含硼小分子的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供含硼小分子，特別提供可用于治療細菌感染的新化合物、含有這種化合物的藥物組合物，以及這些化合物與至少一種其他治療上有效的藥劑的組合物。
【專利說明】含硼小分子
[0001]本申請是申請?zhí)枮?00880101464.4、申請日為2008年6月19日、發(fā)明名稱為“含硼小分子”的專利申請的分案申請。
[0002]相關申請的交叉引用
[0003]本申請要求2007年6月20日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/945，294和2008年3月31日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/041，178的權(quán)益，它們各自均為所有目的通過引用其全文并入。
[0004]發(fā)明背景
[0005]一般而言，對抗生素和抗微生物劑具抗藥性的細菌及其他微生物的總體上升呈現(xiàn)一種主要的威脅。在過去60年期間，大量抗微生物劑配置于生態(tài)圈中，已對于抗微生物抗藥性病原的出現(xiàn)與擴散引入強力的選擇性壓力。因此，有需要開發(fā)用于對抗微生物，特別是具有多藥物抗藥性的微生物的新的廣譜抗微生物劑，諸如抗生素。
[0006]作為抗微生物劑使用的含硼分子，諸如氧硼戊環(huán)(oxaborole)類，先前已被描述于諸如美國專利公布US20060234981和US20070155699中。一般而言，氧硼戊環(huán)具有下列結(jié)
構(gòu)和取代基編號系統(tǒng):
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種具有根據(jù)下式結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽:

2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有根據(jù)下式的結(jié)構(gòu):

3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為_(CR2°R21)nNR22R23，其中 η為選自I至10的整數(shù)；
每個 R2q 和每個 R21 為獨立地選自 H、R26、OR26、NR26R2' SR26、-S (O) R26、-S (O) 2R26、-S (O) 2NR26R27, -C (O) R27、-C (0) OR27, -C (0) NR26R27 的成員，
R22 和 R23 為獨立地選自 h、-s(o)r28、-s(o)2r28、-s(o)2nr28r29、-c(o)r28、-c(o)or28、-c(o)NR28R29、硝基、鹵素、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜烴基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烴基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜芳基的成員， 其中 每個R26、每個R27、每個R28和每個R29為獨立地選自H、硝基、鹵素、氰基、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜烴基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烴基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜芳基的成員。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中η為選自I至5的整數(shù)。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中η為I。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2°為取代的或未取代的烴基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2°為未取代的烴基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2°為C1-C4未取代的烴基。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R2tl為甲基。
10.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R21為H。
11.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R23為H。
12.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3為選自氰基和-CH2NO2的成員。
13.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R22為選自-C(O) R28和-C (O) OR28的成員。
14.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R28為選自取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜烴基和取代的或未取代的芳基的成員。
15.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中 R28為選自-(CR3°R31)mR32的成員，其中R32為選自取代的或未取代的芳基、-NR33R34和OR33的成員， 其中 m為選自O至10的整數(shù)； 每個R33和每個R34為獨立地選自H、硝基、鹵素、氰基、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜烴基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烴基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜芳基的成員。
16.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中R28為選自以下的成員

