一種具有協(xié)同抑制腫瘤作用的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥及基因工程領(lǐng)域，涉及抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物。其由芒果苷與長(zhǎng)春新堿組成的藥物組合物。上述組合物中，芒果苷與長(zhǎng)春新堿的摩爾比為10:0.1～2，優(yōu)選為10:0.5～1.5，更優(yōu)選為10:1。
【專利說(shuō)明】一種具有協(xié)同抑制腫瘤作用的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥及基因工程領(lǐng)域，涉及抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]長(zhǎng)春新堿是一種雙吲哚型生物堿。分子式C46H58N409。存在于夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中。甲醇中重結(jié)晶時(shí)為針狀結(jié)晶。熔點(diǎn)211~216°C，比旋光度+42° (氯仿)。溶于氯仿、丙酮和乙醇。其硫酸鹽熔點(diǎn)觀4~285° C，-28° (甲醇)；鹽酸鹽熔點(diǎn)244~246°C (分解)。
[0003]長(zhǎng)春新堿能抗癌，療效比長(zhǎng)春堿約高10倍，可用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病，療效較好，對(duì)其他急性白血病、何杰金氏病、淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤和乳腺癌也有療效。與長(zhǎng)春花堿(vinblastine)、泛洛洛新及泛洛洗汀等一起含在蔓長(zhǎng)春花(Vincamajor)中的生物堿。具有使細(xì)胞分裂(有絲分裂)在中期停止的作用，這與秋水仙素相似，但其作用比秋水仙素更強(qiáng)。與秋水仙素一樣可以與微管蛋白結(jié)合而抑制其生物活性，但結(jié)合部位不同。另外它與秋水仙素不同的是對(duì)微管蛋白以外的蛋白質(zhì)如肌動(dòng)蛋白及10納米細(xì)絲蛋白等也起作用。在臨床醫(yī)學(xué)上作為抗癌劑之一而被應(yīng)用，特別是對(duì)造血器官的腫瘤比較有效。長(zhǎng)春堿硫酸鹽可用于治療何杰金氏病和絨毛膜上皮癌，療效較好；對(duì)淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、急性白血病(VP，VDLP方案中的〃V〃為長(zhǎng)春新堿，D為柔紅霉素，〃L〃為門冬酰胺酶，〃P〃為潑尼松)、乳腺癌、腎母細(xì)胞瘤、卵巢癌、睪丸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和惡性黑色素瘤等也有一定療效。長(zhǎng)春新堿雖然抗腫瘤作用良好，但毒副作用大，主要是神經(jīng)毒性。
[0004]芒果苷，又稱芒果素，莞知母寧。淡灰黃色針狀結(jié)晶(50%乙醇)。熔點(diǎn)267~272°C(分解)。旋光度+43.3° (c=0.9，吡啶)，32° (乙醇)。略溶于甲醇、乙醇、水、可溶于熱稀甲醇、熱稀乙醇，不溶于非極性溶劑。存在于漆樹科植物芒果(Mangifera indica L.)的果實(shí)、葉、樹皮， 百合科植物知母(Anemarrhena asphodeloides Bge.)的根莖、地上部分，鳶尾科植物射干[Belamcanda chinensis (L.)DC.]的花、葉等植物中。其具有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗炎、抑菌、抗單純皰疹病毒HSV-2，利膽和免疫作用，緩解HSV-2病毒引起的骶骨神經(jīng)根病:表現(xiàn)為臀部或股部疼痛或感覺(jué)異常、尿潴留，它伴隨癥還有直腸炎、尿道炎綜合征等。
[0005]目前，尚未見長(zhǎng)春新堿與芒果苷聯(lián)合使用治療腫瘤的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種抑制腫瘤增殖的藥物組合物，尤其涉及由芒果苷與長(zhǎng)春新堿組成的藥物組合物。
[0007]上述組合物中，芒果苷與長(zhǎng)春新堿的摩爾比為10:0.1~2，優(yōu)選為10:0.5~1.5，更優(yōu)選為10:1。
[0008]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含有上述組合物的藥物制劑，所述組合物可以根據(jù)需要和藥學(xué)上可接受的輔料制備成合適的藥物制劑用于腫瘤治療，如口服制劑、注射制劑等。[0009]所述藥物制劑優(yōu)選為口服制劑，所述口服制劑選自片劑、膠囊、緩釋片劑、丸劑、顆粒劑、分散片、散劑。所述口服制劑所選用的輔料選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、淀粉漿、β_環(huán)糊精、卡波姆、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氫鈉、碳酸鈉、腸溶包衣粉中的一種或幾種。
[0010]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述組合物在制備治療癌癥疾病中的應(yīng)用，所述癌癥優(yōu)選為肝癌和肺癌。
