趨化因子受體拮抗劑及其方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了新的化合物以及治療白細(xì)胞募集和/或活化異常相關(guān)疾病的方法。所述方法包括給予患者有效量的由結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或者其生理學(xué)可接受的鹽。
【專利說明】趨化因子受體拮抗劑及其方法和用途
[0001]本申請是2002年11月13日遞交的申請?zhí)枮?2827426.1，發(fā)明名稱為“趨化因子受體拮抗劑及其方法和用途”的分案申請。
[0002]相關(guān)申請
[0003]本申請是2001年11月21日提交的美國申請序列號N0.09/989，086的部分繼續(xù)申請，美國申請序列號N0.09/989，086是2000年7月28日提交的美國申請序列號N0.09/627,886的部分繼續(xù)申請，美國申請序列號N0.09/627，886是1999年7月28日提交的美國申請序列號N0.09/362，837的部分繼續(xù)申請，美國申請序列號N0.09/362，837是1999年I月21日提交的美國申請序列號N0.09/235，102的部分繼續(xù)申請，美國申請序列號N0.09/235, 102是1998年9月4日提交的美國申請序列號N0.09/148, 823的部分繼續(xù)申請，通過在此引證將上述相關(guān)申請的全文合并于本文。
[0004]發(fā)明背景
[0005]趨化細(xì)胞因子或趨化因子是一類促炎中介體家族，可促進(jìn)多種種系的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的募集和活化。它們可由多種組織經(jīng)活化后釋放。在發(fā)炎部位持續(xù)釋放趨化因子可介導(dǎo)慢性炎癥的效應(yīng)細(xì)胞的遷移。表征趨化因子的數(shù)據(jù)與初級結(jié)構(gòu)相關(guān)，它們具有四個(gè)保守的形成二硫鍵的半胱氨酸。根據(jù)此保守的半胱氨酸基序，該家族可分為兩個(gè)主要分支，稱為C-X-C趨化因子(α-趨化因子)和C-C趨化因子(β-趨化因子)，其中前兩個(gè)保守的半胱氨酸分別被一個(gè)插入殘基間隔開或者相鄰(Bagg1lini, M.and Dahinden, C.A., Immunology Today, 15:127-133 (1994))。 [0006]C-X-C趨化因子包括多種有效的嗜中性白細(xì)胞的化學(xué)趨化物和活化劑，例如白細(xì)胞介素8(IL-8)，PF4和嗜中性白細(xì)胞活化肽一 2(NAP-2)。C-C趨化因子包括RANTES (活化后可調(diào)節(jié)的，正常T細(xì)胞表達(dá)并分泌的)，巨噬細(xì)胞炎性蛋白Ia和1β (MIP-1a和MIP-1 β ), eotaxin和人單核細(xì)胞趨化蛋白1_3(MCP_1，MCP-2，MCP-3)，它們可作為單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的趨化物和活化劑，但是沒有表現(xiàn)為嗜中性白細(xì)胞的趨化物。趨化因子，例如RANTES和MIP-1 α，已被廣泛應(yīng)用于包括呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘和變應(yīng)性紊亂在內(nèi)的人急性和慢性炎癥疾病中。
[0007]趨化因子受體是G蛋白偶連受體(GPCR)超家族的成員，其具有一般信號傳導(dǎo)作用機(jī)制的結(jié)構(gòu)特征(Gerard, C.and Gerard, N.P., Annu Rev.1mmunol.，12:775-808 (1994)；Gerard, C.and Gerard, N.P., Curr.0pin.Tmmunol., 6:140-145 (1994))。保守特征包括七個(gè)跨膜疏水結(jié)構(gòu)域，其通過親水的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)相連。大部分初級序列的同源性出現(xiàn)在帶有更多不同親水區(qū)域的疏水跨膜域中?？寺〔⒈磉_(dá)的C-C趨化因子的第一受體結(jié)合趨化因子MIP-1 α和RANTES。因此，這種ΜΙΡ-1 a/RANTES受體被稱為C-C趨化因子受體 1(也稱為 CCR-1 ；Neote, K.，et al.，Cell, 72:415-425(1993) ；Horuk, R.etal., W094/11504, May26, 1994 ；Gao, J.-1.et al.，J.Exp.Med.，177:1421-1427 (1993))?，F(xiàn)已鑒定了三種結(jié)合和/或應(yīng)答RANTES的受體:CCR3介導(dǎo)包括eotaxin，RANTES,和MCP-3在內(nèi)的趨化因子的結(jié)合和信號傳導(dǎo)，所述趨化因子包括(Ponath et al., J.Exp.Med.，183:2437 (1996))，CCR4 結(jié)合包括 RANTES, MIP-1 α，和 MCP-1 在內(nèi)的趨化因子(Power, et al.，J.B1l.Chem.