馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑及制法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑及制法，其特征在于，在1000g所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠中，含有：2.0-7.0g馬來酸噻嗎洛爾，1.0-14g離子交換樹脂。本發(fā)明聯(lián)合運(yùn)用了離子交換樹脂緩釋和即型凝膠雙重控釋機(jī)制，其中即型凝膠形成聯(lián)合利用了陽離子敏感和溶菌酶(蛋白)敏感這兩種機(jī)制，能夠顯著延長藥物在眼部滯留時(shí)間，不僅提高了藥物治療效果，減少了用藥次數(shù)，方便了患者用藥，而且顯著降低了藥物的全身副作用。
【專利說明】馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑及制法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種眼用離子交換樹脂即型凝膠制劑及制備方法，即一種含有馬來酸 噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物的眼用即型凝膠制劑及制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 青光眼是一種常見的眼部疾病，患者表現(xiàn)為持續(xù)或間斷性眼壓升高。高眼壓對(duì)眼 部組織和視覺功能造成損傷，如果不能及時(shí)予以治療，會(huì)造成視力下降或視功能損傷，嚴(yán)重 者可致失明。青光眼是導(dǎo)致人類失明的三大致盲眼病之一，發(fā)病率約為〇. 21%?1. 64%， 40歲以上人群則高達(dá)3. 5%，治療青光眼是臨床面臨的一大挑戰(zhàn)。
[0003] 馬來酸噻嗎洛爾是一種強(qiáng)效非選擇性β受體阻斷劑，無內(nèi)源性擬交感活性，無直 接抑制心臟作用，有明顯的降低眼壓作用。馬來酸噻嗎洛爾對(duì)原發(fā)性開角型青光眼療效療 效顯著，對(duì)一些閉角型青光眼、繼發(fā)性青光眼、高眼壓病以及其它對(duì)藥物和手術(shù)無效的青光 眼也有一定療效。
[0004] 但是，目前國內(nèi)市場(chǎng)上的眼用制劑多為溶液劑，給藥后大部分迅速隨淚液排出眼 部，僅小部分經(jīng)眼部吸收發(fā)揮療效，通常需一日多次重復(fù)給藥，不僅非常不便，而且會(huì)增加 藥物的全身吸入，產(chǎn)生全身副作用。
[0005] 軟膏和凝膠劑在眼部保留時(shí)間比溶液長，但容易造成患者視力模糊，用藥順應(yīng)性 低。因此，非常有必要開發(fā)研制新型長效眼用制劑。
[0006] 眼用即型凝膠（gel forming solution)可在一定程度上克服上述缺點(diǎn)。它是一 種在給藥前呈溶液狀態(tài)，給藥后即可在給藥部位形成凝膠的一種新型制劑。
[0007] 專利CN102836211A公開了丹葛名目眼用即型凝膠的制備方法，所采用凝膠基質(zhì) 為泊洛沙姆407和泊洛沙姆188,用量為10至25%，為溫度敏感型即型凝膠。相似的，專利 CN1377706也采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188為凝膠基質(zhì)，通過調(diào)節(jié)二者比例，使制劑在 25°C至30°C之間具有合適的相轉(zhuǎn)化溫度點(diǎn)。但這類即型凝膠制劑中凝膠基質(zhì)泊洛沙姆的用 量在15%以上，具有一定的眼部刺激性，而且制劑在儲(chǔ)存及運(yùn)輸過程中可能因?yàn)榄h(huán)境溫度 過高而出現(xiàn)凝膠化，影響藥物的使用。
[0008] 專利CN101972470A公開了一種神經(jīng)生長因子眼用即型凝膠制備方法，該專利技 術(shù)采用的是離子敏感型凝膠基質(zhì)結(jié)冷膠，還含有親水性高分子材料甲基纖維素、羥丙甲基 纖維素等。專利CN101181228A公開了眼用氫溴酸后馬托品眼用即型凝膠的制備方法，該專 利技術(shù)同樣采用了結(jié)冷膠為凝膠基質(zhì)。但是僅采用結(jié)冷膠為基質(zhì)的即型凝膠難以實(shí)現(xiàn)足夠 長時(shí)間的藥物緩釋效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑 及其制備方法，為克服上述技術(shù)的缺陷。
