膠。作為黃原膠，更具體而言，能夠使用市售的黃原膠，例如KeltrolCG-T(商品名）（示出粘度為1555mPa*s，三晶株式會(huì)社）、San_Ace(寸V工一》）（商品名）（不出粘度為1600mPa*s，三榮源F.F.I.株式會(huì)社（三栄源工7?工77^))等。[0169]對(duì)本發(fā)明中所用的瓜爾膠沒(méi)有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度在600mPa·s以上（1%/1%KC1溶液、25°C)的瓜爾膠。更優(yōu)選示出粘度為800?1600mPa*s(l%/l%KCl溶液、25°C)的瓜爾膠。作為瓜爾膠，更具體而言，能夠使用市售的瓜爾膠，例如瓜爾膠RGlOO(商品名）（不出粘度為IlOOmPa·s，MRCPolysaccharideCo.，Ltd.(工Λ7-卟;一*°U寸7力74卜））。另外，也能夠使用VISTOPD-2029(商品名）（示出粘度為約450mPa·s(0·5%)，三榮源RRL株式會(huì)社）。[0170]黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉是第二增粘劑，通過(guò)添加第二增粘劑來(lái)使片劑之間產(chǎn)生適度的附著性，會(huì)使片劑在口腔內(nèi)的相互凝聚性加強(qiáng)并易于吞咽。在包衣覆膜中選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑的含量，能夠根據(jù)其它成分組成來(lái)適當(dāng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，但為了形成良好的服用性，優(yōu)選為10?40質(zhì)量％，更優(yōu)選為20?30質(zhì)量％。[0171]作為本發(fā)明包衣用組合物和口服用組合物中的第一增粘劑和第二增粘劑的組合(其中，若第一增粘劑為海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉），可例舉如下組合。[0172](1)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠的組合；[0173](2)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為瓜爾膠的組合；[0174](3)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為海藻酸鈉的組合；[0175](4)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠和瓜爾膠的組合；[0176](5)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠和海藻酸鈉的組合；[0177](6)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為瓜爾膠和海藻酸鈉的組合；[0178](7)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉的組合；[0179](8)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為黃原膠的組合；[0180](9)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為瓜爾膠的組合；以及[0181](10)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為黃原膠和瓜爾膠的組合。[0182]作為本發(fā)明優(yōu)選方式中的第一增粘劑和第二增粘劑的組合，可例示如下組合。[0183](1)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠的組合；[0184](2)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為瓜爾膠的組合；[0185](3)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為海藻酸鈉的組合；[0186](4)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為黃原膠的組合；以及[0187](5)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為瓜爾膠的組合。[0188]本發(fā)明更優(yōu)選方式中的第一增粘劑和第二增粘劑的組合，是（1)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠的組合。[0189]口服用組合物（例如片劑等）的表層，是通過(guò)含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑、多價(jià)金屬化合物、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑的包衣用組合物進(jìn)行包衣而成，該表層基于少量水或唾液而迅速發(fā)生凝膠化，同時(shí)基于從多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子來(lái)對(duì)聚羧乙烯和/或海藻酸鈉進(jìn)行交聯(lián)而使粘度增大、形成比較硬的果凍狀凝膠，由此會(huì)變得容易在粘膜上滑動(dòng)并使吞咽性得到改善。