一種5-(1h-吲哚-3-亞甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮類衍生物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】一種5-(1H-吲哚-3-亞甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮類衍生物及其合成方法和應(yīng)用，以乙醇和或水為溶劑，將取代2-取代亞氨基-1,3-噻唑烷-4-酮與1H-吲哚-3-甲醛在哌啶催化條件下，回流反應(yīng)，通過分子間脫水縮合反應(yīng)形成亞甲基連接基，得到5-(1H-吲哚-3-亞甲基)-1,3-噻唑烷-4-酮類衍生物。其中所涉及的中間體2-取代亞氨基噻唑烷-4-酮是由各種單取代的硫脲氯乙酸乙酯或氯乙酸在低沸點溶劑中經(jīng)回流條件下的環(huán)合反應(yīng)制備而得，中間體2-取代亞氨基-3-取代-1,3,-噻唑烷-4-酮由各種雙取代的對稱硫脲和氯乙酸通過綠色環(huán)保合成工藝制備。對所有目標(biāo)化合物在酶分子水平上的生物活性初步篩選實驗結(jié)果顯示，目標(biāo)產(chǎn)物對PTP1B和CDC25B在不同程度上顯示一定的抑制活性。
【專利說明】-種5- (1 Η-吲哚-3-亞甲基）-1,3-噻唑烷-4-酮類衍生 物及其合成方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體別涉及一種5-(1Η-吲哚-3-亞甲 基）-1，3-噻唑烷-4-類衍生物及其合成方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 在細(xì)胞增殖和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)過程中，蛋白酪氨酸磷酸酶（Protein tyrosine phosphatase, PTP) (Maccari, R. ；0ttana, R. , Low molecular weight phosphotyrosine protein phosphatases as emerging targets for the design of novel therapeutic agents. Journal of medicinal chemistry2012,55(1),2-22.)和蛋白酪氨酸激酶 (Protein tyrosine kinase, PTK)(1. Blume-Jensen, P. ；Hunter, T. , Oncogenic kinase signalling. Nature2001, 413, 355-365 ；2.Hunter, T. , Tyrosine phosphorylation:thirty years and counting. Current opinion in cell biology2009, 21 (2), 140-146.)及其各自 相應(yīng)的底物共同組成一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，共同維持著酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，參與調(diào)節(jié) 體內(nèi)細(xì)胞的生長、分化、代謝、細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞遷移、基因轉(zhuǎn)錄和免疫應(yīng)答等過程。信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都有可能導(dǎo)致異常的酪氨酸殘基磷酸化，繼而引發(fā)癌癥、 糖尿病、肥胖癥等多種疾病。在蛋白酪氨酸磷酸酶家族成員中，PTP1B是最早被分離純化得 到結(jié)構(gòu)鑒定，是存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶，分子量約為50KDa，包括調(diào) 節(jié)磷酸化位點和兩個富含脯氨酸、結(jié)合II型SH3結(jié)構(gòu)域的基序。人類PTP1B由435個氨基 酸組成，具有保守的磷酸酶催化結(jié)構(gòu)域HCSxGxGR[TPS]G，碳端一段富含脯氨酸的親脂性序 列將該酶固定在細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞膜的表面，PTP1B能使蛋白質(zhì)分子上磷酸化的酪氨酸 殘基去磷酸化。對PTP1B具有選擇性抑制活性的化合物可用于治療糖尿病、肥胖癥及由此 引發(fā)的癌癥。相對于PTK抑制劑研究火熱的景象，PTP抑制劑的相關(guān)研究直到PTP1B被分 離鑒定后，才有所起色，并逐漸受到廣泛關(guān)注，但是一直未有成功藥物上市，原因之一是如 何提高針對PTP1B酶的選擇性問題一直是個難以解決的問題，這是由于PTP1B與PTP家族 眾多成員的同源性所致，其中序列（HCX 5RX)為PTP1B及其家族的共同特征。
[0003] 現(xiàn)有PTP1B抑制劑的種類和結(jié)構(gòu)類型較多，從對PTP1B活性部位Cys215殘基具 有氧化作用的釩類金屬配合物到選擇性小分子抑制劑，從模擬磷酸底物的結(jié)構(gòu)到多肽類似 物，從水楊酸類到各種芳基草酸類衍生物，以具有五元雜環(huán)的噻唑烷二酮類和異噻唑烷酮 類化合物，細(xì)胞膜的通透性較低是目前研究PTP1B抑制劑的一個難以突破的瓶頸。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種5-(1H-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生 物及其合成方法和應(yīng)用，該衍生物對對PTP1B和CDC25具有良好的抑制活性，且結(jié)構(gòu)新穎， 合成條件溫和，容易控制，產(chǎn)物分離簡單。