[0010] 所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑，以水為載體，在1000g 所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠中，含有：
[0011] 2. 0-7. 0g馬來酸噻嗎洛爾，1. 0-14g離子交換樹脂；
[0012] 優(yōu)選的，在1000g所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠中，含有：
[0013] 3. 4-6. 8g馬來酸噻嗎洛爾，3. 4-13. 6g離子交換樹脂；
[0014] 進(jìn)一步，所述的來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠，還含有防腐劑、滲透 壓調(diào)節(jié)劑、凝膠基質(zhì)、粘度調(diào)節(jié)劑和酸堿調(diào)節(jié)劑；
[0015] 一種馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑，以1000g為基準(zhǔn)，含有：
[0016] 馬來酸噻嗎洛爾2. 0-7. 0g，
[0017] 離子交換樹脂1. 〇_14g，
[0018] 防腐劑 0-1. 0g，
[0019] 滲透壓調(diào)節(jié)劑20_50g，
[0020] 凝膠基質(zhì)2-10g，
[0021] 粘度調(diào)節(jié)劑0.5-5g，
[0022] 使體系的pH為6-8的酸堿調(diào)節(jié)劑；
[0023] 其余為注射用水。
[0024] 優(yōu)選的，以1000g所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠為基準(zhǔn)， 含有：
[0025] 馬來酸噻嗎洛爾為3. 4-6. 8g
[0026] 離子交換樹脂為3. 4-13. 6g ;
[0027] 防腐劑 0-1. 0g，
[0028] 滲透壓調(diào)節(jié)劑30_40g，
[0029] 凝膠基質(zhì)3_4g
[0030] 粘度調(diào)節(jié)劑l_3g,
[0031] 使體系的pH為6-7的酸堿調(diào)節(jié)劑，最優(yōu)選的為6. 0-6. 20 ;
[0032] 其余為注射用水。
[0033] 所述離子交換樹脂選自聚苯乙烯磺酸鈉陽離子交換樹脂、苯乙烯陽離子交換樹 月旨、苯丙烯陽離子交換樹脂或季銨型陽離子交換樹脂中的一種，粒徑5-40 μ m ;
[0034] 所述的凝膠基質(zhì)選自結(jié)冷膠、海藻酸鈉、泊洛沙姆、卡拉膠或透明質(zhì)酸中的一種；
[0035] 所述粘度調(diào)節(jié)劑選自黃原膠、卡波普、羧甲基纖維素鈉、西黃蓍膠或阿拉伯膠中的 一種或幾種；
[0036] 所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、甘油、山梨醇或葡萄糖中的一種；
[0037] 所述酸堿調(diào)節(jié)劑選自三（羥甲基）氨基甲烷、鹽酸、檸檬酸或三乙醇胺中的一種或 多種；
[0038] 所述的防腐劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨或三氯叔丁醇中的一種；
[0039] 所述馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠的制備方法，包括如下步驟：
[0040] (1)取處方量的馬來酸噻嗎洛爾加適量水溶解，加入處方量的離子交換樹脂， 37?40°C下攪拌0. 5?1. 5h，離心，收集沉淀物，純水洗滌，烘干，獲得藥物樹脂復(fù)合物；
