具有抗凝緩釋功能的血液灌流器及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有抗凝緩釋功能的血液灌流器及其制備方法，該血液灌流器包括具有吸附室的灌流器本體，該吸附室內(nèi)容納有吸附劑以及具備溫度敏感特性的抗凝緩釋凝膠，抗凝緩釋凝膠內(nèi)含有抗凝物質。緩釋凝膠可以是由抗凝物質、兩端含雙鍵的化合物和具有溫度敏感性的N-烷基丙烯酰胺類單體溶于水聚合而成。本發(fā)明實現(xiàn)了抗凝與血液凈化功能一體化，提高了臨床血液灌流的方便性，同時避免了額外引入熱原的風險；抗凝緩釋凝膠的溫度敏感性和力學性能可通過改變反應物組分、交聯(lián)密度、離子強度和含水量來調節(jié)；當凝血發(fā)生的時候，凝結的血塊會擠壓抗凝緩釋凝膠，使其瞬時加快抗凝物質的釋放，起到有效阻止凝血范圍擴大的功效。
【專利說明】具有抗凝緩釋功能的血液灌流器及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)療器械【技術領域】，具體來說，涉及一種具有抗凝緩釋功能的血液灌 流器，此外還涉及這種血液灌流器的制備方法。

【背景技術】
[0002] 血液灌流是一種將患者血液引出體外進行凈化后再回輸人體的高新技術。血液灌 流時所采用的灌流器中放置了凈化血液使用的吸附劑；使用時將其設置在體外循環(huán)的血路 中，血液在其中通過，目標物質被吸附劑吸附滯留在灌流器中使血液得到凈化。
[0003] 血液的抗凝是保證治療過程順利進行的基本條件之一。目前應用最廣泛的抗凝劑 是肝素、低分子肝素、枸櫞酸鈉及新一代抗凝劑水蛭素等，通常采用的抗凝方法由以下步驟 組成：①先向患者首劑靜脈注射抗凝物質；②對所要使用的治療耗材進行肝素化；③血液 灌流過程中人工依據(jù)患者情況追加注射抗凝物質或者機器設定每半小時追加注射抗凝物 質。由上明顯可以看出第③步中人工追加注射抗凝劑的方式方便性較差，而外機器注射抗 凝劑的方式又無法依據(jù)患者實際情況改變抗凝劑注射用量，缺乏個體適應性。除此之外，在 上述操作過程中易引入額外的熱原，提高產(chǎn)生熱原反應的風險。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的一個技術問題在于針對現(xiàn)有技術的上述缺陷，通過結構創(chuàng)新， 提供一種具有抗凝緩釋功能的血液灌流器，以便提高臨床血液灌流的方便性，同時避免額 外引入熱原的風險。
[0005] 本發(fā)明所要解決的另一個技術問題在于提供一種上述具有抗凝緩釋功能血液灌 流器的制備方法。
[0006] 為解決上述第一個技術問題，本發(fā)明采用了以下的技術方案：設計一種具有抗凝 緩釋功能的血液灌流器，包括具有吸附室的灌流器本體，該吸附室內(nèi)容納有吸附劑以及具 備溫度敏感特性的抗凝緩釋凝膠，所述抗凝緩釋凝膠內(nèi)含有抗凝物質。
