一種注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種藥物組合物的制備方法，特別涉及一種注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀物組合物的制備方法，包括以下步驟：（1）將填充劑溶于注射用水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，得到填充劑溶液的pH值為0.5-1.5，置于2-15℃保存；（2）將鹽酸苯達(dá)莫司汀分散于叔丁醇中，得到鹽酸苯達(dá)莫司汀混懸液；（3）將所述的填充劑溶液和所述的鹽酸苯達(dá)莫司汀混懸液混合，攪拌溶解，加入2-15℃的注射用水定容，得到鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物溶液，置于2-15℃保存，過濾除菌，冷凍干燥得注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物。本發(fā)明的制備方法簡單易操作，制得產(chǎn)品，穩(wěn)定性好、雜質(zhì)含量低。
【專利說明】一種注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物組合物的制備方法，特別涉及一種注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀物組合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸苯達(dá)莫司汀最早于19世紀(jì)60年代初期由Ozegowski和其同事在德國耶拿的微生物試驗(yàn)協(xié)會(huì)研制。合成的目的是使一種烷基化氮芥(一種非功能烷化劑)連接一個(gè)嘌呤和氨基酸。新合成的化合物與苯丁酸氮芥相比主要的優(yōu)點(diǎn)是它的水溶性。Anger etal.公開了苯達(dá)莫司汀對衆(zhòng)細(xì)胞瘤病人成功應(yīng)用的最初臨床結(jié)果。苯達(dá)莫司汀從1971年到1992年以Cytostasan的商品名由耶拿制藥公司生產(chǎn)。從1993年后，這種細(xì)胞生長抑制劑被ribosepharm GmbH公司以Ribomustine的商品名上市銷售。08年美國FDA首次批準(zhǔn)Cephalon公司的注射液和凍干粉針2種劑型的鹽酸苯達(dá)莫司汀上市。目前國內(nèi)共有10個(gè)原料藥注冊申請和13個(gè)凍干粉針制劑(含I個(gè)進(jìn)口)的注冊申請。已有7個(gè)制劑(含I個(gè)進(jìn)口)，5個(gè)原料藥獲批臨床。已有2個(gè)原料藥、2個(gè)制劑聯(lián)合申報(bào)生產(chǎn)。其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將填充劑溶于注射用水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，得到填充劑溶液的pH值為0.5-1.5，置于2-15°C保存； (2)將鹽酸苯達(dá)莫司汀分散于叔丁醇，得到鹽酸苯達(dá)莫司汀混懸液； (3)將所述的填充劑溶液和所述的鹽酸苯達(dá)莫司汀混懸液混合，攪拌溶解，加入2-15°C的注射用水定容，得到鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物溶液，置于2-15°C保存，過濾除菌，冷凍干燥得注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的填充劑選用右旋糖苷、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、海藻糖、蔗糖、果糖中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的鹽酸的濃度為25%-35%。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物溶液中，鹽酸苯達(dá)莫司汀為5-10mg/mL,填充劑8.5-17mg/mL,叔丁醇的體積百分比為20-30%,余量為注射用水。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的過濾除菌，是將所述的鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物溶液，用蠕動(dòng)泵送至無菌室中經(jīng)0.22 μ m的微孔濾膜過濾。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥，是將待冷凍的鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物溶液迅速冷凍至-40°C，保持2-4小時(shí)，當(dāng)冷凝器溫度下降至_45°C，抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到0.3mbar以下時(shí),調(diào)節(jié)溫度至60°C,保持5_10小時(shí)。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(1)中所述的填充劑溶液的pH值為1.0。
8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(1)中所述的填充劑溶液置于5°C保存。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中加入5°C注射用水定容。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中所述的鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物溶液，置于5°C保存。
【文檔編號】A61K31/4184GK103989641SQ201410234786
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月29日
【發(fā)明者】田剛, 丁兆, 孫朝國 申請人:四川匯宇制藥有限公司