用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的肽類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的肽類化合物，具體涉及一類肽化合物用于預(yù)防、減輕或/和治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的用途。
【專利說明】用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的肽類化合物
[0001]本申請是申請?zhí)枮?00780022239.7、申請日為2007年6月15日、發(fā)明名稱為“用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的肽類化合物”的專利申請的分案申請。
[0002]本申請要求2006年6月15日的美國專利臨時申請60/813，967的優(yōu)先權(quán)，其通過引用包括在本文中。本申請還要求2006年6月30日的EP06013655.3的優(yōu)先權(quán)，其通過引用包括在本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及一類肽化合物用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refractory statusepilepticus, SE)或相關(guān)病癥的用途。
[0004]特別地，本發(fā)明涉及一類肽化合物和用于治療SE的藥物如苯二氮雜萃類、抗驚厥
藥或巴比妥類，尤其是苯二氮雜$類的組合用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和與難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)的病癥，如癲癇發(fā)生或由難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的癲癇發(fā)生的用途。
【背景技術(shù)】
[0005]美國專利第5，378，729號描述了肽類化合物，其表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性并且可用于治療癲癇、神經(jīng)性焦慮、精神病和失眠。EP1541138描述了克用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的肽類化合物。然 而，這些專利沒有一篇描述了這些化合物用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和相關(guān)病癥，如癲癇發(fā)生或由難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的癲癇發(fā)生的用途。
[0006]癲癇發(fā)作是與導(dǎo)致行為或意識改變的過度神經(jīng)元活性相關(guān)的陣發(fā)性腦功能障礙的結(jié)果。癲癇代表兩種或更多種非激發(fā)的癲癇發(fā)作的復(fù)發(fā)并表示一種慢性腦部疾患。約
0.5%的人群患有癲癇，并且至多10%的人群在他們的一生中將遭受至少一次癲癇發(fā)作。
[0007]癲癇發(fā)作有兩種主要類型:部分性或局部性癲癇發(fā)作，其起源于腦中的部位，但可在事件的過程中擴展；以及全身性癲癇發(fā)作，其可同時影響兩個大腦半球。部分性癲癇發(fā)作以多種方式(意識錯亂、自動軀體運動、幻覺等)表現(xiàn)，這取決于其影響的大腦區(qū)域，并且如果它們在大腦中擴展，可以全身性強直-陣攣事件(驚厥)終止。復(fù)雜的部分性癲癇發(fā)為一類源于顳葉的部分性癲癇發(fā)作，且其特征是意識損傷，經(jīng)常先有幻覺先兆。如果部分性癲癇發(fā)作在腦中擴展，其可終止為全身性癲癇發(fā)作，例如強直-陣攣性驚厥。全身性癲癇發(fā)作有多種類型:驚厥性(強直-陣攣、強直、陣攣性、肌陣攣)和非驚厥性(失神、失張力)。通常，所有類型的癲癇發(fā)作均持續(xù)至多幾分鐘，通常少于5分鐘。驚厥性癲癇發(fā)作，特別是強直-陣攣事件，通常導(dǎo)致意識損傷。
[0008]目前，將癲癇持續(xù)狀態(tài)定義為持續(xù)30分鐘或更長時間的癲癇發(fā)作，或發(fā)生30分鐘或更長時間的一系列連續(xù)癲癇發(fā)作，在此期間受試者沒有完全恢復(fù)意識。然而，許多臨床醫(yī)師和許多近期主要的研究論文認(rèn)為如果患者癲癇發(fā)作持續(xù)超過5分鐘，則該患者處于癲癇持續(xù)狀態(tài)。
[0009]對于本申請的目的，SE將被理解為意指任何癲癇事件，其中全身性或部分性癲癇發(fā)作持續(xù)時間超過5分鐘，或其中在超過5分鐘的時期間發(fā)生一系列全身性或部分性癲癇發(fā)作，在此期間在癲癇發(fā)作之間沒有完全恢復(fù)意識。