同時(shí)，該凝膠化的覆膜顯示出在吞咽前的短時(shí)間內(nèi)通過(guò)抑制藥物溶出而掩蓋令人不快的味道的效果。當(dāng)使用后述多單元片時(shí)，片劑在口腔內(nèi)的相互凝聚性加強(qiáng)并使吞咽性得到改善。[0190]本發(fā)明能夠使用的糖或糖醇是20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。優(yōu)選溶解度在50以上。所謂溶解度，是指溶質(zhì)溶解在IOOg水中的最大質(zhì)量（g)。作為本發(fā)明能夠使用的優(yōu)選的糖或糖醇，可以舉出海藻糖、麥芽糖、赤蘚醇、麥芽糖醇（還原麥芽糖漿）等。基于服用感的觀點(diǎn)，優(yōu)選在入口時(shí)感到適度甜味的赤蘚醇、麥芽糖醇。另外，從制劑保存穩(wěn)定性的角度出發(fā)，特別優(yōu)選為吸濕性低的赤蘚醇、麥芽糖醇、海藻糖。優(yōu)選包衣覆膜中的糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％，更優(yōu)選為30?40質(zhì)量％。[0191]本發(fā)明能夠使用的20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇，通過(guò)增粘劑來(lái)加速凝膠膨脹。并且，根據(jù)以上所述，認(rèn)為這顯示出對(duì)凝膠的崩解也有促進(jìn)效果并對(duì)藥物溶出性有改善效果。[0192]對(duì)本發(fā)明中所用的羥丙甲基纖維素（HPMC)沒(méi)有特別限定，但優(yōu)選其粘度在IOOmPa·s以下，更優(yōu)選其粘度在IOmPa·s以下。作為羥丙甲基纖維素，更具體而言，能夠使用市售的羥丙甲基纖維素，例如TC-5E(商品名）（示出粘度為3mPa·s，信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社）、TC-5R(商品名）（示出粘度為6mPa·s，信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社）等。[0193]優(yōu)選包衣覆膜中的羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％，更優(yōu)選為10?30質(zhì)量％。更優(yōu)選為14?25質(zhì)量％。[0194]通過(guò)HPMC和在口腔內(nèi)20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇進(jìn)行組合，與單獨(dú)用該糖或糖醇時(shí)相比，能夠促進(jìn)凝膠的崩解。基于此，能夠防止在需要早期進(jìn)行凝膠崩解時(shí)單純對(duì)該糖或糖醇進(jìn)行增量。[0195]如上所述，通過(guò)并用HPMC和20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇，能顯示出協(xié)同效果并促進(jìn)凝膠的崩解?；诖?，會(huì)在該凝膠用于對(duì)藥芯進(jìn)行包衣的情況下達(dá)到改善藥物溶出性的效果。優(yōu)選HPMC與該糖或糖醇的配合比為1:1?1:4,更優(yōu)選為1:2?1:3。[0196]所謂本發(fā)明的第五?第八方式所用的增粘劑，是指在接觸水分的情況下發(fā)生凝膠化的物質(zhì)，只要是顯示有這種性質(zhì)的物質(zhì)就沒(méi)有特別限定，包括本發(fā)明的第一?第四方式的說(shuō)明中所記載的金屬交聯(lián)增粘劑、第二增粘劑。更具體而言，可以舉出聚羧乙烯、黃原膠、淀粉及其衍生物、瓊脂、海藻酸鈉、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纖維素及其衍生物、卡拉膠、葡聚糖、黃蓍膠、明膠、果膠、透明質(zhì)酸、瓜爾膠、結(jié)冷膠、膠原蛋白、酪蛋白等。[0197]增粘劑可以單獨(dú)使用或者組合幾種一起使用，優(yōu)選含有金屬交聯(lián)增粘劑在內(nèi)的兩種以上的組合。作為優(yōu)選的例子，可以舉出作為金屬交聯(lián)增粘劑的選自于聚羧乙烯和海藻酸鈉中的一種以上、與選自于黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉中的一種以上的組合（其中，去除相同物質(zhì)的組合）。[0198]本發(fā)明的包衣用組合物和本發(fā)明的具有包衣的口服用組合物，還可以含有羥丙纖維素等。羥丙纖維素在溶解于乙醇后能夠得到適度粘性，因此在將包衣用組合物分散于醇中進(jìn)行噴射包衣時(shí)，能夠抑制粒子快速沉淀并在保持均勻性上有利。并且，作為結(jié)合劑有助于粒子附著于片劑表面上，在提高包衣效率的同時(shí)還能夠形成光滑的覆膜?；谏鲜隼碛?，在包衣用組合物中添加一定量的羥丙纖維素會(huì)有利于制造具有包衣的口服用組合物。[0199]作為本發(fā)明能夠使用的羥丙纖維素，并沒(méi)有特別限定，但優(yōu)選其粘度低，優(yōu)選其粘度在IOmPa·8(2%，2(Γ〇以下。作為羥丙纖維素，更具體而言，能夠使用市售的羥丙纖維素，例如HPC-L(商品名）（示出粘度為6.0?IOmPa*s，日本曹達(dá)株式會(huì)社）、HPC-SL(商品名）（示出粘度為3.0?5.9mPa·s，日本曹達(dá)株式會(huì)社）等。優(yōu)選包衣覆膜中的羥丙基纖維素的含量為0?15質(zhì)量％，更優(yōu)選為0?10質(zhì)量％。