用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管及其制備方法；所述神經(jīng)導管為圓管型，所述神經(jīng)導管的管壁上設置有多列通孔，每列通孔沿圓管軸向等間距排布，相鄰列的通孔錯位排列。本發(fā)明還涉及前述的神經(jīng)導管的制備方法，包括如下步驟：步驟1，將鎂合金管坯一端加工出45°的錐面，進行擠壓，得鎂合金中間管材；步驟2，將鎂合金中間管材經(jīng)多道次軋制、拉拔后，得毛細管；步驟3，將毛細管進行去應力退火，保溫，激光切割，打孔，得多孔導管；步驟4，將多孔導管在超聲清洗機中酸洗，電化學拋光處理，即可。本發(fā)明制備方法工藝簡單，制備出的用于神經(jīng)缺損修復的多孔可降解鎂合金神經(jīng)導管壁厚均勻、表面光滑。
【專利說明】
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及的是生物材料加工領域，具體為一種用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合 金神經(jīng)導管及其制備方法。 用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管及其制備方法

【背景技術(shù)】
[0002] 周圍神經(jīng)缺損的修復材料有自體組織（如神經(jīng)，血管，脫細胞基質(zhì)等），然而自體 組織來源有限，且會造成供區(qū)的永久性損傷。通過導管構(gòu)建的組織工程化人工神經(jīng)來橋接 修復神經(jīng)缺損是最具前景的方法。目前應用于神經(jīng)修復的導管主要集中在高分子聚合物， 天然生物材料（如膠原蛋白等），這些材料雖然生物相容性優(yōu)良，但是降解產(chǎn)物容易導致周 圍組織的炎癥反應及管壁塌陷，管壁通透性不佳，降解時間難以精確調(diào)控，不利于神經(jīng)軸突 的再生。因此目前臨床上還沒有一種理想的神經(jīng)導管材料被廣泛采用。
[0003] 隨著材料科學的進步，可降解金屬鎂合金材料作為血管支架已應用于人體臨床試 驗，該類金屬材料不僅具有良好的生物相容性，而且具有適宜的力學性能，管壁支撐作用 強，降解速率可控，降解產(chǎn)物為人體必需元素，生物相容性好。而且近年來研究表明鎂合金 降解過程中釋放的鎂離子具有對神經(jīng)細胞損傷引起的凋亡具有保護作用【文獻 ：Hasanein P. et al, Oral magnesium administration prevents thermal hyperalgesia induced by diabetes in rats. Diabetes Res Clin Pract (2006) 73 (1) : 17-22】，同時研究表明儀離子 能改善大鼠因遭受外力受損的神經(jīng)學功能和記憶【文獻：Jeong S. M, et al. Changes in magnesium concentration in the serum and cerebrospinal fluid of neuropathic rats. Acta Anaesthesiol Scand(2006). 50(2) :211-6】。采用激光加工技術(shù)，能夠精確制備多孔的 組織工程金屬管狀支架，為缺損段神經(jīng)細胞生長提供三維支架。而且，鎂金屬材料具有較好 的導電性能，可在植入的鎂合金神經(jīng)導管上施加外加電場，對神經(jīng)缺損區(qū)進行電刺激，進一 步誘導損傷區(qū)神經(jīng)生長因子（nerve growth factor, NGF)的表達，從而可創(chuàng)造有利于神經(jīng)再 生的微環(huán)境，【文獻：陳虹等，電刺激對大鼠脊髓損傷后神經(jīng)生長因子表達的影響，中國康復 理論與實踐，2012, Voll8, No. l，pp. 33-36】。此外，鎂合金降解會在人體局部區(qū)域內(nèi)造成微 偏堿性環(huán)境，會有效抑制細菌生長，達到抗菌消炎的目的。而高分子聚乳酸類材料降解時通 常會造成局部偏酸性環(huán)境，不利于抗菌消炎。以上這些都是目前臨床上用于神經(jīng)缺損修復 的非金屬類材料（高分子聚合物，天然生物材料）不具有的顯著性優(yōu)點。由上可見，可降解 金屬鎂基導管是極具臨床應用前景的神經(jīng)導管材料。
[0004] 基于這些優(yōu)點，本發(fā)明首次提出應用可降解金屬鎂基導管作為神經(jīng)導管用于周圍 神經(jīng)缺損的修復，探索組織工程化人工神經(jīng)修復的新途徑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂 合金神經(jīng)導管及其制備方法。
[0006] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0007] 第一方面，本發(fā)明提供一種用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管，所述神 經(jīng)導管為圓管型，所述神經(jīng)導管的管壁上設置有多列通孔，每列通孔沿圓管軸向等間距排 布，相鄰列的通孔錯位排列。