[0010]癲癇持續(xù)狀態(tài)有兩種主要類型:全身性(驚厥性和非驚厥性)和局部性。全身驚厥性狀態(tài)是最嚴(yán)重的類型并且拌有高發(fā)病率和死亡率。癲癇持續(xù)狀態(tài)可發(fā)生在先前診斷為癲癇的患者中。然而，狀態(tài)更頻繁地發(fā)生在先前沒有癲癇的受試者中并且狀態(tài)的發(fā)生經(jīng)常與嚴(yán)重和急性腦疾病(例如，腦炎或中風(fēng))有關(guān)。除此之外，包括低血糖、高熱、藥物過量或者酒精或藥物戒斷的各種狀況可能是SE的原因。因此，例如在復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的模型中或在具有復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的患者中，化合物或組合的抗驚厥活性不一定預(yù)示著對抗SE的活性。SE不但是一種威脅生命的疾病而且引起神經(jīng)元細(xì)胞丟失和癲癇發(fā)生。
[0011]癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥表示急癥，并且優(yōu)選使用靜脈內(nèi)藥物治療進行藥理學(xué)治
療。目前用于初始治療的藥物包括靜脈內(nèi)用的苯二氮雜類(例如地西泮或勞拉西泮)、
抗^(厥藥(例如苯妥英、磷苯妥英或丙戊酸)和巴比妥類(例如苯巴比妥)。也使用靜脈內(nèi)丙戊酸。還可使用直腸或肌內(nèi)給藥途徑。盡管這些為一線治療，但有超過40%的受試者沒有反應(yīng)。在這些情況下，例如由戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚、高劑量咪達唑侖或其他苯二氮雜.1'類誘導(dǎo)的藥理昏迷是需要治療狀態(tài)。
[0012]最近的基于群體的研究顯示成人中癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的急性死亡率為27%，并且有一種共識認(rèn)為使用的常規(guī)藥物不能令人滿意。雖然如果在癲癇持續(xù)狀態(tài)過程很早期給予，它們作用相對良好，但是如果在癲癇發(fā)作持續(xù)超過半小時它們就很快喪失其功效。巴比妥類和其它GABA能藥物從未變得完全無效，但可能需要如此高的劑量以至于毒副作用妨
礙了完全有效的治療。例如在動物模型中，苯二氮雜革.類的效能在自持癲癇持續(xù)狀態(tài)的30
分鐘內(nèi)可減少20倍。其它抗驚厥藥，如苯妥英也會喪失效能，但更慢。因此，在當(dāng)前治療癲癇持續(xù)狀態(tài)中，早期開始抗驚厥藥是關(guān)鍵并且避免其長時程后果，例如神經(jīng)元細(xì)胞丟失和療癇發(fā)生(關(guān)于綜述，參見 Chen Jff, Wasterlain CG, Lancet Neurol2006, 5:246-56)。
[0013]尚未建立如本文中所定義的難治性SE的最佳治療及其后果的預(yù)防。
[0014]癲癇持續(xù)狀態(tài)后癲癇的發(fā)病率較單純性‘正?！d癇發(fā)作后的癲癇發(fā)病率高3倍，這表明癲癇持續(xù)狀態(tài)是高致癲癇的(參見Chen和Wasterlain Lancet Neurology2006)。迄今為止還沒有藥物顯示抑制在人類中癲癇持續(xù)狀態(tài)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)生。
[0015]最頻繁使用的是例如施用咪達唑侖(參見Claassen等人,Neurology57 (2001), 1036-1042)、異丙酌或戍巴比妥(Stecker等人，Epi lepsia39 (1998)，18-26)?；谟蒀laassen等人(Epilepsia43(2002), 146-153)文獻綜述的難治性SE患者對用咪達唑侖、異丙酚或戊巴比妥治療的反應(yīng)的薈萃分析揭示低治療失敗，但是對于戊巴比妥有低血壓的高發(fā)病率，對于咪達唑侖有大量的突破性癲癇發(fā)作以及對于所有治療有類似的大量的停藥性癲癇發(fā)作。因此，對于難治性SE的進一步治療選擇存在未滿足的需求。
[0016]雖然癲癇發(fā)作是癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)的常見癥狀，但是癲癇持續(xù)狀態(tài)卻頻繁發(fā)生在未患有癲癇的受試者中。各種其他疾病如中風(fēng)、腦外傷或腦炎或各種病癥象低血糖、高熱、藥物過量或者酒精或藥物停用可能是癲癇持續(xù)狀態(tài)的原因。因此，在復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的模型中或在患有復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的患者中，抗1驚厥活性不一定預(yù)示著對抗癲癇持續(xù)狀態(tài)的活性。[0017]認(rèn)為現(xiàn)有的抗癲癇藥物通過多種作用機制起作用，所述機制包括例如通過與電壓門控鈉、鈣或鉀通道相互作用改變神經(jīng)元沖動傳播，或者通過加強抑制性GABA ( Y -氨基丁酸)系統(tǒng)或通過抑制興奮性谷氨酸系統(tǒng)影響神經(jīng)傳遞。