噴射包衣所用的本發(fā)明包衣用組合物（包衣液）中的羥丙纖維素的含量為包衣液總質(zhì)量的〇?5質(zhì)量％，優(yōu)選為0?3質(zhì)量％，更優(yōu)選為〇?1.5質(zhì)量％。[0200]作為能夠在配制本發(fā)明的包衣組合物中使用的溶劑，能夠使用水、醇、或者水與醇的混合溶劑等。其中優(yōu)選為醇。作為醇，優(yōu)選為乙醇或無(wú)水乙醇。在此，乙醇是指含有乙醇（C2H6O)為95.1?96.9vol%以上，無(wú)水乙醇是指含有乙醇在99.5vol%以上。優(yōu)選為95.1?96.9vol%以上的乙醇。[0201]在本發(fā)明的包衣用組合物的配制中，也可以含有甘油。甘油在包衣用組合物中作為增塑劑起作用，具有在包衣覆膜與水接觸時(shí)促進(jìn)凝膠膨脹的效果。作為本發(fā)明的組合物所用的甘油，并沒(méi)有特別限定，但優(yōu)選在定量時(shí)相對(duì)于進(jìn)行換算的脫水物含有甘油為98.0%以上的濃甘油。甘油含量為含有溶劑的包衣用組合物的總質(zhì)量的0.1?5質(zhì)量％，優(yōu)選為0.5?3質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5?1質(zhì)量％。[0202]此外，在配制包衣用組合物中，根據(jù)使用的增粘劑的種類或者量，還能夠使用水或水?醇混合溶劑等水性溶劑。當(dāng)作為本發(fā)明包衣用組合物使用水性溶劑時(shí)，若提高包衣用組合物的濃度則有時(shí)會(huì)使粘度變高且操作性變差，因此需要適宜選擇與包衣用組合物的性質(zhì)對(duì)應(yīng)的包衣方法。[0203]作為配制本發(fā)明第一方式的包衣用組合物的方法，可以將構(gòu)成本發(fā)明包衣用組合物的成分溶解或者均勻地分散于水、醇、或者水和醇的混合溶劑等中。優(yōu)選將其它構(gòu)成成分均勻分散于溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中的方法。具體而言，可以在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中，通過(guò)均勻地分散下述微粉末來(lái)進(jìn)行配制，該微粉末含有選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種第二增粘劑（優(yōu)選為黃原膠）、以及選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑（優(yōu)選為聚羧乙烯）（其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉），優(yōu)選還含有羥丙甲基纖維素和/或20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。更優(yōu)選使用乙醇作為溶劑。[0204]更優(yōu)選通過(guò)另外配制將下述微粉末均勻地分散于乙醇和甘油的混合液中而形成的懸浮液并在其中添加將多價(jià)金屬化合物溶解于乙醇而形成的溶液來(lái)配制包衣液，該微粉末中含有選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種第二增粘劑（更優(yōu)選為黃原膠）、作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑（更優(yōu)選為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的增粘劑，更進(jìn)一步優(yōu)選為聚羧乙烯）（其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉）、羥丙甲基纖維素、以及20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。[0205]作為配制本發(fā)明第五方式的包衣用組合物的方法，是通過(guò)在分散有增粘劑的懸浮液或者溶解有增粘劑的溶液中溶解或均勻地分散含有羥丙甲基纖維素和20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇的微粉末來(lái)進(jìn)行配制。與上述同樣地，優(yōu)選使用醇作為溶劑。更優(yōu)選為乙醇。[0206]優(yōu)選根據(jù)需要采用噴射式磨機(jī)等粉碎機(jī)來(lái)使構(gòu)成本發(fā)明包衣用組合物成分的粒徑變細(xì)以使其成為均勻分散的懸浮液。作為粒徑，優(yōu)選中值粒徑（D50:在將粉體按某粒徑分成兩部分時(shí)粒徑大的部分與粒徑小的部分成為等量的粒徑為中值粒徑）在35μm以下，更優(yōu)選在25μm以下，進(jìn)一步優(yōu)選在10μm以下。[0207]作為將本發(fā)明包衣用組合物在藥芯或口服用固體物質(zhì)上進(jìn)行包衣的方法，能夠使用公知的包衣技術(shù)，沒(méi)有特別限定。例如，能夠使用鍋包衣裝置、流化床包衣裝置、通氣式轉(zhuǎn)鼓包衣裝置等。特別是，對(duì)后述的小片包衣而言，適于采用通氣式轉(zhuǎn)鼓包衣裝置。另外，通過(guò)采用這些裝置來(lái)進(jìn)行噴射包衣、粉末包衣，能夠在藥芯或口服用固體物質(zhì)上進(jìn)行包衣。優(yōu)選包衣方法為噴射包衣。特別優(yōu)選使用噴頭連續(xù)地進(jìn)行提供。能夠采用單次包衣的方式對(duì)藥芯或口服用固體物質(zhì)進(jìn)行包衣。