[0007] 由上述方案可見，本發(fā)明的血液灌流器通過在灌流器本體的吸附室內(nèi)加入含有抗 凝物質的抗凝緩釋凝膠，實現(xiàn)了抗凝與血液凈化功能一體化，提高了臨床血液灌流的方便 性，同時避免了額外引入熱原的風險；抗凝緩釋凝膠的溫度敏感性和力學性能可通過改變 反應物組分、交聯(lián)密度、離子強度和含水量來調節(jié)；當凝血發(fā)生的時候，凝結的血塊會擠壓 抗凝緩釋凝膠，使其瞬時加快抗凝物質的釋放，起到有效阻止凝血范圍擴大的功效。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明具有抗凝緩釋功能的血液灌流器，所述緩釋凝膠與所述吸附劑可以為 共混分布，也可以為分層分布。當所述緩釋凝膠與吸附劑共混分布時，操作簡易，且對柱體 內(nèi)部結構無特殊要求，易于生產(chǎn)，節(jié)約成本。當所述緩釋凝膠與吸附劑分層分布時，可實現(xiàn) 適宜位置分布緩釋凝膠的設計，例如可實現(xiàn)在灌流入口處等較易凝血的位置分布緩釋凝 膠，排除了易凝血的位置無緩釋凝膠的可能性。
[0009] 在優(yōu)選的技術方案中，所述緩釋凝膠與所述吸附劑的質量比為1: 2~1:100。常用血 液灌流器產(chǎn)品所用吸附劑質量在6(T400g，當吸附劑質量一定時，提高緩釋凝膠與吸附劑質 量比，即增加緩釋凝膠的質量，即緩釋凝膠的總體積，使其在血液灌流器中具有更多的位置 分布點，從而避免出現(xiàn)凝血死角。但隨著緩釋凝膠的總體積增加，灌流器柱體的體積也相應 的增大，從而導致運輸成本增加，綜合生產(chǎn)成本和治療效果，所述緩釋凝膠與所述吸附劑的 質量比為1:2?1 :100，優(yōu)選的質量比為1:10?1:50。
[0010] 在優(yōu)選的技術方案中，所述緩釋凝膠由抗凝物質、兩端含雙鍵的化合物和具有溫 度敏感性的N-烷基丙烯酰胺類單體溶于水聚合而成，在以上三種物質的總質量中，所述抗 凝物質的質量百分比為59Γ30%，優(yōu)選為109Γ25% ;所述兩端含雙鍵的化合物的質量百分比 為109Γ15%，優(yōu)選為119Γ14%;所述N-烷基丙烯酰胺類單體的質量百分比為609Γ80%，優(yōu)選 為659Γ75%。所得緩釋凝膠的相轉變溫度以及抗凝物質的釋放量可通過合成單體比例進行 調控，例如在抗凝物質和N-烷基丙烯酰胺類單體質量不變的情況下，隨著兩端含雙鍵的化 合物的所用質量比例增加，緩釋凝膠的相轉變溫度將升高。本方法制得的緩釋凝膠的相轉 變溫度可控制在人體體溫的溫度變化范圍內(nèi)，即37°C ~45°C之間，一般灌流器的治療時間 為2小時，本方法可通過對抗凝物質、兩端含雙鍵的化合物和具有溫度敏感性的N-烷基丙 烯酰胺類單體的質量比進行調整，從而確保緩釋凝膠在37°C環(huán)境下，2小時所釋放抗凝物 質為]_~10mg/g，總共釋放的抗凝物質在2(T30mg。 toon] 在優(yōu)選的技術方案中，所述抗凝物質可以為低分子肝素或者枸櫞酸鈉；所述兩端 含雙鍵的化合物為亞甲基雙丙烯酰胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一種或兩種；所述N-烷 基丙烯酰胺類單體可以為N-異丙基丙烯酰胺或者Ν，Ν' -雙乙基丙烯酰胺或者雙乙氧基丙 烯酰胺。亞甲基雙丙烯酰胺與Ν-烷基丙烯酰胺類單體在一定條件下可發(fā)生交聯(lián)反應，形成 凝膠物質，其中且Ν-烷基丙烯酰胺類單體分子結構特殊，既有親水基團，又有疏水基團，從 而使制備得到的材料具有溫敏性，且形成的交聯(lián)物質帶有豐富的帶有正電荷的酰胺基團， 由于抗凝物質帶負電，所述酰胺基團可與抗凝物質形成靜電結合，從而使抗凝物質牢固的 結合在交聯(lián)物質上，確?？鼓镔|穩(wěn)定存在于緩釋凝膠內(nèi)部，即使在液體環(huán)境中也不會因 為濃度梯度差而發(fā)生抗凝物質的遷移。當進行血液灌流時，緩釋凝膠在特定溫度下發(fā)生體 積收縮，從而為緩釋凝膠內(nèi)部的抗凝物質的釋放提供動力，而使抗凝物質從緩釋凝膠中釋 放出來。