[0018](R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺(拉考沙胺，以前稱為SPM927或harkoseride)是最初合成為抗驚厥藥的功能化氨基酸。當(dāng)在一些抗驚厥動物模型中評價時，拉考沙胺與其它臨床有效的抗驚厥藥(苯妥英、卡馬西平)相比似乎作用更強和有效。
[0019]拉考沙胺是本文中式(I)、(II)或/和(III)包含的一類化合物的代表，其通常具有優(yōu)良的耐受性。因此，特別是由于無法接受的不良副作用的風(fēng)險，通過增加常規(guī)抗癲癇藥的劑量不能克服SE的難治性屬性，本發(fā)明方法可能是有利的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]尚無報道式⑴、(II)或/和(III)化合物用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的用途。因此，本發(fā)明涉及式(I)、(II)或/和(III)化合物在制備用于預(yù)防、減輕或/和治療難治性癲癇病癥，特別是難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)的病癥的藥物組合物中的用途。
[0021]而且，提供一種在受試者中治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和相關(guān)病癥的方法，該方法包括向受試者施用至少一種式(I)、(II)或/和(III)化合物。
[0022]癲癇持續(xù)狀態(tài)，包括難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的長時程后果為神經(jīng)元損傷，例如海馬中的細(xì)胞丟失和癲癇發(fā)生，即在首次癲癇持續(xù)狀態(tài)事件后的數(shù)月到數(shù)年發(fā)生的自發(fā)性癲癇發(fā)作。
[0023]本文使用的“與`癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)的病癥”或“與難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)的病癥”包括癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的病癥，例如癲癇發(fā)生或神經(jīng)元細(xì)胞丟失。本文使用的“癲癇發(fā)生”包括癲癇的發(fā)展，如慢性癲癇，或如本文所描述的癲癇病癥。
[0024]令人意外地發(fā)現(xiàn),在穿質(zhì)通路(perforant path)刺激的大鼠中自持性癲癇持續(xù)狀態(tài)(SSSE)發(fā)生后40分鐘施用拉考沙胺(50mg/kg)使癲癇發(fā)作頻率和累積癲癇發(fā)作持續(xù)時間減少40%。6個月后，發(fā)展為慢性癲癇的大鼠百分比從100%減少到30%。類似地，6個月后每周的癲癇發(fā)作次數(shù)減少60%。SSSE誘導(dǎo)后6個月，載體處理的動物100%發(fā)展為每周平均癲癇發(fā)作110次的自發(fā)復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作。用拉考沙胺(30-50mg/kg)治療后，僅30%的大鼠發(fā)展為自發(fā)復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作并且癲癇發(fā)作頻率減少60%。文獻數(shù)據(jù)顯示在該模型中自持性
癲癇持續(xù)狀態(tài)在癲癇持續(xù)狀態(tài)的前10分鐘內(nèi)對用苯二氮雜,(6.類或乙內(nèi)酰脲類(苯妥英和
磷苯妥英)的治療是有反應(yīng)的，但稍后變得對抗這些藥物(Mazarati等人1999，Neurosc1.Lett.265:187-190)。
[0025]在SE的大鼠鋰/毛果蕓香堿模型中，在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后10分鐘用拉考沙胺治療(50mg/kg)仍然導(dǎo)致運動型癲癇發(fā)作癥狀減少，而常規(guī)抗-狀態(tài)藥物完全無效。雖然
常規(guī)抗-狀態(tài)藥物例如苯二氮雜?類無效，但令人意外地的是，在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后10