[0008] 優(yōu)選地，所述神經(jīng)導管的長度為5?50mm，所述神經(jīng)導管的厚度為0. 1?0. 2mm。
[0009] 優(yōu)選地，所述神經(jīng)導管的孔隙率為2%?20%，所述通孔的孔徑為0. 1?0. 3mm。
[0010] 第二方面，本發(fā)明還涉及前述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的制 備方法，所述方法包括如下步驟：
[0011] 步驟1，將鎂合金管坯一端加工出45°的錐面，進行擠壓，得鎂合金中間管材；
[0012] 步驟2,將鎂合金中間管材經(jīng)多道次軋制、拉拔后，得毛細管；
[0013] 步驟3,將毛細管進行去應力退火，保溫，激光切割，打孔，得多孔導管；
[0014] 步驟4,將多孔導管在超聲清洗機中酸洗，電化學拋光處理，即得用于神經(jīng)缺損修 復的可降解鎂合金神經(jīng)導管。
[0015] 優(yōu)選地，步驟1中，所述鎂合金管坯外徑為020mm，所述擠壓溫度為300?400°C，所 述鎂合金中間管材的外徑為06?08mm,壁厚為〇. 5?1mm，擠壓前在模具和鎂合金管述內(nèi)、 外壁上噴涂氮化硼噴霧劑作為潤滑劑。
[0016] 優(yōu)選地，步驟2中，所述毛細管的外徑為1?3mm，壁厚為0. 1?0. 2mm。
[0017] 優(yōu)選地，步驟3中，所述去應力退火的溫度為300?350°C，所述保溫的時間為 20 ?30min。
[0018] 優(yōu)選地，步驟4中，所述酸洗具體為：在酸洗液中超聲酸洗5?30min。
[0019] 優(yōu)選地，所述酸洗液包括如下含量的各組分：磷酸80?100ml/L，氟化氫銨40? 6〇g/L，溶劑為去離子水。
[0020] 優(yōu)選地，步驟4中，所述電化學拋光處理所用的拋光液為磷酸：無水乙醇為1:1或 乙二醇乙醚：鹽酸為9:1，所述拋光處理的電壓為2?8V，拋光處理的時間為20?240s，拋 光處理的溫度為室溫。
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：
[0022] (1)本發(fā)明制備方法工藝簡單，制備出的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng) 導管壁厚均勻、表面光滑。
[0023] (2)本發(fā)明用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的材質(zhì)生物相容性優(yōu)良， 管腔支撐效果好，帶孔管壁通透性良好，有利于神經(jīng)軸突的再生，本發(fā)明采用多孔可降解鎂 合金神經(jīng)導管構(gòu)建的組織工程化人工神經(jīng)修復系統(tǒng)來橋接修復神經(jīng)缺損。
[0024] (3)本發(fā)明采用的鎂金屬材料具有較好的導電性能，可在植入的鎂合金神經(jīng)導 管上施加外加電場，對神經(jīng)缺損區(qū)進行電刺激，進一步誘導損傷區(qū)神經(jīng)生長因子（nerve growth factor, NGF)的表達，從而可創(chuàng)造有利于神經(jīng)再生的微環(huán)境。
[0025] (4)本發(fā)明采用的鎂合金材料降解會在人體局部微區(qū)域內(nèi)造成弱堿性環(huán)境，有益 于抑制細菌生長，在手術(shù)后一定時間內(nèi)可達到抗菌消炎的目的。
[0026] (5)本發(fā)明用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的管壁均勻分布一定數(shù)量 的孔，有利于缺損的周圍神經(jīng)與管壁外周圍組織的營養(yǎng)交換，同時導管壁分布一定數(shù)量的 孔還起到調(diào)控降解速率的作用，有利于實現(xiàn)神經(jīng)再生所需時間和導管降解時間的匹配。
[0027] (6)本發(fā)明用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管采用具有適宜的強韌性可 降解鎂合金材質(zhì)，可滿足足夠的管壁支撐強度防止塌陷。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0028] 通過閱讀參照以下附圖對非限制性實施例所作的詳細描述，本發(fā)明的其它特征、 目的和優(yōu)點將會變得更明顯：
[0029] 圖1為本發(fā)明中用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管3D效果圖；
[0030] 圖2為本發(fā)明中用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管植入成年SD大鼠坐 骨神經(jīng)6mm缺損處手術(shù)示意圖；
[0031] 圖3為本發(fā)明中用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管植入成年SD大鼠坐 骨神經(jīng)缺損處2個月后的示意圖；
[0032] 圖4為大鼠足趾照片；其中，a為實驗側(cè)；b為健側(cè)；
[0033] 圖5為再生神經(jīng)橫斷面及縱斷面組織學HE染色圖，其中左圖為再生神經(jīng)橫斷面HE 染色圖，右圖為縱斷面組織學HE染色圖。