[0012] 在優(yōu)選的技術方案中，所述抗凝緩釋凝膠的體積為0. ooflcm3。
[0013] 為解決上述第二個技術問題，本發(fā)明采用了以下的技術方案：提供一種具備抗凝 緩釋功能的血液灌流器的制備方法，包括提供灌流器本體和吸附劑的步驟，所述灌流器本 體具有吸附室，此外還包括以下步驟：（a)提供具備溫度敏感特性的抗凝緩釋凝膠；（b)將 所述抗凝緩釋凝膠與所述吸附劑裝填入所述灌流器本體的吸附室內(nèi)；（c)裝配所述灌流器 本體。
[0014] 由上述方案可見，本發(fā)明的血液灌流器制備方法通過在灌流器本體的吸附室內(nèi)加 入含有抗凝物質的抗凝緩釋凝膠，實現(xiàn)了抗凝與血液凈化功能一體化，提高了臨床血液灌 流的方便性，同時避免了額外引入熱原的風險；抗凝緩釋凝膠的溫度敏感性和力學性能可 通過改變反應物組分、交聯(lián)密度、離子強度和含水量來調節(jié)；當凝血發(fā)生的時候，凝結的血 塊會擠壓抗凝緩釋凝膠，使其瞬時加快抗凝物質的釋放，起到有效阻止凝血范圍擴大的功 效。
[0015] 進一步地，所述抗凝緩釋凝膠的制備過程包括如下步驟： (1)將抗凝物質、兩端含雙鍵的化合物(作為化學交聯(lián)劑）和N-烷基丙烯酰胺類單體按 照質量百分比為5%~30%、10%~15%、60%~80%依次加入滅菌注射用水中，配制成質量濃度為 109Γ50%的水溶液，在8~12°C的密封容器中，通入氮氣，攪拌3(Γ70分鐘，直至形成完全分散 的均一混合水溶液。將配置溶液在8~12°C的密封容器中通入氮氣，減少氧氣及二氧化碳氣 體在水溶液中的溶解度，同時通入的惰性氣體氮氣進一步排除配置溶液中殘留的氧氣及二 氧化碳，從而盡可能的減少配置溶液中的氧氣及二氧化碳對反應的影響，確保反應的完全 進行。
[0016] (2)將上述混合水溶液冷卻至0~5°C，30分鐘后加入質量占抗凝物質、兩端含雙鍵 的化合物和N-烷基丙烯酰胺類單體總質量0. 1~5 %的引發(fā)劑，10分鐘后注射占上述總質量 0. Γ5%的催化劑，在氮氣保護下，繼續(xù)攪拌5~20分鐘。隨著反應時間增加，兩端含雙鍵的 化合物和N-烷基丙烯酰胺類單體反應產(chǎn)物的交聯(lián)度越高，強度也增大，但交聯(lián)物質中能夠 靜電吸附的抗凝物質也相應的將少。為確保交聯(lián)物質的強度能滿足需求且交聯(lián)物質中的抗 凝物質含量控制在合理范圍內(nèi)，即在37°C環(huán)境下，2小時所釋放抗凝物質為l~10mg/g，總共 釋放的抗凝物質在2(T30mg，反應時間應控制在上述時間內(nèi)。
[0017] (3)將攪拌后的反應溶液立刻倒入成型模具中，密封后于15°C?25°C下靜置反應 15~48小時，隨后浸泡于含抗凝物質質量分數(shù)為19Γ50%的滅菌注射用水溶液中6~24小時， 然后將反應產(chǎn)物用注射用水漂洗ΚΓ15小時，從而將抗凝緩釋凝膠表面吸附的未反應小分 子及其他物質清洗干凈，即得到具備溫度敏感特性的抗凝緩釋凝膠。