分鐘施用的50mg/kg拉考沙胺和癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后15分鐘施用的20mg/kg地西泮聯(lián)合優(yōu)于單獨施用拉考沙胺，由于通過該聯(lián)合治療在所有大鼠中實現(xiàn)了癲癇發(fā)作的完全控制。
[0026]從這些試驗發(fā)現(xiàn)中，得出如下結(jié)論:本發(fā)明化合物，特別是拉考沙胺，或本發(fā)明化合物，特別是拉考沙胺與用于治療SE的其他藥物，例如苯二氮雜I類、抗驚厥藥或巴比妥
類，特別是苯二氮雜$類如地西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、氯硝西泮、氯拉.1酸或/和氯巴
占的組合，適用于治療持久的癲癇持續(xù)狀態(tài)，所述癲癇持續(xù)狀態(tài)已變得難治，或者在其持續(xù)過程中它是難治的或變得難治。
[0027]本發(fā)明式(I)、(II)或/和(III)化合物，特別是拉考沙胺，具有良好的耐受性，這是優(yōu)于其它通常使用的治療難治性癲癇病癥如難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療劑的優(yōu)點。
[0028]不受理論限制，式(I)、(II)或/和(III)化合物的作用模式不同于普通抗癲癇藥。本發(fā)明化合物以與其它已知的抗癲癇藥相當(dāng)?shù)姆绞讲挥绊戨x子通道，而加強了GABA-誘導(dǎo)的電流，但是沒有觀察到與任何已知GABA受體亞型直接的相互作用。減弱了谷氨酸誘導(dǎo)的電流，但所述化合物不與任何已知的谷氨酸受體亞型直接相互作用。
[0029]本文所用的“癲癇病癥”是指一種疾病狀態(tài)，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和叢集性癲癇發(fā)作。
[0030]本文所用的“難治性癲癇病癥”是指一種疾病狀態(tài)，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和叢集性癲癇發(fā)作，其至少對在癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和癲癇的治療中使用的一種或多種藥物部分耐受或基本耐受。特別地，這些藥物不同于本文定義的式Ι、π或
/和III化合物。更特別的，它涉及一種疾病狀態(tài)，其對至少一種選自苯二氮雜f類、巴比
妥類和不同于本文定義的式1、II或/和III化合物的抗驚厥藥的藥物部分耐受或基本耐受，所述抗驚厥藥特別地選自地西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英、磷苯妥英、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0031]具體患者中難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥可事先存在，或可由癲癇持續(xù)狀態(tài)的持續(xù)引起。`
[0032]在本發(fā)明的某些實施方案中，難治性癲癇病癥包括癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和叢集性癲癇發(fā)作，由于它的持續(xù)時間至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘或至少約60分鐘,優(yōu)選至少約30分鐘、至少約45分鐘或至少約60分鐘，其已經(jīng)變得至少部分不應(yīng)。
[0033]在某些實施方案中，通過本發(fā)明方法治療的SE最初對治療本文所描述的癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和癲癇中所使用的一種或多種藥物治療是有反應(yīng)的，但是當(dāng)它持續(xù)至少約10分鐘，例如至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘或至少約60分鐘時變得至少部分不應(yīng)。
[0034]本發(fā)明化合物，特別是拉考沙胺，可用于難治性病癥的一線治療，所述難治性病癥由于如上述所定義的疾病狀態(tài)的持續(xù)時間被認(rèn)為是難治的。更具體地，本發(fā)明藥物組合物適合用于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥的一線治療。
[0035]本發(fā)明化合物還可用于難治性病癥的二線治療，其中治療耐受性在先前的治療中
已經(jīng)變得明顯，特別是在用苯二氮雜I'類、巴比妥類和不同于本發(fā)明化合物的抗驚厥藥，