17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5為:
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中a為選自I至5的整數(shù)。
19.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中a為選自2至4的整數(shù)。
20.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中每個Rki和每個R11為選自H、取代的或未取代的烴基、OH和NH2的成員。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中每個Rki和每個R11為選自H、羥基烴基和NH2的成員。
22.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中至少一個Rki或R11為選自羥基烴基和NH2的成員。
23.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中每個Rki和每個R11為H。
24.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R12為選自H、氰基、脒基、-N(R7)S(O)2R8,0R7、NR7R8' -C (O) OR7、-C (O) NR7R8 的成員， 每個R7和每個R8為獨立地選自H、取代的或未取代的烴基、取代的或未取代的雜烴基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未取代的雜環(huán)烴基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜芳基的成員。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中每個R7和每個R8為獨立地選自H、-C(O)R9> -C (O) NHR9、取代的或未取代的C1-C4烴基、取代的或未取代的雜烴基、取代的或未取代的環(huán)烴基、取代的或未 取代的雜環(huán)烴基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜芳基的成員， 其中R9為取代的或未取代的C1-C4烴基。
26.如權(quán)利要求24所述的化合物，其中選自R7和R8的至少一個成員為獨立地選自-C (O) R9 和-C (O) NHR9 的成員， 其中R9為取代的或未取代的C1-C4烴基。
27.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R12為選自OH、NH2、甲基、乙基、-NHS(O)2CH3^氰基、-NHC (O) CH3> -NHC (O) NHCH2CH3、-C (O) NH2, -C (O) 0H,4-(甲氧基)苯基、芐基、-NHC (O)OCH2PK -C (O) NHCH2CH2OH 和-C (NH2) (NH)的成員。
28.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中 當R12包括OR7時，所述R7包括羥基保護基；且 當R12包括NR7R8時，所述R7或R8中的至少一個包括氨基保護基。
29.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中 R3為選自H、-CH2NH2和-CH2NO2的成員；且
R12 為選自 OH、NH2,甲基、乙基、-NHS (O) 2CH3、氰基、-NHC (O) CH3> -NHC (O) NHCH2CH3' -C (O)NH2、-C(0)0H、4-(甲氧基)苯基、芐基、-NHC (O) OCH2PK-C (O) NHCH2CH2OH 和-C(NH2) (NH)的成員。
30.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R3為選自H、-CH2NH2和-CH2NO2的成員；且
Ra 為選自 H、-O (CH2) 3NH2、-O (CH2) 30H、-OCH2CH3、-O (CH2) 3NHS (O) 2CH3、-0 (CH2) 3CN、-O(CH2)3NHC(O) CH3、-O(CH2)3NHCH3, -0 (CH2) 30CH3、-O(CH2)4OH' -OCH3, -O(CH2)3NHC(O)NHCH2CH3' -O(CH2) 3C (O)NH2, -O(CH2)3C(O) OH, -O(CH2)4NH2, -O(CH2)2NH2, -OCH2CH2CH (NH2) CH2OH、-OCH2Ph (4-甲氧基)、-O (CH2) 40CH2Ph、-0 (CH2) 3NHC (0) OCH2Ph、-OCH2C (0)NH (CH2) 20H、-O (CH2) 3NHC (0) CH3, -0 (CH2) 3C (NH2) (NH)、-C (0) OCH3, -OCH2C (0) OH和-OCH2CH(CH2OH) (CH2)OH 的成員。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中
當 R3 為 H 時，Ra 為選自-O (CH2) 3NH2、-O (CH2) 3NHS (O) 2CH3、-O (CH2) 3CN、-O (CH2) 3NHC (0) CH3、-0 (CH2) 3NHCH3、-0 (CH2) 40H、-0 (CH2) 3NHC (0) NHCH2CH3^-O (CH2) 3C (0) NH2、_0 (CH2) 3C (0) 0H、_0 (CH2) 4NH2、-0 (CH2) 2NH2、-OCH2CH2CH (NH2) CH2OH^-OCH2Ph (4-甲氧基)、-0 (CH2) 40CH2Ph、-OCH2C (0)NH (CH2)2OH 和-OCH2CH(CH2OH) (CH2)OH 的成員；
當 R3 為-CH2NH2 時，Ra 為選自 H、-0 (CH2) 30H、-OCH2CH3、-O (CH2) 30CH3、-0CH3、_0 (CH2) 4NH2、-0 (CH2) 3NHS (0) 2CH3、-0 (CH2) 3NHC (0) OCH2Ph' -0 (CH2) 3NHC (0) CH3, -0 (CH2) 3NH2 的成員；且 當 R3 為-CH2NO2 時，Ra 為選自-O (CH2) 3CN 和-OCH2CH3 的成員。