[0018] 優(yōu)選地，在上述步驟（2)當中，所述引發(fā)劑可以為過硫酸銨或過硫酸鉀，所述催化 劑可以為Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺或亞硫酸氫鈉，所用引發(fā)劑及催化劑在該體系下能較 好的引發(fā)及促進抗凝凝膠的合成，使反應程度保持一致，使所獲產(chǎn)品重現(xiàn)性優(yōu)良。
[0019] 由上述方法制得的抗凝緩釋凝膠的外觀為透明狀至乳白色，體積大小為 0. 00l~lcm3,相轉變溫度在37 °C?45 °C范圍內(nèi)，在37 °C條件下2小時可釋放抗凝物質 1?10mg/g，總共釋放的抗凝物質在2(T30mg。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0020] 圖1是根據(jù)本發(fā)明一種實施方式的血液灌流器的剖視圖。
[0021] 圖2是根據(jù)本發(fā)明另一種實施方式的血液灌流器的剖視圖。

【具體實施方式】
[0022] 下面將詳細描述本發(fā)明的各種實施方式，其中的實施例結合附圖進行說明并在下 文中描述。對以下各實施例中得到的具有抗凝緩釋功能的血液灌流器，可采用《化學試劑》 (2009年第31期，第271-274頁，劉秀英等）以及《中國醫(yī)院藥學雜志》（1984年第10期， 第34-35頁，范建元等）所公開的方法進行抗凝物質含量的測定。應理解，這些實施例僅用 于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明闡述的內(nèi)容之后， 本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等同變換同樣落入本申請所附權利 要求書所限定的保護范圍。
[0023] 圖1所示為根據(jù)本發(fā)明一種實施方式的具有抗凝緩釋功能的血液灌流器10,該血 液灌流器10包括具有吸附室的灌流器本體，該灌流器本體包括吸附柱體1和分別與該吸附 柱體1兩端連接的端蓋3,端蓋3與吸附柱體1的端部之間固定有密封墊2和過濾器7。兩 個端蓋3上均設有與外部血液管路連接的管路接頭9,管路接頭9貫穿相應的端蓋并與吸附 室相連通。管路接頭9采用密封塞5進行密封，管路接頭9外部設有蓋帽4。過濾器7由濾 網(wǎng)架和固定在該濾網(wǎng)架上的過濾網(wǎng)構成，過濾網(wǎng)可采用尼龍織網(wǎng)，通過熔融等方式固定在 濾網(wǎng)架上，以便阻擋吸附劑進入到血液管路中，并可根據(jù)試驗目的的不同，設計帶有不同孔 徑大小的過濾網(wǎng)。上述結構的灌流器本體除密封墊2之外可采用有良好透明效果的PC材 料和強度高的PP材料或其他生物相容性良好的材料制作，密封墊2可采用硅膠制備，并且 上述各零件均可以采用不同的原料以注塑工藝生產(chǎn)。
[0024] 所述吸附柱體1的底面直徑與高度的比例為其內(nèi)具有中空的吸附室，該 吸附室中容納有吸附劑與抗凝緩釋凝膠的混合物8,所述抗凝緩釋凝膠具備溫度敏感特性， 其內(nèi)含有抗凝物質，吸附劑和抗凝緩釋凝膠浸潤在保存液6中。根據(jù)不同的臨床需要，吸附 劑可采用活性炭、樹脂類吸附劑或其它類型的吸附劑。在混合物8中，緩釋凝膠與吸附劑的 質量比為1:2?1 :100，優(yōu)選為1:10?1:50，吸附劑的裝量一般為6(^?40(^。