特別是苯妥英、磷苯妥英和丙戊酸鹽的治療中。更具體地，本發(fā)明藥物組合物適用于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥的二線治療。[0036]難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)中的癲癇發(fā)作可為局部性癲癇發(fā)作或/和全身性癲癇發(fā)作。全身性癲癇發(fā)作可為驚厥性全身癲癇發(fā)作，如強直-陣攣、強直、陣攣或肌陣攣性癲癇發(fā)作，或可為非驚厥性癲癇發(fā)作，如失神或無張力性癲癇發(fā)作。通常，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)包括至少部分意識喪失。
[0037]因此，在一個實施方案中，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥包括局部性癲癇發(fā)作或/和全身性癲癇發(fā)作。在另一個實施方案中，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥包括驚厥性癲癇發(fā)作，如強直-陣攣、強直、陣攣或肌陣攣性癲癇發(fā)作，或/和非驚厥性癲癇發(fā)作，如失神或無張力性癲癇發(fā)作。
[0038]在再另一個實施方案中，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥包括急性反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和叢集性癲癇發(fā)作。
[0039]本發(fā)明的再另一方面為藥物組合物，其包含至少一種如本文中所定義的式1、II或/和III化合物，優(yōu)選拉考沙胺，用于預(yù)防、減輕或/和治療難治性癲癇病癥如難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥。
[0040]如上述討論，令人意外地發(fā)現(xiàn)在癲癇持續(xù)狀態(tài)動物模型中癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后15分鐘施用的拉考沙胺和地西泮的組合優(yōu)于單獨施用拉考沙胺，由于通過該聯(lián)合治療在所有大鼠中實現(xiàn)了癲癇發(fā)作的完全控制。發(fā)現(xiàn)在這一點上及時單獨施用地西泮是無效的。因此，
式1、II或/和III化合物還可與其它活性劑例如抗癲癇藥，特別是苯二氮雜I類藥物一
起施用。
[0041]本發(fā)明的另一方面 為藥物組合物，其包含
[0042](a)至少一種如本文中所定義的式1、II或/和III化合物，優(yōu)選拉考沙胺，以及
[0043](b)至少一種其它活性劑，例如苯二氮雜(6.類，優(yōu)選地西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、
氯硝西泮、氯拉I酸或/和氯巴占。
[0044]在一個具體實施方案中，所述其它活性劑為抗癲癇藥，例如包含至少一種苯二氮雜,萃類、巴比妥類和/或除式(I)化合物以外的抗驚厥藥。
[0045]在一個實施方案中，藥物組合物包括以下具體組合之一:拉考沙胺和地西泮、拉考沙胺和勞拉西泮、或拉考沙胺和咪達唑侖。在這個實施方案中，(a)化合物為拉考沙胺并且(b)化合物為地西泮、勞拉西泮或咪達唑侖。
[0046]本文所用的“苯二氮雜I類”包括用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的任何苯二氮雜.1.類，
包括地西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、氯硝西泮、氯拉,I彳酸和氯巴占。優(yōu)選的苯二氮雜I類為
地西泮、勞拉西泮或/和咪達唑侖。另外的抗癲癇劑還包括抗驚厥藥或/和巴比妥類。
[0047]上述所定義的包含藥物(a)和(b)的組合的藥物組合物對預(yù)防、減輕或/和治療上述所定義的任何療癇病癥，特別是難治性病癥是有益的。
[0048]通過本實施方案的方法可治療的難治性癲癇病癥不僅包括上述所定義的難治性SE，而且包括對用抗癲癇藥物如苯二氮雜|—類、巴比妥類和/或不同于式(I)化合物的抗驚厥藥的治療至少部分耐受或基本耐受的癲癇發(fā)作，反復(fù)性癲癇發(fā)作和叢集性癲癇發(fā)作，包括不一定涉及意識喪失的癲癇發(fā)作。
[0049]本發(fā)明的再另一方面為至少一種如本文中所定義的式1、11或/和III化合物，特別是拉考沙胺在制備用于預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)生的藥物組合物中的用途。在該用途中，“癲癇發(fā)生”包括如本文所描述的癲癇發(fā)生的所有實施方案。
[0050]本發(fā)明的再另一方面為一種預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)生的方法，該方法包括向需要的受試者施用至少一種如本文中所定義的式Ι、π或/和III化合物，特別是拉考沙胺。在該方法中，“癲癇發(fā)生”包括本文所描述的癲癇發(fā)生的所有實施方案。在一個實施方案中，癲癇發(fā)生與癲癇持續(xù)狀態(tài)，如難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)。