[0005] 本發(fā)明是5-(1H-吲哚-3-亞甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式為：
[0006]
[0007] 其中，R1為氧、燒基、苯基、取代苯基中的一種；R2為氧、燒基、輕基、苯基、取代苯基 中的一種。
[0008] 所述的取代苯基為2?4位被單取代的苯基或2?4位被雙取代的苯基。
[0009] 所述的2?4位被單取代的苯基中的取代基為甲基、鹵素、甲氧基、三氟甲基或磺 酰胺基；2?4位被雙取代的苯基中的取代基為2-甲基-3氯苯基或3, 4-二氯苯基。
[0010] 所述的鹵素為氟、氯或溴。
[0011] 所述的燒基為乙基、正丁基、稀丙基或異丙基。
[0012] 一種5-(1H-吲哚-3-亞甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物的合成方法包括以下 兩種合成方法中的一種：
[0013] 第一種合成方法包括以下步驟：
[0014] 1)將硫脲類化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解，回流反應(yīng)1?10小時，反應(yīng) 完成后得到的反應(yīng)液經(jīng)后處理，即得亞胺基噻唑烷-4-酮類衍生物；其中，硫脲類化合物、 氯乙酸乙酯的摩爾比為1 : (1?1. 5)，硫脲類化合物為硫脲、Ν，Ν' -二取代硫脲或N-單取 代硫脲；
[0015] 或者將硫脲類化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解，然后加入無水乙酸鈉，回 流反應(yīng)1?10小時，反應(yīng)完成后得到的反應(yīng)液經(jīng)后處理，即得亞胺基噻唑烷-4-酮類衍生 物；其中，硫脲類化合物、氯乙酸乙酯以及無水乙酸鈉的摩爾比為1 : (1?1. 5) : (1?1. 5)， 硫脲類化合物為硫脲、Ν，Ν' -二取代硫脲或Ν-單取代硫脲；
[0016] 或者將硫脲類化合物、水、無水乙酸鈉以及氯乙酸混合后回流反應(yīng)2. Oh?4h，反 應(yīng)完成后得到的反應(yīng)液經(jīng)后處理，即得亞胺基噻唑烷-4-酮類衍生物；其中，硫脲類化合 物、無水乙酸鈉以及氯乙酸的摩爾比為1: (1. 5?1. 9) : (1?1. 5);硫脲類化合物為硫脲、 Ν，Ν' -二取代硫脲或N-單取代硫脲；
[0017] 2) 5-(1Η-吲哚-3-亞甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物的合成：
[0018] 將亞胺基噻唑烷-4-酮類衍生物、1Η-吲哚-3-甲醛、無水乙醇以無水哌啶混合均 勻后加熱回流反應(yīng)2. Oh?7h,反應(yīng)完成后得到的反應(yīng)液冷卻至室溫使析出固體,然后抽 濾，濾餅用乙醇洗滌，干燥，得到5- (1H-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物；其 中，亞胺基噻唑烷-4-酮類衍生物與1H-吲哚-3-甲醛的摩爾比為1 : (1?1. 2)。
[0019] 第二種合成方法為：將硫脲類化合物、氯乙酸以及1H-吲哚-3-甲醛以及冰乙酸混 合后加入無水乙酸鈉，然后加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)過程中采用TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，當(dāng)TLC監(jiān)測 反應(yīng)完全時停止反應(yīng)，將得到的反應(yīng)液進(jìn)行后處理，得到5- (1H-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻 唑烷-4-酮類衍生物；其中，硫脲類化合物、氯乙酸、1H-吲哚-3-甲醛以及無水乙酸鈉的摩 爾比為1 :1 :(1?1. 2) :1 :(3?4);其中，硫脲類化合物為硫脲、N，N'_二取代硫脲或N-單 取代硫脲。
[0020] 所述的Ν，Ν'-二取代硫脲的取代基為烷基、苯基、2?4位被單取代的苯基、2?4 位被雙取代的苯基中的一種。
[0021] 所述的燒基為乙基、正丁基、稀丙基或異丙基，2?4位被單取代的苯基中的取 代基為甲基、鹵素、甲氧基、三氟甲基或磺酰胺基；2?4位被雙取代的苯基中的取代基為 2_甲基_3氣苯基或3, 4_二氣苯基。
[0022] 所述的第一種合成方法的步驟1)以及第二種合成方法中的后處理方法為：若反 應(yīng)完后的反應(yīng)液或冷卻至室溫的反應(yīng)液中有沉淀析出，后處理的方法為：將反應(yīng)液抽濾，濾 餅用乙醇洗滌完成處理；若反應(yīng)完后的反應(yīng)液或冷卻至室溫的反應(yīng)液中無沉淀析出，反應(yīng) 液中無沉淀析出，后處理的方法為：將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取后收集有機(jī)相并濃縮，然后加 入乙酸乙酯析出固體完成處理。
