一種卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，包括如下步驟：將卡巴克絡(luò)溶于滅菌注射用水中作為內(nèi)水相備用；將PLA溶于二氯甲烷中作為油相備用；制備濃度為1％的聚乙烯醇水溶液作為外水相備用；將內(nèi)水相逐滴滴入油相中，之后采用超聲乳化30分鐘形成初乳；待初乳穩(wěn)定后，將初乳滴入外水相中，進(jìn)行磁力攪拌處理4小時(shí)；將上述產(chǎn)品在4-7℃冷藏保存；之后冷凍干燥；收集微球。本發(fā)明的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法提供了一種新的卡巴克絡(luò)的劑型，制備得到的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球在出血處能夠長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的釋放，可使卡巴克絡(luò)在出血部位保持高濃度并較長(zhǎng)時(shí)間，而在體循環(huán)中藥物濃度較低，可以大大提高療效，降低毒副作用。
【專利說明】一種卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]卡巴克絡(luò)，俗稱；安特諾新；腎上腺色素縮氨脲水楊酸鈉；腎上腺色腙；卡巴克絡(luò)，安絡(luò)血。促凝血藥。其主要用于毛細(xì)血管通透性增加所致的出血，如特發(fā)性紫癜、視網(wǎng)膜出血、慢性肺出血、胃腸出血、鼻衄、咯血、血尿、痔出血、子宮出血、腦溢血等。對(duì)大量出血和動(dòng)脈出血療效較差?？ò涂私j(luò)為腎上腺素氧化產(chǎn)物腎上腺色素的縮氨脲水楊酸鈉鹽，無擬腎上腺素作用，因此不影響血壓和心率，但能增強(qiáng)毛細(xì)血管對(duì)損傷的抵抗力，穩(wěn)定血管及其周圍組織中的酸性黏多糖，降低毛細(xì)血管的通透性，增強(qiáng)受損毛細(xì)血管端的收縮作用，從而縮短止血時(shí)間。此外，卡巴克絡(luò)也可抑制前列腺素El (PCEl)的合成和釋放，從而降低毛細(xì)血管通透性，阻止致熱物質(zhì)滲出。
[0003]目前的卡巴克絡(luò)僅有片劑和注射用卡巴克絡(luò)兩種劑型，因此提供一種新的劑型的卡巴克絡(luò)是本領(lǐng)域技術(shù)人員需要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了克服上述的不足，本發(fā)明的目的是提供一種新的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0006]一種卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，包括如下步驟:
[0007]將卡巴克絡(luò)溶于滅菌注射用水中作為內(nèi)水相備用；
[0008]將PLA溶于二氯甲烷中作為油相備用；
[0009]制備濃度為I %的聚乙烯醇水溶液作為外水相備用；
[0010]將內(nèi)水相逐滴滴入油相中，之后采用超聲乳化30分鐘形成初乳；
[0011]待初乳穩(wěn)定后，將初乳滴入外水相中，進(jìn)行磁力攪拌處理4小時(shí)；
[0012]將上述產(chǎn)品在4-7°C冷藏保存；
[0013]之后冷凍干燥；
[0014]收集微球。
[0015]其中，所述PLA在油相中的濃度為0.15~0.25g / ml。
[0016]其中，所述卡巴克絡(luò)與所述PLA的質(zhì)量份數(shù)比為30~40: 100。
[0017]其中于，所述油相的pH為6.0~7.0。
[0018]其中，所述 內(nèi)水相、油相和外水相的體積比為0.2: 1.5: 10。
[0019]其中，所述制備過程均在室溫、避光的條件下進(jìn)行。
[0020]其中，所述內(nèi)水相滴入所述油相中的滴加速度為Iml / 3~5s。
[0021]其中，所述初乳滴入所述外水相中的滴加速度為Iml / 3~5s。
[0022]其中，所述收集微球的方法是首先采用真空泵負(fù)壓抽吸，然后采用雙蒸水洗滌2次，最后在室溫避光的條件下干燥，之后過篩即可得到成品微球。
[0023]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法提供了一種新的卡巴克絡(luò)的劑型，制備得到的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球在出血處能夠長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的釋放，可使卡巴克絡(luò)在出血部位保持高濃度并較長(zhǎng)時(shí)間，而在體循環(huán)中藥物濃度較低，可以大大提高療效，降低毒副作用。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0024]為了使本發(fā)明的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合具體附圖及具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0025]圖1為本發(fā)明的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法制得的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的釋放曲線圖；
[0026]圖2為本發(fā)明的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法制得的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的30倍的掃描電鏡圖；