32.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中
當 R3 為 H 時，Ra 為選自-O (CH2) 3NH2、-O (CH2) 3NHS (O) 2CH3、-O (CH2) 3CN、-0 (CH2) 3NHC (0) CH3、-0 (CH2) 3NHCH3、-0 (CH2) 40H、-0 (CH2) 3NHC (0) NHCH2CH3' -0 (CH2) 3C (0) NH2、-0 (CH2) 3C (0) OH、-0(CH2) 4NH2、-0 (CH2) 2NH2、-OCH2CH2CH (NH2) CH2OH 的成員，
當 R3 為-CH2NH2 時，Ra 為選自 H、-O (CH2) 30H、-0CH2CH3、-O (CH2) 30CH3、-OCH3 的成員。
33.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中
當 R3 為 H 時，Ra 為選自-O (CH2) 3NH2、-O (CH2) 3CN、-O (CH2) 3NHC (O) CH3> -O (CH2) 3NHCH3 的成員；且
當 R3 為-CH2NH2 時，Ra 為選自 H、-O (CH2) 30H 和-OCH2CH3 的成員。
34.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有選自以下成員的結(jié)構(gòu)
35.一種化合物或其鹽，所述化合物具有根據(jù)選自以下成員的下式的結(jié)構(gòu):
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其具有根據(jù)選自以下成員的式的結(jié)構(gòu):
37.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求35所述的化合物，其中R3為選自H、-CH2NH2和-CH2NO2的成員。
38.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求35所述的化合物，其中R*為H。
39.如權(quán)利要求2或權(quán)利要求36所述的化合物，其中R3不為H，且所述C*立構(gòu)中心以(S)構(gòu)型存在。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R3為_CH2NH2。
41.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求35所述的化合物，其中所述烴基為選自直鏈烴基和支鏈烴基的成員，且其中所述雜烴基為選自直鏈雜烴基和支鏈雜烴基的成員。
42.一種組合物，其包括:a)權(quán)利要求2或權(quán)利要求36所述的化合物的第一立體異構(gòu)體，其中R3不為H； b)所述第一立體異構(gòu)體的至少一種其他立體異構(gòu)體； 其中所述第一立體異構(gòu)體以相對于所述至少一種其他立體異構(gòu)體的至少80%的對映體過量存在。
43.如權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述對映體過量為至少92%。
44.如權(quán)利要求42所述的組合物，其中所述第一立體異構(gòu)體的O立構(gòu)中心以(S)構(gòu)型存在。
45.如權(quán)利要求44所述的組合物，其中R3為_CH2NH2。
46.一種組合物，其包括權(quán)利要求2或權(quán)利要求36所述的化合物，其中R3不為H，且所述O立構(gòu)中心以(S)構(gòu)型存在，且所述組合物基本不含所述化合物的對映體。
47.一種組合物，其包括權(quán)利要求40所述的化合物，其中所述組合物基本不含所述化合物的對映體。
48.一種組合物，其包括權(quán)利要求1或權(quán)利要求35所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種其他治療活性劑。
49.一種藥物制劑，其包括: a)權(quán)利要求1或權(quán)利要求35所述的化合物或其藥學上可接受的鹽；和 b)藥學上可接受的賦形劑。
50.如權(quán)利要求49所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑為單位劑型。
51.一種抑制酶的方法，其包括:使所述酶與權(quán)利要求1或權(quán)利要求35所述的化合物接觸，由此抑制所述酶。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述酶為包括編輯結(jié)構(gòu)域的t-RNA合成酶。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述酶為亮氨酰t-RNA合成酶。
54.一種殺死微生物和/或防止微生物生長的方法，其包括:使所述微生物與有效量的權(quán)利要求1或權(quán)利要求35所述的化合物接觸，由此殺死所述微生物和/或防止所述微生物生長。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中所述微生物為細菌。
56.一種治療和/或預防動物的疾病的方法，其包括:向所述動物施用治療有效量的權(quán)利要求I或權(quán)利要求35所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，由此治療和/或預防所述疾病。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述疾病為肺炎。
58.如權(quán)利要求56所述的方法，其中所述動物為人。
59.如權(quán)利要 1或權(quán)利要求35所述的化合物，其中所述鹽為藥學上可接受的鹽。
【文檔編號】A61P31/04GK104017008SQ201410134063
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2008年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2007年6月20日
【發(fā)明者】S·J·貝克, V·S·赫南德茲, R·沙爾瑪, J·A·尼曼, 赤間勉, 張永康, J·J·普拉特納, M·R·K·阿利, R·辛格, M·哈, X·盧, 周虎臣, 夏奕, R·莫哈邁德, E·M·克拉梅恩, J·G·菲利普斯 申請人:安納考爾醫(yī)藥公司