[0041] (2)取處方量的凝膠基質(zhì)及增粘劑，分別加適量注射用水，攪拌過夜，溶解，加入 所述藥物樹脂復(fù)合物，隨后加入防腐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，攪拌，加注射用水至總重量的97? 98 %，加酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH略高于產(chǎn)品的pH，如為6. 1-8. 1，然后加水至足量，即獲得所述 的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠。
[0042] 本發(fā)明所述的眼用即型凝膠在體外為混懸型液體狀態(tài)，滴入眼部后，處方中的凝 膠基質(zhì)結(jié)冷膠與淚液中的陽離子作用形成凝膠；處方中的黃原膠亦可與淚液中的溶菌酶發(fā) 生作用，進(jìn)一步促進(jìn)凝膠的形成，從而防止藥物被淚液快速清除，延長制劑在眼部的保留時(shí) 間。另一方面，淚液中的另一部分陽離子與樹脂相互作用，置換出樹脂中的藥物，藥物再擴(kuò) 散透過凝膠緩緩釋放出來。這樣，本發(fā)明通過雙重機(jī)制形成凝膠，再通過離子交換緩釋機(jī) 制，共同實(shí)現(xiàn)藥物制劑的緩釋和長效作用，一天給藥一次即可達(dá)到有效降低眼壓效果，使用 方便。
[0043] 同時(shí)，由于本發(fā)明中的藥物與離子交換樹脂結(jié)合形成復(fù)合物，可以掩蓋藥物本身 的性質(zhì)，減少藥物對(duì)眼部的刺激性，提高治療效果，進(jìn)一步提高患者用藥的順應(yīng)性。
[0044] 同時(shí)，由于藥物在眼局部保留時(shí)間延長，且從制劑中緩緩釋放出來，吸收進(jìn)入全身 血液循環(huán)中的藥物量大大減少，從而能夠顯著降低藥物的全身副作用。
[0045] 總之，本發(fā)明所述的新型眼用制劑，聯(lián)合運(yùn)用了離子交換樹脂緩釋和即型凝膠雙 重控釋機(jī)制，其中即型凝膠形成聯(lián)合利用了陽離子敏感和溶菌酶（蛋白）敏感這兩種機(jī)制， 能夠顯著延長藥物在眼部滯留時(shí)間，不僅提高了藥物治療效果，減少了用藥次數(shù)，方便了患 者用藥，而且顯著降低了藥物的全身副作用。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0046] 圖1為即型凝膠與人工淚液混合前模量。
[0047] 圖2為即型凝膠與人工淚液混合后模量。

【具體實(shí)施方式】
[0048] 下面提供本發(fā)明的具體實(shí)施例，進(jìn)一步描述本發(fā)明，所述實(shí)施例及實(shí)驗(yàn)例僅用于 說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
[0049] 實(shí)施例1
[0050] 處方：
[0051] 馬來酸噻嗎洛爾3. 4g ;離子交換樹脂6. 8g ;滲透壓調(diào)節(jié)劑甘露醇30g ;凝膠基質(zhì) 結(jié)冷膠3g ;粘度調(diào)節(jié)劑黃原膠2g ;防腐劑苯扎氯銨0. lg ;使體系的pH為6. 13的三（羥甲 基）氨基甲烷，注射用水補(bǔ)足l〇〇〇g。
[0052] 離子交換樹脂為聚苯乙烯磺酸鈉陽離子交換樹脂，粒徑為ΙΟμπι;
[0053] 制備方法：
[0054] (1)取馬來酸噻嗎洛爾加適量注射用水水溶解，加入離子交換樹脂，在40°C條件 磁力攪拌lh得到載藥樹脂混懸液，離心、收集沉淀物、洗滌、烘干，得藥物樹脂復(fù)合物；
[0055] (2)將結(jié)冷膠加適量注射用水，加熱攪拌溶解。冷卻后加入藥物樹脂復(fù)合物，隨后 加入防腐劑、粘度調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，攪拌溶解；
[0056] (3)加注射用水至接近980g，加入三（羥甲基）氨基甲烷調(diào)節(jié)pH為6. 14,補(bǔ)注射 用水至1000g，即制得所述馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂即型凝膠。
[0057] 實(shí)施例2
[0058] 處方：
[0059] 馬來酸噻嗎洛爾3. 4g ;離子交換樹脂3. 4g ;甘露醇40g ;結(jié)冷膠4g ;黃原膠lg ;使 體系的pH為6. 14的三（羥甲基）氨基甲烷，注射用水補(bǔ)足1000g。
[0060] 離子交換樹脂為苯乙烯陽離子交換樹脂，粒徑為15μπι;
