一種抗腫瘤藥物的前體藥物及其制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種抗腫瘤藥物的前體藥物及其制備和應(yīng)用，所述前藥是維生素E與抗腫瘤藥物通過化學(xué)鍵相連。所述的化學(xué)鍵為單硫鍵、酯鍵、間隔二硫鍵、腙鍵中的一種，抗腫瘤藥物指紫杉醇、多烯紫杉醇中的一種。本發(fā)明制備的抗腫瘤藥物前體藥物可以與藥學(xué)上接受的載體制成臨床上可接受的可供注射或口服給藥的劑型，包括脂質(zhì)體，乳劑，脂微球，PLGA納米?；蛭⑶?。本發(fā)明的前體藥物和制劑能夠明顯提高抗腫瘤藥物的活性，降低毒性，從而有利于制劑的開發(fā)。
【專利說明】一種抗腫瘤藥物的前體藥物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥前藥，具體而言，涉及一種抗腫瘤藥物的前體藥物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶等是目前應(yīng)用最為廣泛的抗腫瘤藥物，在多系統(tǒng)腫瘤的治療中具有良好的療效。但是紫杉醇、多烯紫杉醇存在既難溶于水也難溶于油的缺點(diǎn)，阿霉素、5-氟尿嘧啶水溶性好但脂溶性差，這種理化屬性給制劑開發(fā)，尤其是納米制劑的開發(fā)帶來了很大困難。另外臨床上常用的抗腫瘤制劑存在毒副作用大的缺點(diǎn)，例如紫杉醇制劑Taxol是采用表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇1:1的混合液溶解紫杉醇，用前先稀釋，因溶劑的轉(zhuǎn)換，紫杉醇易析出沉淀，所用增溶劑聚氧乙烯蓖麻油易致高敏性、神經(jīng)毒性、腎毒性、心臟毒性等不良反應(yīng)。因此，如上抗腫瘤藥物的性質(zhì)限制了其產(chǎn)品的應(yīng)用。
[0003]維生素E (Vitamin E)是一種脂溶性維生素，又稱生育酚，是最主要的抗氧化劑之一。維生素E具有對(duì)抗自由基，抑制過氧化脂質(zhì)生成，祛除黃褐斑；抑制酪氨酸酶的活性，減少黑色素生成等作用。2013年Tang等報(bào)道維生素E是表面活性劑聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯TPGS克服腫瘤多藥耐藥性的最主要結(jié)構(gòu)，具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的功能，但單獨(dú)給予維生素E沒有任何抗腫瘤作用。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)中，藥學(xué)人員采用各`種方法提高抗腫瘤藥物的活性，降低毒性，從而開發(fā)高效低毒的抗腫瘤制劑，但是將藥物制備成前體藥物，尤其與維生素E連接的方法，現(xiàn)有技術(shù)中還未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種抗腫瘤藥物的前體藥物。
[0006]本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0007]將脂溶性的維生素E與抗腫瘤藥物通過化學(xué)鍵相連。
[0008]所述的抗腫瘤藥物為紫杉醇或多烯紫杉醇。
[0009]所述的連接維生素E與抗腫瘤藥物的化學(xué)鍵為單硫鍵、酯鍵、間隔二硫鍵(硫原子之間間隔兩個(gè)碳原子)、腙鍵等中的一種。
[0010]紫杉醇(PTX)或多烯紫杉醇(DOC)與維生素E (VE)連接后的結(jié)構(gòu)為:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種抗腫瘤藥物的前體藥物，其特征在于，將維生素E與抗腫瘤藥物通過化學(xué)鍵相連。
2.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物的前體藥物，其特征在于，抗腫瘤藥物指紫杉醇、多烯紫杉醇中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物的前體藥物，其特征在于，所述的化學(xué)鍵為單硫鍵、酷鍵、間隔二硫鍵、fe鍵中的一種。
4.一種藥物制劑，其特征在于:由權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的前體藥物與藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合制備成可供注射或口服給藥的劑型。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于:所述劑型為脂質(zhì)體，乳劑，脂微球，PLGA納米?；蛭⑶颉?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于，所述的乳劑包含前體藥物、注射用油、乳化劑，前體藥物、注射用油、乳化劑的重量比為1份:3~20份:1~20份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征是所述的注射用油選自紅花油、魚油、鴉膽子油、大豆油、甘油三酯、維生素E、辛癸酸甘油酯、月見草油、沙棘籽油、葵花籽油中的一種或一種以上的混合物；乳化劑選自維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、卵磷脂、TweenSO, Span20、聚氧乙烯蓖麻油、單油酸甘油酯的混合物的一種或一種以上的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于，所述的脂質(zhì)體包含前體藥物、磷脂、穩(wěn)定劑，前體藥物、磷脂、穩(wěn)定劑的重量比為1份:5-100份:1-30份。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其特征是，所述的磷脂選自天然提取磷脂、半合成磷脂、全合成的磷脂的一種或幾種的混合物；穩(wěn)定劑選自膽固醇、十四酸、十八胺、維生素E、TPGS、二硬脂酰磷脂酰膽堿、聚氧乙烯型非離子表面活性劑、兩親性聚乙二醇衍生物的一種或幾種的混合物。
10.權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的前體藥物或權(quán)利要求4-9所述的藥物制劑在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用，所述的癌癥為乳腺癌、卵巢癌、肝癌、口腔癌、肺癌、實(shí)體瘤、頭頸癌、胰腺癌、腦膠質(zhì)瘤、淋巴癌、食道癌、宮頸癌、腎癌。
【文檔編號(hào)】A61K31/337GK103861116SQ201410083503
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月6日
【發(fā)明者】劉鋒, 何仲貴, 王永軍, 劉丹, 付強(qiáng), 王鈍 申請(qǐng)人:沈陽藥大制劑新技術(shù)有限公司