[0023] 5-(1Η-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物在制備抑制PTP1B酶和/ 或CDC25B酶活性的藥物中的應(yīng)用。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：
[0025] 1、本發(fā)明在對PTP1B靶標(biāo)晶體結(jié)構(gòu)和催化機(jī)理分析的基礎(chǔ)上，采用基于基于結(jié)構(gòu) 的藥物設(shè)計方法（SBDD)，保留了 1，3-噻唑烷-4-酮的基本雜環(huán)活性骨架，同時繼續(xù)改變和 擴(kuò)展其上2, 3-位各種取代基的結(jié)構(gòu)類型；另外，由于吲哚類化合物具有廣泛的生物活性， 在PTP1B酶活性催化部位周邊的wro環(huán)區(qū)結(jié)構(gòu)中起著關(guān)鍵性作用的色氨酸殘基也具有吲哚 環(huán)的基本骨架，wro構(gòu)象改變和空間游動在PTP1B酶發(fā)揮催化活性過程中起著關(guān)的作用，小 分子的吲哚環(huán)可通過和WPD的色氨酸殘基的吲哚環(huán)之間的π-π相互作用，達(dá)到固定WPD 環(huán)構(gòu)象和游動的作用，起到更好的抑制ΡΤΡ1Β活性作用，因此，本發(fā)明在1，3-噻唑烷-4-酮 的基本雜環(huán)活性骨架的5-位上引入吲哚-3-亞甲基的取代結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成5-(1Η-吲 哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物，經(jīng)過對該類衍生物生物活性的研究發(fā)現(xiàn)，本 發(fā)明5- (1Η-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物對ΡΤΡ1Β和CDC25B的活性具有 良好的抑制作用，其中一些化合物在初步酶抑制活性篩選實驗中顯示出較好的生物活性， 具有較好的抑制率和IC 5(I值。
[0026] 2、由于本發(fā)明5-(1Η-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物對PTP1B和 CDC25B的活性具有良好的抑制作用，因此，其能夠應(yīng)用到制備抗糖尿病藥物和/或抗腫瘤 藥物中，為后續(xù)的抗糖尿病活性、抗腫瘤活性的藥理篩選的研究提供良好物質(zhì)基礎(chǔ)。
[0027] 3、本發(fā)明提供的第一種5-(1Η-吲哚-3-亞甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物 的合成方法是基于亞胺基噻唑烷-4-酮類化合物進(jìn)行的，該亞胺基噻唑烷-4-酮類化合 物為亞胺基噻唑烷-4-酮衍生物、2, 3-二取代亞胺基噻唑烷-4-酮或2-取代亞胺基噻唑 烷-4-酮，其具體方法是以亞胺基噻唑烷-4-酮類化合物和吲哚-3-甲醛作為原料，以乙醇 為溶劑，哌啶為催化劑的條件下，經(jīng)回流反應(yīng)得到，因此，本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，容易控制， 產(chǎn)物分離簡單。
[0028] 4、本發(fā)明所提供的第二種5-(1H-吲哚-3-亞甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物 的合成方法是以硫脲類化合物、吲哚-3-甲醛、氯乙酸、無水乙酸鈉以及作為溶劑的冰乙酸 混合后直接回流得到，因此，反應(yīng)簡單，操作容易。

【具體實施方式】
[0029] 本發(fā)明5-(1Η-吲哚-3-亞甲基）_1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物上的1H-吲哚環(huán)通 過其3-位和噻唑烷酮環(huán)的5位相連，1，3-噻唑烷-4-酮的2位和3位有不同的取代基，其 化學(xué)結(jié)構(gòu)通式見式1 :
[0030]

【權(quán)利要求】
1. 一種5- (1H-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)通 式為：
其中，R1為氫、烷基、苯基、取代苯基中的一種；R2為氫、烷基、羥基、苯基、取代苯基中的 一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-(1H-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物，其 特征在于：所述的取代苯基為2?4位被單取代的苯基或2?4位被雙取代的苯基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的5-(1H-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物，其 特征在于：所述的2?4位被單取代的苯基中的取代基為甲基、鹵素、甲氧基、三氟甲基或磺 酰胺基；2?4位被雙取代的苯基中的取代基為2-甲基-3氯苯基或3, 4-二氯苯基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的5-(1H-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物，其 特征在于：所述的鹵素為氟、氯或溴。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-(1H-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物，其 特征在于：所述的燒基為乙基、正丁基、稀丙基或異丙基。