，270:19495 (1995))，CCR5 結(jié)合包括 MIP-1 α，RANTES,和MIP-1 β 在內(nèi)的趨化因子(Samson, et al.，B1chem.35:3362-3367 (1996))。RANTES 是多種細(xì)胞類型的化學(xué)趨化因子，包括單核細(xì)胞，嗜曙紅細(xì)胞，和T細(xì)胞的亞種。這些不同細(xì)胞的反應(yīng)可能不都是由相同的受體調(diào)節(jié)的，可能受體CCRI，CCR4和CCR5會在白細(xì)胞類型間的受體分布和功能上表現(xiàn)出一定的選擇性，如CCR3已顯示出的那樣(Ponath etal.)。特別是，RANTES誘導(dǎo)單核細(xì)胞和循環(huán)T-細(xì)胞記憶群定向移動的能力(Schall，T etal.，Nature, 347:669-71 (1990))說明這種趨化因子及其受體在慢性炎癥疾病種起著重要的作用，因?yàn)檫@些疾病的特點(diǎn)在于T細(xì)胞和單核細(xì)胞的破壞性滲透。
[0008]已經(jīng)開發(fā)出的許多現(xiàn)有藥物都是作為生物胺的受體拮抗劑，例如，作為多巴胺和組胺受體拮抗劑。至今還沒有成功開發(fā)出較大蛋白如趨化因子和C5a的受體拮抗劑。包括RANTES和MIP-1 α在內(nèi)的C-C趨化因子受體及其配體之間相互作用的小分子拮抗劑，可提供用于抑制由受體配體相互作用“引發(fā)”的有害炎癥過程的化合物，也可以作為研究受體一配體相互作用的有價(jià)值的工具。
[0009]發(fā)明概述
[0010]業(yè)已發(fā)現(xiàn)有一類小的有機(jī)分子是趨化因子受體功能的拮抗劑，能夠抑制白細(xì)胞的活化和/或募集。趨化因子受體功能拮抗劑是一種能抑制一種或多種趨化因子，包括C-C趨化因子如RANTES，MIP-1 α，MCP-2, MCP-3和MCP-4與一種或多種趨化因子受體在白細(xì)胞和/或其它細(xì)胞類型上結(jié)合和/或活化的分子。因此，由趨化因子受體介導(dǎo)的過程和細(xì)胞應(yīng)答可被這些小的有機(jī)分子抑制?；谶@些發(fā)現(xiàn)，在此公開了治療與異常白細(xì)胞募集和/或活化有關(guān)的疾病，以及治療由趨化因子受體功能介導(dǎo)的疾病的方法。所述方法包括給需要治療的患者施用有效量的已被識別為趨化因子受體功能拮抗劑的化合物或小有機(jī)分子。被識別為趨化因子受體功能拮抗劑的化合物或小有機(jī)分子在下文進(jìn)行詳細(xì)描述，它們也能用于制備治療或預(yù)防與異常白細(xì)胞募集和/或活化有關(guān)的疾病的藥物。在一種實(shí)施方式中，所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)式:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種具有下式的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A是未取代的，環(huán)B在與環(huán)C的X1鍵連的環(huán)B的碳原子的對位被取代，Z由下述結(jié)構(gòu)式表示:
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中 M 是 SCR1R2 ；
R1 是-H 或-OH ； R2是取代的芳香基團(tuán)，其中所述的取代的芳香基團(tuán)是4-鹵苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物,其中所述的4-鹵苯基選自4-氯苯基,4-溴苯基和4-氟苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述的4-鹵苯基是4-氯苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X1是-CH2-0-。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R'R' R72和R73中的至少一個(gè)是脂族基或取代的脂族基；其中 所述的脂族基是C1-C6烷基，所述的取代的脂族基是被-OH，- (O) u- (CH2) t-C (O) OR20或-O-(脂族基)取代的C1-C6烷基；t 是 0_3 ；u是O或1 ; R2t^C1-C6 烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中 R70和R71均是-H ； R72和R73獨(dú)立地選自C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R72是-CH3。
10.一種治療異常白細(xì)胞募集，異常白細(xì)胞活化或異常白細(xì)胞募集和活化相關(guān)疾病的方法，包括給需要治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物和生理學(xué)可接受的載體。
12.—種具有下式的化合物:
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R4°是