[0051]在一個實施方案中，本發(fā)明用于預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)生的方法包括施用其它活性劑，尤其是苯二氮雜I類如地西泮、勞拉西泮或/和咪達唑侖。
[0052]在另一個實施方案中，在本發(fā)明的預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)生的方法中，所述至少一種如本文定義的式Ι、π或/和III化合物，特別是拉考沙胺在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后施用。在本發(fā)明的預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)生的方法中，所述至少一種式1、II或/和III化合物可在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后至少約10分鐘或至少30分鐘施用。式1、II或/和III化合物特別是拉考沙胺，可以約50至約500毫克的劑量施用。式1、II或/和III化合物，特別是拉考沙胺，可靜脈內(nèi)給藥。
[0053]式1、II或/和III化合物和其它的活性劑，例如苯二氮雜.1.類可以配制在一種
藥物制劑(單個劑型)中用于同時施用，或可以配制在兩種或更多種不同的制劑(單獨的劑型)中用于同時或/和相繼施用。在單獨的劑型中兩種不同制劑可通過相同途徑或不同途徑施用。
[0054]單獨的劑型可任選是共同包裝的，例如在單個的外包裝內(nèi)的單個容器或多個容器中，或者共同存在于單獨的包裝中(“共同提供”)。作為共同包裝或共同提供的實例，考慮
在單獨的容器中包含式ι、π或/和III化合物和苯二氮雜f類的藥劑盒。在另一個實例
中，可單獨包裝式1、II或/和III化合物和其它活性劑，例如苯二氮雜類，并且可用于彼此獨立銷售，但是共同銷售或共同推廣用于根據(jù)本發(fā)明的用途。對于根據(jù)本發(fā)明的用途，單獨的劑型也可單獨和獨立地給予患者。
[0055]在另一個實施方案中，藥物組合物包含單個劑型，該單個劑型包含至少一種式1、II或/和III化合物和至少一種其它活性劑，例如苯二氮雜I類。
[0056]另外，還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種式1、II或/和III化合物，至少一種苯二氮雜I類，以及至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。
[0057]在另一個實施方案中，本發(fā)明藥物組合物包含單獨的劑型，其包含
[0058](i)包含至少一種式1、II或/和III化合物的第一組合物，以及
[0059](ii)包含至少一種其它活性劑例如苯二氮雜.1類的第二組合物。
[0060]在本發(fā)明再另一個實施方案中，包含至少一種其它活性劑的第二組合物(ii)可以是可商購的組合物。[0061 ] 在一個實施方案中，制備本發(fā)明藥物組合物施用于哺乳動物，優(yōu)選用于人類。
[0062]本發(fā)明藥物組合物，特別是包含至少一種本發(fā)明化合物和至少一種苯二氮雜.f
類的組合物可制備用于在癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥發(fā)生后至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約40分鐘、至少約45分鐘或至少約60分鐘,優(yōu)選至少約30分鐘、至少約45分鐘或至少約60分鐘施用。
[0063]本發(fā)明藥物組合物，特別是包含至少一種本發(fā)明化合物和至少一種苯二氮雜I
類的組合物可制備用于向患有難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者施用，其對在治療癲癇持續(xù)狀態(tài)中使用的藥物至少部分或基本耐受，所述藥物特別地選自地西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英、磷苯妥英、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0064]可制備包含(a)至少一種式(I)、(II)或/和(III)化合物和(b)至少一種其它活性劑，例如苯二氮雜I類的本發(fā)明藥物組合物，用于預(yù)防、減輕或/和治療癲癇持續(xù)狀態(tài)(包括難治性和非-難治性癲癇持續(xù)狀態(tài))或/和癲癇。
[0065]本發(fā)明再另一方面是一種用于預(yù)防、減輕或/和治療難治性癲癇病癥的方法，其中所述方法包括對需要的受試者施用至少一種式1、II或/和III化合物，特別是拉考沙