6. -種5-(1H-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物的合成方法，其特征在 于，包括以下兩種合成方法中的一種： 第一種合成方法包括以下步驟： 1) 將硫脲類化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解，回流反應(yīng)1?10小時，反應(yīng)完成 后得到的反應(yīng)液經(jīng)后處理，即得亞胺基噻唑烷-4-酮類衍生物；其中，硫脲類化合物、氯乙 酸乙酯的摩爾比為1 : (1?1. 5)，硫脲類化合物為硫脲、Ν，Ν' -二取代硫脲或N-單取代硫 脲； 或者將硫脲類化合物和氯乙酸乙酯混合并用乙醇溶解，然后加入無水乙酸鈉，回流反 應(yīng)1?10小時，反應(yīng)完成后得到的反應(yīng)液經(jīng)后處理，即得亞胺基噻唑烷-4-酮類衍生物；其 中，硫脲類化合物、氯乙酸乙酯以及無水乙酸鈉的摩爾比為1 : (1?1. 5) : (1?1. 5)，硫脲 類化合物為硫脲、Ν，Ν' -二取代硫脲或Ν-單取代硫脲； 或者將硫脲類化合物、水、無水乙酸鈉以及氯乙酸混合后回流反應(yīng)2. Oh?4h，反應(yīng) 完成后得到的反應(yīng)液經(jīng)后處理，即得亞胺基噻唑烷-4-酮類衍生物；其中，硫脲類化合物、 無水乙酸鈉以及氯乙酸的摩爾比為1: (1. 5?1. 9) : (1?1. 5);硫脲類化合物為硫脲、 Ν，Ν' -二取代硫脲或N-單取代硫脲； 2) 5-(1Η-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物的合成： 將亞胺基噻唑烷-4-酮類衍生物、1Η-吲哚-3-甲醛、無水乙醇以無水哌啶混合均勻后 加熱回流反應(yīng)2. Oh?7h,反應(yīng)完成后得到的反應(yīng)液冷卻至室溫使析出固體，然后抽濾，濾 餅用乙醇洗滌，干燥，得到5- (1H-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物；其中，亞 胺基噻唑烷-4-酮類衍生物與1H-吲哚-3-甲醛的摩爾比為1 : (1?1. 2); 第二種合成方法為：將硫脲類化合物、氯乙酸以及1H-吲哚-3-甲醛以及冰乙酸混合 后加入無水乙酸鈉，然后加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)過程中采用TLC監(jiān)測反應(yīng)完全，當(dāng)TLC監(jiān)測反 應(yīng)完全時停止反應(yīng)，將得到的反應(yīng)液進(jìn)行后處理，得到5- (1H-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑 烷-4-酮類衍生物；其中，硫脲類化合物、氯乙酸、1H-吲哚-3-甲醛以及無水乙酸鈉的摩爾 比為1 :1 : (1?1. 2) : 1 : (3?4);其中，硫脲類化合物為硫脲、N，Ν' -二取代硫脲或N-單 取代硫脲。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的5- (1Η-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物的合 成方法，其特征在于：所述的Ν，Ν'-二取代硫脲的取代基為烷基、苯基、2?4位被單取代的 苯基、2?4位被雙取代的苯基中的一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的5- (1Η-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物的合 成方法，其特征在于：所述的烷基為乙基、正丁基、烯丙基或異丙基，2?4位被單取代的苯 基中的取代基為甲基、鹵素、甲氧基、三氟甲基或磺酰胺基；2?4位被雙取代的苯基中的取 代基為2_甲基_3氣苯基或3, 4_二氣苯基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的5- (1Η-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物的合 成方法，其特征在于，所述的第一種合成方法的步驟1)以及第二種合成方法中的后處理方 法為：若反應(yīng)完后的反應(yīng)液或冷卻至室溫的反應(yīng)液中有沉淀析出，后處理的方法為：將反 應(yīng)液抽濾，濾餅用乙醇洗滌完成處理；若反應(yīng)完后的反應(yīng)液或冷卻至室溫的反應(yīng)液中無沉 淀析出，反應(yīng)液中無沉淀析出，后處理的方法為：將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取后收集有機(jī)相并 濃縮，然后加入乙酸乙酯析出固體完成處理。
10. 權(quán)利要求1所述的5- (1Η-吲哚-3-亞甲基）-1，3-噻唑烷-4-酮類衍生物在制備 抑制ΡΤΡ1Β酶和/或⑶C25B酶活性的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61P3/10GK104059060SQ201410240292
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月30日
【發(fā)明者】孟歌, 王梅, 葛維娟, 張解和, 李佳, 李靜雅, 高立信 申請人:西安交通大學(xué), 國家新藥篩選中心