[0025] 所述抗凝緩釋凝膠由抗凝物質、兩端含雙鍵的化合物和具有溫度敏感性的N-烷 基丙烯酰胺類單體溶于水聚合而成，在以上三種物質的總質量中，所述抗凝物質的質量百 分比為59Γ30%，兩端含雙鍵的化合物的質量百分比為109Γ15%，N-烷基丙烯酰胺類單體的 質量百分比為609Γ80%。其中，抗凝物質可以是低分子肝素(例如肝素鈉，肝素鈣、肝素鉀等 分子量較低的肝素鹽類化合物）或者枸櫞酸鈉等，兩端含雙鍵的化合物為亞甲基雙丙烯酰 胺、乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一種或兩種，N-烷基丙烯酰胺類單體可以是N-異丙基丙烯 酰胺或者Ν，Ν' -雙乙基丙烯酰胺或者雙乙氧基丙烯酰胺等。
[0026] 上述血液灌流器的制備方法包括提供如圖1所示的灌流器本體和吸附劑，所述灌 流器本體具有吸附室，此外還包括以下步驟： a)提供具備溫度敏感特性的抗凝緩釋凝膠； b)將所述抗凝緩釋凝膠與所述吸附劑裝填入所述灌流器本體的吸附室內(nèi)；c)在所述吸附室 內(nèi)加入保存液；d)裝配所述灌流器本體。
[0027] 其中，所述抗凝緩釋凝膠的制備方法包括如下步驟： 1) 將抗凝物質、兩端含雙鍵的化合物(作為化學交聯(lián)劑）和N-烷基丙烯酰胺類單體按 照質量百分比為5%~30%、10%~15%、60%~80%依次加入滅菌注射用水中，配制成質量濃度為 109Γ50%的水溶液，在10°C的密封容器中，通入氮氣，攪拌3(Γ70分鐘，直至形成完全分散的 均一混合水溶液； 2) 將上述混合水溶液冷卻至(T5°C，30分鐘后加入質量占抗凝物質、兩端含雙鍵的化 合物和N-烷基丙烯酰胺類單體總質量0. 1~5 %的引發(fā)劑(例如過硫酸銨或過硫酸鉀)，10分 鐘后注射占上述總質量0. 1~5 %的催化劑(例如Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基乙二胺或亞硫酸氫鈉)， 在氮氣保護下，繼續(xù)攪拌5~20分鐘； 3) 將攪拌后的反應溶液立刻倒入成型模具中，密封后于15°C?25°C下靜置反應15~48 小時，隨后浸泡于含抗凝物質質量分數(shù)為19Γ50%的滅菌注射用水溶液中6~24小時，然后將 反應產(chǎn)物用注射用水漂洗10-15小時，即得到具備溫度敏感特性的抗凝緩釋凝膠。該抗凝 緩釋凝膠的外觀為透明狀至乳白色，體積大小為〇. OOflcm3,相轉變溫度在37°C ~45°C范圍 內(nèi)，在37°C條件下2小時可釋放抗凝物質l~10mg/g，總共釋放的抗凝物質在2(T30mg。
[0028] 以下再通過幾個具體實施例來進一步說明本發(fā)明具有抗凝緩釋功能的血液灌流 器的制備過程。
[0029] 實施例1 將50g肝素鈉、25g亞甲基雙丙烯酰胺、135g的N-異丙基丙烯酰胺依次加入1L滅菌注 射用水中，在l〇°C的密封容器中，通入氮氣，攪拌60分鐘，直至形成完全分散的均一混合水 溶液；將上述混合水溶液冷卻至1°C，30分鐘后加入1. 5g過硫酸鉀，10分鐘后注射5mL的 Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺，氮氣保護下，繼續(xù)攪拌15分鐘；將攪拌后的反應液立刻倒入成 型模具中，密封后于18°C下靜置反應40小時，隨后浸泡于質量分數(shù)為5%的肝素鈉注射用 水溶液中8小時，然后將反應產(chǎn)物用注射用水漂洗12小時，即得抗凝緩釋凝膠。