[0027]圖3為本發(fā)明的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法制得的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的110倍的掃描電鏡圖。
【具體實(shí)施方式】
[0028]下面將結(jié)合實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明。需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請(qǐng)中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相互組合。
[0029]一種卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，包括如下步驟:
[0030]SlOO:將卡巴克絡(luò)溶于滅菌注射用水中作為內(nèi)水相備用；
[0031]S200:將PLA溶于二氯甲烷中作為油相備用；其中PLA為(聚乳酸共聚物)；
[0032]S300:制備濃度為I %的聚乙烯醇水溶液作為外水相備用；
[0033]S400:將內(nèi)水相逐滴滴入油相中，之后采用超聲乳化30分鐘形成初乳；
[0034]S500:待初乳穩(wěn)定后，將初乳滴入外水相中，進(jìn)行磁力攪拌處理4小時(shí)；
[0035]S600:將上述樣品在4_7°C冷藏保存；
[0036]S700:冷凍干燥；
[0037]S800:收集微球。所述收集微球的方法是首先采用真空泵負(fù)壓抽吸，然后采用雙蒸水洗滌2次，最后在室溫避光的條件下干燥，之后過篩即可得到成品微球。
[0038]應(yīng)當(dāng)注意的是，步驟S100、S200和S300可以不按上述順序進(jìn)行，即本發(fā)明對(duì)內(nèi)水相、油相和外水相的制備順序不做限制。
[0039]本實(shí)施例采用PLA作為緩釋微球制劑，PLA具有良好的生物相容性、優(yōu)良的可降解能力且無毒。
[0040]其中，所述PLA在油相中的濃度為0.15~0.25g / ml。
[0041]其中，所述卡巴克絡(luò)與所述PLA的質(zhì)量份數(shù)比為為30~40: 100。
[0042]其中，所述油相的pH為6.0~7.0。
[0043]其中，所述內(nèi)水相、油相和外水相的體積比為0.2: 1.5: 10。
[0044]其中，所述制備過程均在室溫、避光的條件下進(jìn)行。
[0045]其中，所述內(nèi)水相滴入所述油相中的滴加速度為Iml / 3~5s。[0046]其中，所述初乳滴入所述外水相中的滴加速度為Iml / 3~5s。
[0047]實(shí)施例一
[0048]原料:卡巴克絡(luò)粉劑(北京雙鷺生物制藥有限公司);聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(PLA，粘度:0.96dl / g);聚乙烯醇(PVA，純度:96%~98%，水解度:98%，聚合度:1750±50);滅菌注射用水；二氯甲烷等試劑均為分析純；設(shè)備包括UV-2550型紫外分光光度計(jì)；DHG-9070A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱；電熱恒溫水浴箱；梅特勒電子天平；萬分之一電光天平；投射電子顯微鏡；78-1型磁力加熱攪拌器；Freezone6型真空冷凍干燥機(jī)；SHA_CA型水浴恒溫振蕩器。以下實(shí)施例相同。
[0049]具體制備步驟為:[0050]SlOO:將卡巴克絡(luò)0.12g溶于0.2ml滅菌注射用水中作為內(nèi)水相(Wl)，
[0051]S200:PLA0.33g溶于1.5ml 二氯甲烷中作為油相(O)；
[0052]S300 =IOml的1%的PVA水溶液作為外水相(W2)；
[0053]S400:將內(nèi)水相(Wl)逐滴滴入油相(O)中，超聲乳化30min形成初乳(Wl / O)；本步驟中滴加速度為Iml / 3s。
[0054]S500:待初乳(Wl / O)穩(wěn)定后，將初乳(Wl / O)滴入I %濃度的PVA水溶液中(W2)中，在78-1型磁力加熱攪拌器上磁力攪拌揮發(fā)4h，磁力攪拌器的速率為580r / min ；本步驟中滴加速度為Iml / 5s。
[0055]S600:將得到的樣品在4_7°C的溫度下冷凍干燥24h ;本步驟中使用的設(shè)備為Freezone6型真空冷凍干燥機(jī)；
[0056]S700:采用真空泵負(fù)壓抽吸,然后采用雙蒸水洗漆2次,最后在室溫避光的條件下干燥，之后過篩即可得到成品微球。
[0057]制備得到的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的形態(tài)與粒徑:參見圖2和圖3，經(jīng)掃描電鏡觀察，卡巴克絡(luò)-PLA微球表面光滑無孔隙，球形好；形態(tài)及粒徑大小較均勻。微球粒徑為500-750 μ mD
[0058]制備得到的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的載藥量:4.87%。
[0059]制備得到的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的包封率:67.0%。
[0060]制備得到的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的二氯甲烷殘留量檢測(cè)結(jié)果:3.27%。