但是，并不限于單次，也可以施行多次包衣處理。[0208]如上述優(yōu)選的示例，若使用醇作為溶劑，則能夠在聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑在實(shí)質(zhì)上未基于多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的情況下而獲得粘度低的包衣用組合物。因此，能夠容易地施行噴射包衣。另外，由于使用醇溶液，所以還能夠以短時(shí)間施行包衣后的干燥，這在制造上是有利的。[0209]此外，當(dāng)本發(fā)明第二方式的口服用組合物是如上所述地使用醇作為溶劑進(jìn)行包衣而獲得時(shí)，包衣覆膜中的聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑，若在覆膜與水分不接觸的狀態(tài)下，則處于在實(shí)質(zhì)上未基于多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的狀態(tài)。[0210]也能夠使用水作為溶劑來(lái)制造口服用組合物。當(dāng)使用水作為溶劑時(shí)，使聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑在實(shí)質(zhì)上基于多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)，并形成粘度高的包衣用組合物。因此，通過(guò)采用該包衣用組合物對(duì)藥芯或口服用固體物質(zhì)進(jìn)行包衣，能夠制造本發(fā)明第九方式的口服用組合物，該口服用組合物中含有選自于由基于多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的聚羧乙烯、基于多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的海藻酸鈉等所構(gòu)成的組中的凝膠狀物質(zhì)。[0211]優(yōu)選本發(fā)明包衣用組合物的固體成分含量相對(duì)于被包衣的藥芯或口服用固體物質(zhì)為5?30質(zhì)量％，更優(yōu)選為5?15質(zhì)量％。通過(guò)如此操作所獲得的包衣口服用組合物的包衣覆膜的厚度為10?100μm，優(yōu)選為40?70μm。[0212]對(duì)噴射包衣所用的本發(fā)明包衣用組合物（包衣液）中選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑的含量而言，例如相對(duì)于包衣液總質(zhì)量為〇.5?5質(zhì)量％，優(yōu)選為0.5?3質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5?2質(zhì)量％。[0213]對(duì)選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種的第二增粘劑的含量而言，例如為包衣液總質(zhì)量的1?5質(zhì)量％，優(yōu)選為1?4質(zhì)量％，更優(yōu)選為3?4質(zhì)量％。[0214]整個(gè)增粘劑的含量，例如為包衣液總質(zhì)量的1.5?10質(zhì)量％，優(yōu)選為1.5?7質(zhì)量％，更優(yōu)選為3.5?6質(zhì)量％。[0215]輕丙甲基纖維素的含量為包衣液總質(zhì)量的1?10質(zhì)量％,優(yōu)選為1?5質(zhì)量％,更優(yōu)選為1.5?3.5質(zhì)量％。[0216]在噴射包衣所用的本發(fā)明包衣用組合物（包衣液）中，20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇的含量為包衣液總質(zhì)量的1?10質(zhì)量％，優(yōu)選為1?6質(zhì)量％，更優(yōu)選為3?6質(zhì)量％。[0217]本發(fā)明的包衣用組合物包括：組合了應(yīng)含有成分的試劑盒，或者，將應(yīng)含有成分按兩個(gè)以上分開的組合物的組合或者試劑盒。例如，含有第一增粘劑和第二增粘劑、根據(jù)需要而含有羥丙甲基纖維素和20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇的包衣用組合物（A)與含有多價(jià)金屬化合物的包衣用組合物（B)的組合等。另外，可舉出如下示例：將前述包衣用組合物（A)與多價(jià)金屬化合物（C)組合而成的試劑盒；由第一增粘劑和第二增粘劑組合而成的組合物（D)，含有羥丙甲基纖維素和20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇的包衣用組合物（E)，以及與多價(jià)金屬化合物（C)組合而成的試劑盒等。[0218]可以將這些組合或者試劑盒中所含的成分合并后如上所述地對(duì)藥芯或口服用固體物質(zhì)進(jìn)行包衣。另外，也可以使用溶解或均勻分散于醇溶劑或水中而成的各包衣用組合物，按順序?qū)λ幮净蚩诜霉腆w物質(zhì)進(jìn)行包衣。另外，此時(shí)也可以改變?nèi)軇﹣?lái)進(jìn)行包衣。在上述示例中，能夠首先使用溶解或均勻分散于醇溶劑中而成的組合物（A)對(duì)藥芯或口服用固體物質(zhì)進(jìn)行包衣，其次使用溶解于水中而成的組合物（B)進(jìn)行包衣。