該凝緩釋 凝膠外觀為透明狀至乳白色，體積大小為〇. 〇5cm3。隨后分別稱取30g抗凝緩釋凝膠與60g 吸附樹脂共混均勻后裝填入吸附柱體1中，裝配灌流器本體，即得一種具有抗凝緩釋功能 的血液灌流器。當將抗凝緩釋凝膠裝填入吸附柱體1中后也可向柱體1中增加保存液6,從 而使抗凝緩釋凝膠和吸附劑在濕態(tài)中保存。本實施例優(yōu)選向吸附柱體1中增加保存液6,使 抗凝緩釋凝膠和吸附劑在濕態(tài)中保存，減小在運輸過程中由于震動而導致的抗凝緩釋凝膠 之間或者緩釋凝膠與吸附劑之間的沖撞摩擦，減小抗凝緩釋凝膠和/或吸附劑的破損率。
[0030] 所得具有抗凝緩釋功能的血液灌流器：其抗凝緩釋凝膠體積相轉變溫度為 40.6°C，在37°C下，2小時可釋放肝素鈉共30mg，其中每半小時釋放的肝素鈉分別為8、8、7、 7mg〇
[0031] 實施例2 將l〇g肝素鈣、5g乙二醇二甲基丙烯酸酯、27g的N-異丙基丙烯酰胺依次加入200mL 滅菌注射用水中，在l〇°C的密封容器中，通入氮氣，攪拌60分鐘，直至形成完全分散的均一 混合水溶液；將上述混合水溶液冷卻至1°C，30分鐘后加入0. 36g過硫酸銨，10分鐘后注射 lmL的Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺，氮氣保護下，繼續(xù)攪拌15分鐘；將攪拌后的反應液立刻 倒入成型模具中，密封后于18°C下靜置反應40小時，隨后浸泡于質量分數(shù)為40%的肝素鈣 注射用水溶液中8小時，然后將反應產(chǎn)物用注射用水漂洗12小時，即得抗凝緩釋凝膠。該 凝緩釋凝膠外觀為透明狀至乳白色，體積大小為〇. lcm3。隨后分別稱取3g抗凝緩釋凝膠與 300g吸附樹脂共混均勻后裝填入吸附柱體1中，加滿保存液6,裝配灌流器本體，即得一種 具有抗凝緩釋功能的血液灌流器。
[0032] 所得具有抗凝緩釋功能的血液灌流器：其抗凝緩釋凝膠體積相轉變溫度為 38. TC，在37°C下，2小時可釋放肝素鈣20mg，其中每半小時釋放的肝素鈣分別為7、5、4、 4mg〇
[0033] 實施例3 將3g肝素鈉、5g亞甲基雙丙烯酰胺、30g的Ν，Ν' -雙乙基丙烯酰胺依次加入190mL滅 菌注射用水中，在l〇°C的密封容器中，通入氮氣，攪拌60分鐘，直至形成完全分散的均一混 合水溶液；將上述混合水溶液冷卻至1°C，30分鐘后加入0. 3g過硫酸銨，10分鐘后注射lmL 的亞硫酸氫鈉，氮氣保護下，繼續(xù)攪拌15分鐘；將攪拌后的反應液立刻倒入成型模具中，密 封后于18°C下靜置反應36小時，隨后浸泡于質量分數(shù)為30%的肝素鈉注射用水溶液中20 小時，然后將反應產(chǎn)物用注射用水漂洗12小時，即得抗凝緩釋凝膠。該凝緩釋凝膠外觀為 透明狀至乳白色，體積大小為〇. 5cm3。隨后分別稱取5g抗凝緩釋凝膠與250g活性炭共混 均勻后裝填入吸附柱體1中，加滿保存液6,裝配灌流器本體，即得一種具有抗凝緩釋功能 的血液灌流器。
[0034] 所得具有抗凝緩釋功能的血液灌流器：其抗凝緩釋凝膠體積相轉變溫度為 39. 3°C，在37°C下，2小時可釋放肝素鈉25mg，其中每半小時釋放的肝素鈉分別為7、6、6、 6mg〇