[0011 ] 本發(fā)明的藥物組合物，在本發(fā)明的摩爾比范圍內(nèi)，在抑制腫瘤方面表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用。在應(yīng)用中可以明顯降低長(zhǎng)春新堿的用量，節(jié)省了成本并且降低了長(zhǎng)春新堿的毒副作用。
[0012]
【具體實(shí)施方式】
[0013]下面將進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。需要指出的是，以下說(shuō)明僅僅是對(duì)本發(fā)明要求保護(hù)的技術(shù)方案的舉例說(shuō)明，并非對(duì)這些技術(shù)方案的任何限制。本發(fā)明的保護(hù)范圍以所附權(quán)利要求書記載的內(nèi)容為準(zhǔn)。
[0014]實(shí)施例1
取相應(yīng)摩爾比的芒果苷和長(zhǎng)春新堿，混勻即得本發(fā)明的藥物組合物。芒果苷和長(zhǎng)春新堿摩爾比分別為 10:0.1,10:0.5，10:1,10:1.5，10:2。
[0015]本發(fā)明藥物組合物在人腫瘤細(xì)胞株體外生長(zhǎng)抑制的協(xié)同作用
將各類人腫瘤細(xì)胞株細(xì)胞懸浮在`含有10%(小)牛胎兒血清的細(xì)胞培養(yǎng)液中，以5X103/孔播種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)盤。在培養(yǎng)24小時(shí)后，分別加入芒果苷，長(zhǎng)春新堿或兩者組合物以不同濃度比混合加入培養(yǎng)液里。培養(yǎng)72小時(shí)后作MTT測(cè)定。用四氮唑鹽(MTT)法染色并計(jì)算單用及聯(lián)用時(shí)對(duì)細(xì)胞增殖的抑制率。
[0016]人腫瘤細(xì)胞株為:人肝癌細(xì)胞株(!fepG2)，人肺癌細(xì)胞株(A549)。
[0017]根據(jù)T.C.Chou在其技術(shù)論文提出的標(biāo)準(zhǔn)確立特定的藥物組合物是否具有協(xié)同、相加或拮抗作用，所述論文發(fā)表在雜志Pharmacological reviews, Volume 58, pages621-681(2006)中。所述多組分協(xié)同作用利用如下公式計(jì)算:
A/Ae+B/Be+C/Ce+D/De=CI
A、B、C和D是指中藥單體組合物的劑量，Ae, Be、Ce和De是指單獨(dú)采用單一中藥單體達(dá)到單體組合物的抑制率所需的單個(gè)組分的劑量，當(dāng)X值小于I時(shí)，說(shuō)明組分具有協(xié)同作用，X值等于I或大于I時(shí)說(shuō)明組分具有等效或拮抗作用。用CalcuSyn統(tǒng)計(jì)軟件及聯(lián)合用藥指數(shù)值(Cl)法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。當(dāng)CKl時(shí)，為協(xié)同作用，CI=I時(shí)，為相加作用；CI>1時(shí)，為拮抗作用。具體結(jié)果見下表1-2:
表1藥物單用及聯(lián)合使用對(duì)H印G2細(xì)胞株的效果
藥物濃度(微m/L)I細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率(％) |CI值
芒果苷(10微m)亍9±0.9'
芒果苷(2 微 m)_8.5+1.1__
芒果苷(40 微 m)|9.8±0.8
【權(quán)利要求】
1.一種抑制腫瘤增殖的藥物組合物，其特征在于，其由芒果苷與長(zhǎng)春新堿組成，芒果苷與長(zhǎng)春新堿的摩爾比為10:0.1~2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述芒果苷與長(zhǎng)春新堿的摩爾比優(yōu)選為 10:0.5 ~1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的組合物，其特征在于，所述芒果苷與長(zhǎng)春新堿的摩爾比優(yōu)選為10:1。
4.一種含有權(quán)利要求1所述組合物的藥物制劑，其特征在于，所述組合物可以根據(jù)需要和藥學(xué)上可接受的輔料制備成合適的藥物制劑，如口服制劑、注射制劑等。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑優(yōu)選為口服制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4-5任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于，所述口服制劑為片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑或散劑。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所`述癌癥為肝癌或肺癌。
【文檔編號(hào)】A61P1/16GK103860573SQ201410082405
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月7日
【發(fā)明者】張真, 張小濤, 韓淑燕, 韓淑紅 申請(qǐng)人:張真