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物,其中所述4-鹵苯基選自4-氯苯基,4-溴苯基和4-氟苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中4-鹵苯基是4-氯苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R70和R71是-H，并且R72和R73是-CH3,η是2，所述化合物具有如下結(jié)構(gòu):
17.一種治療異常白細(xì)胞募集，活化或募集和活化相關(guān)疾病的方法，包括給需要治療的患者施用有效量的權(quán)利要求12的化合物。
18.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求12的化合物和生理學(xué)可接受的載體。
19.一種具有下式的化合物:
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R4°是
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R2選自4-氯苯基，4-溴苯基和4-氟苯基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R2是4-氯苯基。
23.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求18的化合物和生理學(xué)可接受的載體。
24.一種治療異常白細(xì)胞募集，異常白細(xì)胞活化或異常白細(xì)胞募集和活化相關(guān)疾病的方法，包括給需要治療的患者施用有效量的權(quán)利要求18的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述疾病選自關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化，狹窄癥，局部缺血/多次灌注損傷，糖尿病，牛皮癬，多發(fā)性硬化，炎性腸疾病，移植器官和組織的排斥，移植物抗宿主病，過敏癥和哮喘。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述疾病是多發(fā)性硬化。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述疾病是關(guān)節(jié)炎，所述關(guān)節(jié)炎是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
28.—種具有下式的化合物:
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中 Q1 是 I ;
Q2 是 I ;
M 是 SCR1R2 ； R1 是-H 或-OH ； R2是取代的芳香基團(tuán)。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中R2是被鹵素取代的苯基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中R2是4-氯苯基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中η是2，X1是-CH2-O-,R1是-0Η。
33.一種治療異常白細(xì)胞募集，活化或募集和活化相關(guān)疾病的方法，包括給需要治療的患者施用有效量的權(quán)利要求28的化合物。
34.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求28的化合物和生理學(xué)可接受的載體。
35.一種具有下式的化合物:


36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中R2是-NR5R6。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中: R5是脂族基或取代的脂族基； R6是芐基或取代的芐基；或者 R5和R6和與它們連接的原子一起，可選擇地構(gòu)成取代或未取代的非芳香族的碳環(huán)或雜環(huán)。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中R5是乙基，R6是取代的芐基，其中取代的芐基被鹵素取代。
39.一種治療異常白細(xì)胞募集，活化或募集和活化相關(guān)疾病的方法，包括給需要治療的患者施用有效量的權(quán)利要求35的化合物。
40.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求35的化合物和生理學(xué)可接受的載體。
41.一種根據(jù)權(quán)利要求12的化合物的前體藥物。
【文檔編號】A61P37/08GK104031054SQ201410171050
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2002年11月13日 優(yōu)先權(quán)日:2001年11月21日
【發(fā)明者】杰伊·R·盧利, 中里宜資, 大島悅男, 杰拉爾丁·C·B·哈里曼, 肯尼斯·G·卡爾森, 修米爾·勾西, 艾米·M·艾爾德, 卡倫·M·馬蒂爾 申請人:千禧藥品公司, 協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社