[0035] 實施例4 將l〇g肝素鈣、6g乙二醇二甲基丙烯酸酯、29g的N-異丙基丙烯酰胺依次加入180mL 滅菌注射用水中，在l〇°C的密封容器中，通入氮氣，攪拌60分鐘，直至形成完全分散的均一 混合水溶液；將上述混合水溶液冷卻至1°C，30分鐘后加入0. 36g過硫酸銨，10分鐘后注射 1. 2mL的Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺，氮氣保護下，繼續(xù)攪拌15分鐘；將攪拌后的反應液立 刻倒入成型模具中，密封后于18°C下靜置反應48小時，隨后浸泡于質量分數(shù)為50%的肝素 鈣注射用水溶液中20小時，然后將反應產(chǎn)物用注射用水漂洗12小時，即得抗凝緩釋凝膠。 該凝緩釋凝膠外觀為透明狀至乳白色，體積大小為lcm 3。隨后分別稱取5g抗凝緩釋凝膠與 375g活性炭共混均勻后裝填入吸附柱體1中，加滿保存液6,裝配灌流器本體，即得一種具 有抗凝緩釋功能的血液灌流器。
[0036] 所得具有抗凝緩釋功能的血液灌流器：其抗凝緩釋凝膠體積相轉變溫度為 42. 3°C，在37°C下，2小時可釋放肝素鈣25mg，其中每半小時釋放的肝素鈣分別為7、7、6、 5mg〇
[0037] 實施例5 將50g枸櫞酸鈉、25g亞甲基雙丙烯酰胺、135g的雙乙氧基丙烯酰胺依次加入1L滅菌 注射用水中，在l〇°C的密封容器中，通入氮氣，攪拌60分鐘，直至形成完全分散的均一混合 水溶液；將上述混合水溶液冷卻至〇°C，30分鐘后加入1. 5g過硫酸鉀，10分鐘后注射5mL 的Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基乙二胺，氮氣保護下，繼續(xù)攪拌15分鐘；將攪拌后的反應液立刻倒入 成型模具中，密封后于18°C下靜置反應20小時，隨后浸泡于質量分數(shù)為8%的枸櫞酸鈉注 射用水溶液中10小時，然后將反應產(chǎn)物用注射用水漂洗12小時，即得抗凝緩釋凝膠。該凝 緩釋凝膠外觀為透明狀至乳白色，體積大小為〇. 001cm3。隨后分別稱取20g抗凝緩釋凝膠 與210g吸附樹脂分五層裝填入吸附柱體1中，加滿保存液6,裝配灌流器本體，即得到如圖 2所示具有抗凝緩釋功能的血液灌流器20,其中第一、三、五層均為70g吸附樹脂11，第二、 四層均為l〇g抗凝緩釋凝膠12。
[0038] 所得具有抗凝緩釋功能的血液灌流器：其抗凝緩釋凝膠體積相轉變溫度為 41. 6°C，在37°C下，2小時可釋放枸櫞酸鈉共28mg，其中每半小時釋放的枸櫞酸鈉分別為7、 8、7、6mg〇
[0039] 以上所述的僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本領域的普通技術人員 來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發(fā)明的保 護范圍。
【權利要求】
1. 具有抗凝緩釋功能的血液灌流器，包括具有吸附室的灌流器本體，該吸附室內(nèi)容納 有吸附劑，其特征在于，所述吸附室內(nèi)還容納有具備溫度敏感特性的抗凝緩釋凝膠，所述抗 凝緩釋凝膠內(nèi)含有抗凝物質。
2. 根據(jù)權利要求1所述的血液灌流器，其特征在于，所述緩釋凝膠與所述吸附劑的質 量比為1:2?1:100。