此時(shí)，在組合物（A)和組合物（B)的界限內(nèi)，能夠制造本發(fā)明第九方式的口服用組合物，該口服用組合物含有第一增粘劑基于多價(jià)金屬離子而進(jìn)行局部交聯(lián)形成的包衣。[0219]本發(fā)明第二方式的口服用組合物，能夠通過(guò)用本發(fā)明第一方式的包衣用組合物對(duì)藥芯進(jìn)行包衣來(lái)獲得。其中，對(duì)該方法沒(méi)有限定，只要在藥芯表面上具有聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑、多價(jià)金屬化合物、以及黃原膠、瓜爾膠、海藻酸鈉等第二增粘劑（其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉）的口服用組合物，均被包括在本發(fā)明第二方式的口服用組合物的范圍內(nèi)。[0220]本發(fā)明第六方式的口服用組合物，能夠通過(guò)用本發(fā)明第五方式的包衣用組合物對(duì)藥芯進(jìn)行包衣來(lái)獲得。其中，不限于該方法，只要在藥芯表面上具有增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇和羥丙甲基纖維素的口服用組合物，均被包括在本發(fā)明第六方式的口服用組合物的范圍內(nèi)。[0221]在本發(fā)明中，含有口服用組合物所用的有效成分的藥芯，可以舉出片劑芯、丸劑芯、膠囊劑芯、微丸（pellet)芯、顆粒劑芯等固體制劑。口服用固體物質(zhì)，只要是含有固體的藥芯，其他的口服方式使用的固體物質(zhì)也可，沒(méi)有特別限定。在服用量多的制劑中，避免制劑大型化，減少每片藥劑含量，并且優(yōu)選使體積達(dá)到最小限度狀態(tài)的小片作為藥芯。小片可采用通常的設(shè)備進(jìn)行制造。[0222]本說(shuō)明書中所用的小片是片劑的一種方式，是指直徑和厚度在6_以下的粒狀固體制劑。在服用量多的有效成分的情況下，若直徑為3?4_，則一次服用個(gè)數(shù)成為20?100個(gè)左右。在本說(shuō)明書中，如此地一次服用粒數(shù)在10個(gè)以上的口服制劑中的一次服用的分量稱作"多單元"。優(yōu)選直徑和厚度為〇.5?5mm、更優(yōu)選為2?4mm的粒狀片劑。[0223]在本發(fā)明的口服用組合物中，可以在含有有效成分的藥芯或口服用固體物質(zhì)與包衣之間設(shè)置密封包衣。具有密封包衣的本發(fā)明口服用組合物，能夠使用本發(fā)明包衣用組合物對(duì)具有密封包衣的藥芯進(jìn)行包衣等處理而獲得。[0224]通過(guò)對(duì)藥芯進(jìn)行密封包衣，能夠有望防止藥芯成分在保存期間向包衣層移動(dòng)而引起與包衣層成分發(fā)生配合變化，防止藥芯中令人不快的味道成分在保存期間向包衣層移動(dòng)而減弱由包衣產(chǎn)生的服用時(shí)掩蓋令人不快的味道的效果，或者增強(qiáng)由包衣產(chǎn)生的服用時(shí)掩蓋令人不快的味道的效果。[0225]密封包衣，能夠通過(guò)公知的包衣技術(shù)使用密封包衣組合物對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行包衣而獲得。密封包衣組合物，只要能夠防止在口服用組合物保存期間藥芯成分向包衣移動(dòng)即可，例如可以舉出含有選自于由羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、普魯蘭（支鏈淀粉）、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物等所構(gòu)成的組中的至少一者的組合物。[0226]作為能夠在配制本發(fā)明的密封包衣組合物中使用的溶劑，能夠使用水、醇、或者水與醇的混合溶劑等。[0227]優(yōu)選密封包衣用組合物的固體成分含量相對(duì)于被包衣的藥芯或口服用固體物質(zhì)為1?10質(zhì)量％，更優(yōu)選為2?5質(zhì)量％。通過(guò)如此操作所獲得的含有密封包衣的口服用組合物的密封包衣覆膜的厚度為10?80μm，優(yōu)選為20?40μm。[0228]本發(fā)明中所用的藥芯或口服用固體物質(zhì)，是在添加作為有效成分的所需藥物后通過(guò)與制劑【
技術(shù)領(lǐng)域：
】中慣用的制劑載體進(jìn)行配合而制成。作為上述制劑載體，能夠廣泛應(yīng)用制劑【
技術(shù)領(lǐng)域：
】中公知的載體，例如，可以舉出：乳糖、白糖（蔗糖）、甘露糖醇、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、硅酸鹽等賦形劑；水、乙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠液、羧甲基纖維素（力)、羧甲基纖維素鈉、蟲膠，甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯醇、明膠、糊精、普魯蘭（支鏈淀粉）等結(jié)合齊U;檸檬酸、無(wú)水檸檬酸、檸檬酸鈉、二水檸檬酸鈉、無(wú)水磷酸氫二鈉、無(wú)水磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉、無(wú)水磷酸二氫鈉等PH調(diào)節(jié)劑；羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素（力α-7)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、部分預(yù)膠化淀粉、干燥淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、聚山梨酯80等崩解劑；月桂醇硫酸鈉等的吸收促進(jìn)劑；精制滑石、硬脂酸鹽、聚乙二醇、膠狀硅酸等潤(rùn)滑劑等。