[0061]制備得到的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的體外緩釋時(shí)間見圖1。通過圖1可以看出，本發(fā)明制備的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球在使用過程中緩慢釋放，能產(chǎn)生持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的緩釋作用，在672h時(shí)累計(jì)釋放70 %，具有顯著的緩釋作用。
[0062]實(shí)施例二
[0063]具體制備步驟為:
[0064]SlOO:將卡巴克絡(luò)0.09g溶于0.2ml滅菌注射用水中作為內(nèi)水相(Wl)，
[0065]S200:PLA0.225g溶于1.5ml 二氯甲烷中作為油相(O)；
[0066]S300: IOml的I %的PVA水溶液作為外水相(W2)；
[0067]S400:將內(nèi)水相(Wl)逐滴滴入油相(O)中，超聲乳化30min形成初乳(Wl / O)；本步驟中滴加速度為Iml / 5s。
[0068]S500:待初乳(Wl / O)穩(wěn)定后，將初乳(Wl / O)滴入I %濃度的PVA水溶液中(W2)中，在78-1型磁力加熱攪拌器上磁力攪拌揮發(fā)4h,磁力攪拌器的速率為600r / min ；本步驟中滴加速度為Iml / 3s。
[0069]S600:將得到的樣品在4_7°C的溫度下冷凍干燥24h ;本步驟中使用的設(shè)備為Freezone6型真空冷凍干燥機(jī)；
[0070]S700:采用真空泵負(fù)壓抽吸，然后采用雙蒸水洗滌2次，最后在室溫避光的條件下干燥，之后過篩即可得到成品微球。
[0071]本實(shí)施例得到的卡巴克絡(luò)止血微球外觀形態(tài)與實(shí)施例一相同。
[0072]實(shí)施例三
[0073]具體制備步驟為:
[0074]SlOO:將卡巴克絡(luò)0.1125g溶于0.2ml滅菌注射用水中作為內(nèi)水相(Wl)，
[0075]S200:PLA0.375g溶于1.5ml 二氯甲烷中作為油相(O)；
[0076]S300 =IOml的1%的PVA水溶液作為外水相(W2)；
[0077]S400:將內(nèi)水相(Wl)逐滴滴入油相(O)中，超聲乳化30min形成初乳(Wl / O)；本步驟中滴加速度為Iml / 5s。
[0078]S500:待初乳 (Wl / O)穩(wěn)定后，將初乳(Wl / O)滴入I %濃度的PVA水溶液中(W2)中，在78-1型磁力加熱攪拌器上磁力攪拌揮發(fā)4h，磁力攪拌器的速率為620r / min ；本步驟中滴加速度為Iml / 3s。
[0079]S600:將得到的樣品在4_7°C的溫度下冷凍干燥24h ;本步驟中使用的設(shè)備為Freezone6型真空冷凍干燥機(jī)；
[0080]S700:采用真空泵負(fù)壓抽吸，然后采用雙蒸水洗滌2次，最后在室溫避光的條件下干燥，之后過篩即可得到成品微球。
[0081]本實(shí)施例得到的卡巴克絡(luò)止血微球外觀形態(tài)與實(shí)施例一相同。
[0082]以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以權(quán)利要求為準(zhǔn)。
【權(quán)利要求】
1.一種卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 將卡巴克絡(luò)溶于滅菌注射用水中作為內(nèi)水相備用； 將PLA溶于二氯甲烷中作為油相備用； 制備濃度為I%的聚乙烯醇水溶液作為外水相備用； 將內(nèi)水相逐滴滴入油相中，之后采用超聲乳化30分鐘形成初乳； 待初乳穩(wěn)定后，將初乳滴入外水相中，進(jìn)行磁力攪拌處理4小時(shí)； 將上述產(chǎn)品在4-7°C冷藏保存； 之后冷凍干燥； 收集微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述PLA在油相中的濃度為0.15~0.25g / ml ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述卡巴克絡(luò)與所述PLA的質(zhì)量份數(shù)比為30~40: 100。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述油相的pH為6.0~7.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述內(nèi)水相、油相和外水相的體積比為0.2: 1.5: 10。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述制備過程均在室溫、避光的條件下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述內(nèi)水相滴入所述油相中的滴加速度為1ml / 3~5s。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述初乳滴入所述外水相中的滴加速度為1ml / 3~5s。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡巴克絡(luò)止血緩釋微球的制備方法，其特征在于，所述收集微球的方法是首先采用真空泵負(fù)壓抽吸，然后采用雙蒸水洗滌2次，最后在室溫避光的條件下干燥，之后過篩即可得到成品微球。
【文檔編號(hào)】A61P7/04GK103932990SQ201410121292
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2014年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月28日
【發(fā)明者】段峰, 王茂強(qiáng), 常中飛, 劉鳳永, 宋鵬, 郭麗萍 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院