【具體實施方式】
[0034] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術(shù) 人員進一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應當指出的是，對本領域的普通技術(shù) 人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明 的保護范圍。
[0035] 實施例1
[0036] 本實施例涉及一種用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管，其結(jié)構(gòu)如圖1所 示，長度為6mm,外徑為2mm,壁厚為0. 2mm的圓管型，所述神經(jīng)導管的管壁上設置有4列通 ?L，每列通孔沿圓管軸向等間距排布，相鄰列的通孔錯位排列，每列通孔的數(shù)量為6個，孔 徑均為〇· 3mm。
[0037] 本實施例涉及前述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的制備方法，所 示方法包括如下步驟：
[0038] 步驟1，將外徑為20mm的Mg-Nd-Zn-Zr鎂合金管坯一端加工出45°的錐面，在溫 度為400°C條件下進行擠壓，得鎂合金中間管材08x〇.5mm (外徑X壁厚）；
[0039] 步驟2,將鎂合金中間管材經(jīng)多道次車L制、拉拔后，得外徑為2臟，壁厚為0· 2mm的 毛細管；
[0040] 步驟3,將毛細管在溫度為300°C條件下進行去應力退火，保溫30min，激光切割， 打孔，得多孔導管；
[0041] 步驟4,將多孔導管在超聲清洗機中酸洗5?30min(酸洗液包括如下含量的各組 分：磷酸80?100ml/L，氟化氫銨40?60g/L，溶劑為去離子水。），電化學拋光處理（采用 拋光液為磷酸：無水乙醇體積比為1:1)所述拋光處理的電壓為2?8V，拋光處理的時間為 20?240s，室溫進行，即可得用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管。
[0042] 實施例2
[0043] 本實施例涉及一種用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管，其結(jié)構(gòu)如圖1所 示，長度為50mm,壁厚為0· 15mm,外徑為3mm的圓管型，所述神經(jīng)導管的管壁上設置有8列 通孔，每列通孔沿圓管軸向等間距排布，相鄰列的通孔錯位排列，每列通孔的數(shù)量為50個， 孔徑均為0. 03mm。
[0044] 本實施例涉及前述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的制備方法，所 示方法包括如下步驟：
[0045] 步驟1，將外徑為20mm的Mg-Zn-Zr鎂合金管坯一端加工出45°的錐面，在溫度為 300°C條件下進行擠壓，得鎂合金中間管材07x0. 8mm (外徑X壁厚）；
[0046] 步驟2,將鎂合金中間管材經(jīng)多道次車L制、拉拔后，得外徑為3臟，壁厚為0· 15mm的 毛細管；
[0047] 步驟3,將毛細管在溫度為350°C條件下進行去應力退火，保溫20min，激光切割， 打孔，得多孔導管；
[0048] 步驟4,將多孔導管在超聲清洗機中酸洗5?30min (酸洗液包括如下含量的各組 分：磷酸80?100ml/L，氟化氫銨40?60g/L，溶劑為去離子水。），電化學拋光處理（采用 拋光液為乙二醇乙醚：鹽酸體積比為9:1)所述拋光處理的電壓為2?8V，拋光處理的時間 為20?240s，室溫進行，即可得用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管。
[0049] 實施例3
[0050] 本實施例涉及一種用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管，其結(jié)構(gòu)如圖1所 示，長度為5mm,壁厚為0. 10mm,外徑為1mm的圓管型，所述神經(jīng)導管的管壁上設置有4列通 孔，每列通孔沿圓管軸向等間距排布，相鄰列的通孔錯位排列，每列通孔的數(shù)量為5個，孔 徑均為〇· 2mm。
[0051] 本實施例涉及前述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的制備方法，所 示方法包括如下步驟：
[0052] 步驟1，將外徑為20mm的Mg-Zn-Mn鎂合金管坯一端加工出45°的錐面，在溫度為 320°C條件下進行擠壓，得鎂合金中間管材06xlmm (外徑X壁厚）；
[0053] 步驟2,將鎂合金中間管材經(jīng)多道次軋制、拉拔后，得外徑為1_，壁厚為0. 10_的 毛細管；
[0054] 步驟3,將毛細管在溫度為300°C條件下進行去應力退火，保溫25min，激光切割， 打孔，得多孔導管；
[0055] 步驟4,將多孔導管在超聲清洗機中酸洗5?30min (酸洗液包括如下含量的各組 分：磷酸80?100ml/L，氟化氫銨40?60g/L，溶劑為去離子水。），電化學拋光處理（采用 拋光液為磷酸：無水乙醇體積比為1:1)所述拋光處理的電壓為2?8V，拋光處理的時間為 20?240s，室溫進行，即可得用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管。