[0229]當(dāng)使用小片形成包衣制劑并以此作為多單元進(jìn)行給藥的情況下，在與水接觸后片劑表層發(fā)生凝膠化，同時(shí)，基于從多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子而使聚羧乙烯和/或海藻酸鈉等第一增粘劑得到交聯(lián)，從而使粘度增大、形成比較硬的果凍狀凝膠，由此變得容易滑動(dòng)、片劑之間的凝聚性也得到優(yōu)化并易于吞咽。另外，基于所形成的凝膠層，對(duì)藥物釋放進(jìn)行短時(shí)間抑制，因此顯示出對(duì)令人不快的味道的掩蓋更有效果。[0230]本發(fā)明第四方式和第八方式的口服用組合物的制造方法的說(shuō)明，如同以上所述。[0231]另外，本發(fā)明第三方式和第七方式的口服用組合物，能夠通過(guò)如上所述的制造方法來(lái)獲得。此外，本發(fā)明第三方式的口服組合物，是通過(guò)使用在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑（優(yōu)選為聚羧乙烯）和黃原膠、瓜爾膠、海藻酸鈉等第二增粘劑（優(yōu)選為黃原膠）（其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉）而成的溶液，對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來(lái)制造。因此，如上所述，包衣覆膜中的聚羧乙烯等第一增粘劑，若是在覆膜與水分不接觸的狀態(tài)下，則是在實(shí)質(zhì)上未基于多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的狀態(tài)。另外，通過(guò)本發(fā)明口服用組合物使用的乙醇溶劑，可容易地沖洗掉包衣。另一方面，對(duì)使用除乙醇以外的溶液、例如水溶液作為溶劑進(jìn)行包衣的口服用組合物而言，其在包衣覆膜中的聚羧乙烯等第一增粘劑處于在實(shí)質(zhì)上基于多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的狀態(tài)，因此不容易沖洗掉包衣。[0232]關(guān)于本發(fā)明中的口服用組合物的吞咽容易程度，具體而言，能夠以下述最大應(yīng)力來(lái)表示，該最大應(yīng)力是，在后述試驗(yàn)例1所述的試驗(yàn)方法、即在使用了將下端以脫脂棉(25?30mg)形成塞栓的長(zhǎng)度為5cm的垂直固定的娃管（8X12)的評(píng)價(jià)中，在管內(nèi)插入的探測(cè)器（直徑為6mm的球狀）相對(duì)于填充的口服用組合物的移動(dòng)（速度為8mm/s，上下移動(dòng)距離為40mm)所需的最大應(yīng)力。對(duì)本發(fā)明的口服用組合物而言，優(yōu)選其前述最大應(yīng)力在41g以下，更優(yōu)選在30g以下，進(jìn)一步優(yōu)選在20g以下。另外，優(yōu)選其應(yīng)力?距離曲線下的面積在600g·mm以下，更優(yōu)選在400g·mm以下，進(jìn)一步優(yōu)選在200g·mm以下。[0233]關(guān)于本發(fā)明中掩蓋令人不快的味道的效果，具體而言，能夠通過(guò)下述有效成分的濃度來(lái)表示，該有效濃度是，在后述試驗(yàn)例2所述的試驗(yàn)法、即在垂直堅(jiān)立的2mL塑料注射器中，與試驗(yàn)例2同樣地裝入含有有效成分的口服用組合物，并從上方將加溫至37°C的水以2mL/min的流速在一定時(shí)間、例如30秒或2分鐘內(nèi)滴加時(shí)，從注射器的口流出的溶液中的有效成分的濃度。本發(fā)明的口服用組合物，若在上述試驗(yàn)中滴加水30秒時(shí)成為有效成分的令人不快的味道的臨界值濃度以下的濃度，則在實(shí)用化中能夠充分掩蓋令人不快的味道。例如，在左氧氟沙星水合物的情況下，即使滴加水30秒時(shí)左氧氟沙星的濃度在1000μg/mL以下，也對(duì)令人不快的味道掩蓋得良好，因此優(yōu)選。在不使用水來(lái)服用的制劑的情況下，也在上述試驗(yàn)中滴加水30秒或2分鐘時(shí)，若變成有效成分的令人不快的味道的臨界值濃度以下的濃度，則可判斷為在實(shí)用化中能夠充分掩蓋令人不快的味道，例如，在左氧氟沙星水合物的情況下滴加水30秒時(shí)的濃度在100μg/mL以下，優(yōu)選在50μg/mL以下，更優(yōu)選在10μg/mL以下，進(jìn)一步優(yōu)選在3μg/mL以下。[0234]關(guān)于本發(fā)明中的溶出性，具體而言，能夠以下述溶出率來(lái)表示，該溶出率是，基于后述的試驗(yàn)例3所述的試驗(yàn)例的日本藥典溶出試驗(yàn)槳法而進(jìn)行的日本藥典崩填試驗(yàn)液1液和旋轉(zhuǎn)速度50轉(zhuǎn)中的評(píng)價(jià)中經(jīng)過(guò)30分鐘時(shí)的溶出率。對(duì)本發(fā)明的口服用組合物而言，優(yōu)選前述溶出率在80%以上，更優(yōu)選在90%以上。進(jìn)一步優(yōu)選在95%以上、不產(chǎn)生實(shí)質(zhì)上的溶出延遲、滿足速釋性片劑的溶出基準(zhǔn)。