[0061] 制備方法同實(shí)施例1。其中：步驟（3)中，加注射用水至接近980g，加入三（羥甲 基）氨基甲烷調(diào)節(jié)pH為6. 15,補(bǔ)注射用水至1000g，即制得所述馬來酸噻嗎洛爾離子交換 樹脂即型凝膠。
[0062] 實(shí)施例3
[0063] 處方：馬來酸噻嗎洛爾3. 4g ;離子交換樹脂1. 7g ;甘露醇40g ;結(jié)冷膠4g ;黃原膠 lg ;苯扎氯銨〇. lg ;使體系的pH為6. 11的三（羥甲基）氨基甲烷，注射用水補(bǔ)足1000g。
[0064] 制備方法同實(shí)施例1.其中：步驟（3)中，加注射用水至接近980g，加入三（羥甲 基）氨基甲烷調(diào)節(jié)pH為6. 12,補(bǔ)注射用水至1000g，即制得所述馬來酸噻嗎洛爾離子交換 樹脂即型凝膠。
[0065] 實(shí)施例4
[0066] 處方：馬來酸噻嗎洛爾6. 8g ;離子交換樹脂6. 8g ;甘露醇40g ;結(jié)冷膠4g ;黃原膠 2g ;苯扎氯銨0. lg ;使體系的pH為6. 08的三（羥甲基）氨基甲燒，注射用水補(bǔ)足1000g。
[0067] 制備方法同實(shí)施例1.其中：步驟（3)中，加注射用水至接近980g，加入三（羥甲 基）氨基甲烷調(diào)節(jié)pH為6. 09,補(bǔ)注射用水至1000g，即制得所述馬來酸噻嗎洛爾離子交換 樹脂即型凝膠。
[0068] 實(shí)施例5
[0069] 處方：馬來酸噻嗎洛爾3. 4g ;離子交換樹脂6. 8g ;甘露醇40g ;結(jié)冷膠3g ;黃原膠 3g ;苯扎氯銨0. lg ;使體系的pH為6. 09的三（羥甲基）氨基甲燒，；注射用水補(bǔ)足1000g。
[0070] 制備方法同實(shí)施例1.其中：步驟（3)中，加注射用水至接近980g，加入三（羥甲 基）氨基甲烷調(diào)節(jié)pH為6. 1，補(bǔ)注射用水至1000g，即制得所述馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹 脂即型凝膠。
[0071] 實(shí)施例6
[0072] 處方：馬來酸噻嗎洛爾3. 4g ;離子交換樹脂3. 4g ;甘露醇35g ;結(jié)冷膠4g ;黃原膠 2g ;苯扎氯銨0. lg ;使體系的pH為6. 08的三（羥甲基）氨基甲燒，注射用水補(bǔ)足1000g。
[0073] 制備方法同實(shí)施例4。
[0074] 實(shí)施例7
[0075] 處方：馬來酸噻嗎洛爾6. 8g ;離子交換樹脂13. 6g ;甘露醇40g ;結(jié)冷膠3g ;黃原膠 2g ;苯扎氯銨0. 5g ;使體系的pH為6. 1的檸檬酸；注射用水補(bǔ)足1000g。
[0076] 制備方法同實(shí)施例1.其中：步驟（3)中，加注射用水至接近980g，加入檸檬酸調(diào) 節(jié)pH為6. 11，補(bǔ)注射用水至1000g，即制得所述馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂即型凝膠。
[0077] 實(shí)施例8
[0078] 本發(fā)明即型凝膠pH的測(cè)定
[0079] 本發(fā)明即型凝膠pH的測(cè)定采用pHS-25型pH計(jì)進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定結(jié)果如表1所示。
[0080] 表1即型凝膠pH測(cè)定結(jié)果
[0081]

【權(quán)利要求】
1. 馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑，其特征在于，以水為載體，在 l〇〇〇g所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠中，含有：2. 0-7. Og馬來酸噻 嗎洛爾，1. 0-14g離子交換樹脂。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑，其特征 在于，在1000g所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠中，含有：3. 4-6. 8g馬 來酸噻嗎洛爾，3. 4-13. 6g離子交換樹脂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑，其特征 在于，所述的來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠，還含有防腐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、 凝膠基質(zhì)、粘度調(diào)節(jié)劑和酸堿調(diào)節(jié)劑。