3. 根據(jù)權利要求2所述的血液灌流器，其特征在于，所述緩釋凝膠與所述吸附劑的質 量比為 l:l(Tl:50。
4. 根據(jù)權利要求1所述的血液灌流器，其特征在于，所述抗凝緩釋凝膠由所述抗凝物 質、兩端含雙鍵的化合物和具有溫度敏感性的Ν-烷基丙烯酰胺類單體溶于水聚合而成，在 以上三種物質的總質量中，所述抗凝物質的質量百分比為59Γ30%，所述兩端含雙鍵的化合 物的質量百分比為109Γ15%，所述Ν-烷基丙烯酰胺類單體的質量百分比為609Γ80%。
5. 根據(jù)權利要求4所述的血液灌流器，其特征在于，在所述三種物質的總質量中，所述 抗凝物質的質量百分比為109Γ25%，所述兩端含雙鍵的化合物的質量百分比為119Γ14%，所 述Ν-烷基丙烯酰胺類單體的質量百分比為659Γ75%。
6. 根據(jù)權利要求5所述的血液灌流器，其特征在于，所述抗凝物質為低分子肝素或者 枸櫞酸鈉；所述兩端含雙鍵的化合物為亞甲基雙丙烯酰胺或乙二醇二甲基丙烯酸酯；所述 Ν-烷基丙烯酰胺類單體為Ν-異丙基丙烯酰胺或者Ν，Ν'-雙乙基丙烯酰胺或者雙乙氧基丙 烯酰胺。
7. 根據(jù)權利要求1所述的血液灌流器，其特征在于，所述抗凝緩釋凝膠的體積為 0· 001 ?lcm3。
8. 具有抗凝緩釋功能的血液灌流器的制備方法，包括提供灌流器本體和吸附劑的步 驟，所述灌流器本體具有吸附室，其特征在于，還包括以下步驟：（a)提供具備溫度敏感特 性的抗凝緩釋凝膠；（b)將所述抗凝緩釋凝膠與所述吸附劑裝填入所述灌流器本體的吸附 室內(nèi)；（c)裝配所述灌流器本體。
9. 根據(jù)權利要求8所述血液灌流器的制備方法，其特征在于，所述抗凝緩釋凝膠的制 備過程包括如下步驟： (1) 將抗凝物質、兩端含雙鍵的化合物和N-烷基丙烯酰胺類單體按照質量百分比為 5%~30%、10%~15%、60%~80%依次加入滅菌注射用水中，配制成質量濃度為109Γ50%的水溶 液，在8~12°C的密封容器中，通入氮氣，攪拌3(Γ70分鐘，直至形成完全分散的均一混合水 溶液； (2) 將上述混合水溶液冷卻至(T5°C，30分鐘后加入質量占抗凝物質、兩端含雙鍵的 化合物和N-烷基丙烯酰胺類單體總質量0. 的引發(fā)劑，10分鐘后注射占上述總質量 0. f 5%的催化劑，在氮氣保護下，繼續(xù)攪拌5?20分鐘； (3) 將攪拌后的反應溶液立刻倒入成型模具中，密封后于15°C?25°C下靜置反應15~48 小時，隨后浸泡于含抗凝物質質量分數(shù)為19Γ50%的滅菌注射用水溶液中6~24小時，然后將 反應產(chǎn)物用注射用水漂洗ΚΓ15小時，即得到具備溫度敏感特性的抗凝緩釋凝膠。
10. 根據(jù)權利要求9所述血液灌流器的制備方法，其特征在于，在所述步驟（2)當中，所 述引發(fā)劑為過硫酸銨或過硫酸鉀，所述催化劑為Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基乙二胺或亞硫酸氫鈉。
【文檔編號】A61M1/36GK104147653SQ201410428762
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月27日 優(yōu)先權日:2014年8月27日
【發(fā)明者】董凡, 陳坤 申請人:珠海健帆生物科技股份有限公司