[0235]對(duì)本發(fā)明中的口服用組合物所用的藥芯中所含的有效成分而言，并沒(méi)有特別限定，但從本發(fā)明的目的出發(fā)來(lái)考慮，則特別優(yōu)選單次服用量多的藥物。例如，可以舉出：作為抗生素的阿莫西林、頭孢呋辛酯、頭孢氨芐、磷霉素、頭孢他啶、氨芐西林、環(huán)己西林、侖氨西林、頭抱替安醋、舒他西林、萬(wàn)古霉素、多粘困素B、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、阿奇霉素、交沙霉素、麥迪霉素、羅他霉素、羅紅霉素、卡那霉素、頭孢布坦、氯霉素、環(huán)絲氨酸、利福布丁，作為合成抗菌劑的氧氟沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、莫西沙星、力口雷沙星、洛美沙星、萘啶酸、利奈唑胺，作為磺胺類藥物的柳氮磺吡啶，作為抗真菌劑的伏立康唑、伊曲康唑，作為抗病毒劑的阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、纈更昔洛韋、奈非那韋、拉替拉韋、拉米夫定、恩曲他濱、利托那韋、利巴韋林、阿巴卡韋、依法韋侖、奈非那韋、替諾福韋（Tenofovir)、諾福韋（Disoproxil)、地瑞納韋、阿扎那韋，作為高脂血癥藥的普羅布考、氯貝丁酯、考來(lái)替蘭、考來(lái)烯胺，作為驅(qū)蟲藥的吡喹酮、阿苯達(dá)唑，作為抗原蟲藥的替硝唑、甲硝唑，作為肝疾病用劑的支鏈氨基酸，作為解毒劑的活性炭，作為消化器官用劑的5-氨基水楊酸、聚卡波非鈣，作為抗惡性腫瘤藥的甲磺酸伊馬替尼，作為免疫抑制劑的霉酚酸酯，作為其它藥物的異丙肌苷等。并且，不局限于上述這些藥物，本發(fā)明的包衣用組合物也能夠應(yīng)用于中藥、OTC藥和健康食品中。[0236]實(shí)施例[0237]接下來(lái)，舉出實(shí)施例和比較例進(jìn)一步具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些。[0238](1)安慰劑小片（未包衣片P)的制造：[0239]稱量下列成分,在混合后進(jìn)行壓片，獲得2kg(約80000片）直徑為3.1mm、厚度為3.1mm、約25mg/片的安慰劑小片。[0240]乳糖2.050kg[0241]微晶纖維素0.519kg[0242]硬脂酸鎂0·026kg[0243](2)左氧氟沙星水合物小片的制造：[0244]作為水溶性高且具有苦味的模型藥物選擇左氧氟沙星水合物或者鹽酸伐昔洛韋，制造了含有左氧氟沙星水合物的小片A?C(未包衣片A?C)和含有鹽酸伐昔洛韋的小片(未包衣片D)。[0245](i)含有左氧氟沙星水合物的小片A(未包衣片A)的制造：[0246]稱量下列成分，加入攪拌混合造粒機(jī)（PowrexVG-25)后進(jìn)行混合，作為粘合劑添加1760g的Sw/w%羥丙纖維素水溶液并進(jìn)行了造粒。[0247]【權(quán)利要求】1.一種包衣用組合物，其中，其含有：選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑；多價(jià)金屬化合物；以及，選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑；并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉。2.如權(quán)利要求1所述的包衣用組合物，其中，第一增粘劑是實(shí)質(zhì)上未通過(guò)多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯或者海藻酸鈉。3.如權(quán)利要求1或2所述的包衣用組合物，其中，其還含有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。4.如權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其中，其還含有羥丙甲基纖維素。5.如權(quán)利要求4所述的包衣用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3?15質(zhì)量％、第二增粘劑的含量為10?40質(zhì)量％、羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％、并且所述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％，并且，質(zhì)量％是在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％。6.如權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，相對(duì)于第一增粘劑的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為5?15質(zhì)量％。7.如權(quán)利要求1?6中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，含有醇作為溶劑。8.-種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯和在該藥芯上的包衣，并且，該包衣含有：選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑，多價(jià)金屬化合物，以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑，并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉。9.如權(quán)利要求8所述的口服用組合物，其中，第一增粘劑是實(shí)質(zhì)上未通過(guò)多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯或者海藻酸鈉。10.如權(quán)利要求8或9所述的口服用組合物，其中，其還含有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。11.如權(quán)利要求8?10中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，其還含有羥丙甲基纖維素。12.如權(quán)利要求11所述的口服用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3?15質(zhì)量％、第二增粘劑的含量為10?40質(zhì)量％、羥丙甲基纖維素的含量為5?35質(zhì)量％、并且所述糖或糖醇的含量為10?50質(zhì)量％，并且，質(zhì)量％是相對(duì)于包衣中全部成分的質(zhì)量％。13.如權(quán)利要求8?13中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，相對(duì)于第一增粘劑的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為5?15質(zhì)量％。14.如權(quán)利要求8?13中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯。15.-種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯和在該藥芯上的包衣，并且，該包衣含有：選自于由在存在水時(shí)基于多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)而成的聚羧乙烯和基于多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)而成的海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的凝膠狀物質(zhì)，以及選自于由黃原膠和瓜爾膠所構(gòu)成的組中的至少一種以上的增粘劑。16.-種口服用組合物，其通過(guò)采用在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有第一增粘劑和第二增粘劑而形成的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來(lái)獲得，并且，該第一增粘劑為選自于由聚羧乙烯或海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑，該第二增粘劑為選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑，并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉。17.-種口服用組合物的制造方法，其通過(guò)采用在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有第一增粘劑和第二增粘劑而形成的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來(lái)獲得，并且，該第一增粘劑為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑，該第二增粘劑為選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑；并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉。18.-種包衣用組合物，其中，其含有基于接觸水分而發(fā)生凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇、以及羥丙甲基纖維素。19.如權(quán)利要求18所述的包衣用組合物，其特征在于，羥丙甲基纖維素與所述糖或糖醇的配合比為1:1?1:4。20.如權(quán)利要求18或19所述的包衣用組合物，其中，所述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿和海藻糖所構(gòu)成的組。21.-種口服用組合物，其具有藥芯和包衣，并且，該藥芯含有有效成分，該包衣含有基于接觸水分而發(fā)生凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇、以及羥丙甲基纖維素。22.如權(quán)利要求21所述的口服用組合物，其特征在于，羥丙甲基纖維素與所述糖或糖醇的配合比為1:1?1:4。23.如權(quán)利要求21或22所述的口服用組合物，其中，所述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿和海藻糖所構(gòu)成的組。【文檔編號(hào)】A61K47/36GK104258408SQ201410559169【公開日】2015年1月7日申請(qǐng)日期:2011年3月30日優(yōu)先權(quán)日:2010年3月31日【發(fā)明者】工藤弓夫,蕨野訓(xùn)臣申請(qǐng)人:持田制藥株式會(huì)社