4. 一種馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑，其特征在于，以l〇〇〇g為 基準(zhǔn)，含有： 馬來酸噻嗎洛爾2. 0-7. 0g， 離子交換樹脂1. 〇_14g， 防腐劑0-1. 0g， 滲透壓調(diào)節(jié)劑20-50g， 凝膠基質(zhì)2-10g， 粘度調(diào)節(jié)劑〇. 5-5g， 使體系的pH為6-8的酸堿調(diào)節(jié)劑； 其余為注射用水。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑，其特征 在于，以l〇〇〇g所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠為基準(zhǔn)，含有 ： 馬來酸噻嗎洛爾為3. 4-6. 8g 離子交換樹脂為3. 4-13. 6g ; 防腐劑0-1. 0g， 滲透壓調(diào)節(jié)劑30-40g， 凝膠基質(zhì)3-4g 粘度調(diào)節(jié)劑l_3g， 使體系的pH為6-7的酸堿調(diào)節(jié)劑； 其余為注射用水。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑，其 特征在于，所述離子交換樹脂選自聚苯乙烯磺酸鈉陽離子交換樹脂、苯乙烯陽離子交換樹 月旨、苯丙烯陽離子交換樹脂或季銨型陽離子交換樹脂中的一種，粒徑5-40 μ m。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠制劑， 其特征在于，所述的凝膠基質(zhì)選自結(jié)冷膠、海藻酸鈉、泊洛沙姆、卡拉膠或透明質(zhì)酸中的一 種，所述粘度調(diào)節(jié)劑選自黃原膠、卡波普、羧甲基纖維素鈉、西黃蓍膠或阿拉伯膠中的一種 或幾種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、甘油、山梨醇或葡萄糖中的一種；所述酸堿調(diào)節(jié)劑 選自三（羥甲基）氨基甲烷、鹽酸、檸檬酸或三乙醇胺中的一種或多種；所述的防腐劑選自 苯扎氯銨、苯扎溴銨或三氯叔丁醇中的一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述馬來酸噻嗎洛爾離子交換樹脂復(fù)合物即型凝膠的制備方法，其 特征在于，包括如下步驟： (1) 取處方量的馬來酸噻嗎洛爾加適量水溶解，加入處方量的離子交換樹脂，37? 40°C下攪拌0. 5?1. 5h，離心，收集沉淀物，純水洗滌，烘干，獲得藥物樹脂復(fù)合物； (2) 取處方量的凝膠基質(zhì)及增粘劑，分別加適量注射用水，攪拌過夜，溶解，加入所述藥 物樹脂復(fù)合物，隨后加入防腐劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，攪拌，加注射用水至總重量的97?98%， 加酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為6. 1-8. 1，然后加水至足量，即獲得所述的馬來酸噻嗎洛爾離子交 換樹脂復(fù)合物即型凝膠。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK104188897SQ201410456319
【公開日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月10日
【發(fā)明者】王健, 郭家旺, 侯惠民 申請(qǐng)人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司