[0056] 實施效果：將實施例1?3制得的多孔可降解鎂合金神經(jīng)導管分別植入到成年SD 大鼠的坐骨神經(jīng)缺損處，手術(shù)即刻見附圖2所示。神經(jīng)導管植入大鼠體內(nèi)兩個月后，大體 觀察吻合口處神經(jīng)再生良好，周圍未見瘢痕組織及炎癥反應，未見氣泡形成，雖然導管未完 全降解，但是導管軟化，證實再生軸突通過導管，達到神經(jīng)修復目的，見附圖3所示。如附圖 4所示是大鼠足趾照片（左側(cè)為實驗側(cè)，右側(cè)為健側(cè)），潰瘍已愈合，與健側(cè)比無明顯差異。 間接證實神經(jīng)軸突再生良好，神經(jīng)缺損已修復。再生神經(jīng)橫斷面及縱斷面組織學HE染色 (附圖5)證實導管管腔內(nèi)有再生的神經(jīng)組織，神經(jīng)組織通過吻合口從近端長入遠端，修復 缺損。
[0057] 以上對本發(fā)明的具體實施例進行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述 特定實施方式，本領域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，這并不影 響本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容。
【權(quán)利要求】
1. 一種用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管，其特征在于，所述神經(jīng)導管為圓 管型，所述神經(jīng)導管的管壁上設置有多列通孔，每列通孔沿圓管軸向等間距排布，相鄰列的 通孔錯位排列。
2. 如權(quán)利要求1所述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管，其特征在于，所 述神經(jīng)導管的長度為5?50mm，所述神經(jīng)導管的厚度為0. 1?0. 2mm。
3. 如權(quán)利要求1所述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管，其特征在于，所 述通孔的孔徑為0. 03?0. 3mm，所述神經(jīng)導管的孔隙率為2?20%。
4. 一種如權(quán)利要求1所述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的制備方法， 其特征在于，所述方法包括如下步驟： 步驟1，將鎂合金管坯一端加工出45°的錐面，進行擠壓，得鎂合金中間管材； 步驟2,將鎂合金中間管材經(jīng)多道次軋制、拉拔后，得毛細管； 步驟3,將毛細管進行去應力退火，保溫，激光切割，打孔，得多孔導管； 步驟4,將多孔導管在超聲清洗機中酸洗，電化學拋光處理，即可得用于神經(jīng)缺損修復 的可降解鎂合金神經(jīng)導管。
5. 如權(quán)利要求4所述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的制備方法，其特 征在于，步驟1中，所述鎂合金管坯外徑為020mm,所述擠壓溫度為300?400°C，所述鎂合金 中間管材的外徑為06?08mm，壁厚為〇· 5?1mm。
6. 如權(quán)利要求4所述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的制備方法，其特 征在于，步驟2中，所述毛細管的外徑為1?3mm，壁厚為0. 1?0.2mm。
7. 如權(quán)利要求4所述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的制備方法，其特 征在于，步驟3中，所述去應力退火的溫度為300?350°C，所述保溫的時間為20?30min。
8. 如權(quán)利要求4所述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的制備方法，其特 征在于，步驟4中，所述酸洗具體為：在酸洗液中超聲酸洗5?30min。
9. 如權(quán)利要求8所述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的制備方法，其特 征在于，所述酸洗液包括如下含量的各組分：磷酸80?100ml/L，氟化氫銨40?60g/L，溶 劑為去離子水。
10. 如權(quán)利要求4所述的用于神經(jīng)缺損修復的可降解鎂合金神經(jīng)導管的制備方法，其 特征在于，步驟4中，所述電化學拋光處理所用的拋光液為磷酸：無水乙醇體積比為1:1或 乙二醇乙醚：鹽酸體積比為9:1，所述拋光處理的電壓為2?8V，拋光處理的時間為20? 240s，拋光處理的溫度為室溫。
【文檔編號】A61F2/04GK104055599SQ201410258445
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年6月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月17日
【發(fā)明者】袁廣銀, 丁文江 申請人:上海交通大學