胺，任選與其它活性劑例如苯二氮雜?類一起施用。
[0066]在一個實施方案中，所述方法進一步包含施用第二活性劑，特別是選自以下的抗癲癇藥:苯二氮雜1.類、巴比妥類和除式(I)化合物外的抗驚厥劑。
[0067]本發(fā)明另一方面是`一種用于預(yù)防、減輕或/和治療癲癇病癥的方法，其中所述方法包括以治療有效量對需要的受試者聯(lián)合施用至少一種式Ι、π或/和III化合物，特別是
拉考沙胺，以及苯二氮雜革'類,特別是地西泮、勞拉西泮或/和咪達唑侖。一個實施方案包
含聯(lián)合施用以下特定組合之一:拉考沙胺和地西泮、拉考沙胺和勞拉西泮、或拉考沙胺和咪達唑侖。
[0068]根據(jù)上述任一個實施方案，示例性式(I)化合物是拉考沙胺，(R)_2-乙酰氨
基-N-芐基-3-甲氧基丙酉先胺。
[0069]在本發(fā)明方法中，所述至少一種本發(fā)明化合物，單獨或與至少一種其它化合物，例如苯二氮雜I類聯(lián)合，優(yōu)選在病癥發(fā)生后，例如，在病癥發(fā)生后約10分鐘、約15分鐘、約20
分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約45分鐘、約60分鐘或更多時間向需要的受試者施用。
[0070]術(shù)語“聯(lián)合施用”是指當(dāng)對受試者一起或分別施用時，多種藥物可以共同有效地給受試者帶來治療益處。該聯(lián)合施用也稱作“聯(lián)合”、“聯(lián)合治療”、“共同治療”、“輔助治療”或“附加治療”。例如，一種藥物可能強化或增強另一種藥物的治療效果，或者減少另一種藥物的不良副作用，或一種或多種藥物能以較單獨使用時更低的劑量有效施用，或能提供比單獨使用時更大的治療益處，或者能補充地解決疾病或病癥的不同方面、癥狀或病原因素。
[0071]聯(lián)合給藥包括在需要的受試者中施用足以達到或/和維持治療有效的濃度，例如血漿濃度的量的所述藥物的組合。聯(lián)合給藥包括同時或/和相繼給藥。同時給藥包括施用作為單個組合物或作為不同組合物的所述藥物。
[0072]相繼施用通常包括在至多約90分鐘的時間間隔內(nèi)，時間間隔例如至多約60、至多約45、至多約40、至多約30、至多約20、至多約10或至多約5分鐘內(nèi)施用式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，以及第二活性劑。施用時間間隔可取決于藥物施用的劑型和途徑?？墒紫仁┯檬?I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，或可首先施用第二活性劑。
[0073]如在本實施方案中，當(dāng)所述方法進一步包含施用第二活性劑時，式(I)、(II)或
(III)化合物例如拉考沙胺，以及第二活性劑例如苯二氮雜1.類，可以配制在一種藥物制
劑(單個劑型)中用于同時施用，或可以配制在兩種或更多種不同的制劑(單獨的劑型)中用于同時和/或相繼施用。單獨的劑型可通過相同途徑或通過不同途徑施用。
[0074]單獨的劑型可任選是共同包裝的，例如在單個的外包裝內(nèi)的單一容器或多個容器中，或者共同存在于單獨的包裝中(“共同存在”)。作為共同包裝或共同存在的例子，考慮
在單獨的容器中包含式(I)、(II)或(III)化合物和苯二氮雜?類的藥劑盒。在另一個實
例中，可單獨包裝式(I)、(II)或(III)化合物和苯二氮雜罩'類，并且可用于互相獨立銷
售，但是共同銷售或共同推廣用于根據(jù)本發(fā)明的用途。單獨的劑型也可單獨和獨立地給予患者，以用于根據(jù)本發(fā)明的用途。
`[0075]在本發(fā)明另一個實施方案中，治療組合包含至少一種式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，以及至少一種苯二氮雜革類。所述組合可用于治療對其應(yīng)答的任何醫(yī)學(xué)狀況，包括但不限于癲癇病癥如SE，例如如上所述其中此類病癥是難治的或變得難治。
[0076]可聯(lián)合使用任何苯二氮雜|類，特別是具有抗癲癇活性的苯二氮雜I類，如地西
泮、勞拉西泮、咪達唑侖、氯硝西泮、氯拉$酸和氯巴占中的一個或多個。
[0077]式(I)、(II)或(III)化合物例如拉考沙胺，以及苯二氮雜?類例如地西泮、勞拉
西泮或咪達唑侖，克以治療有效的總量和相對量存在于組合中。例如，在包含拉考沙胺和地西泮的組合中，拉考沙胺可以提供約50至約500毫克劑量的量存在并且地西泮以提供約10至約100毫克劑量的量存在。
[0078]治療組合的每個成分可以適于想要的給藥途徑的藥物組合物提供，例如作為可注射的組合物提供，其中靜脈內(nèi)給予成分。如上更完全所述的，每個藥物組合物包含一種或多
種輔料成分。所述苯二氮雜|類，例如可以可商購的藥物組合物的形式提供。
[0079]或者，式(I)、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，以及苯二氮雜革類可以適合具體施用途徑的單個藥物組合物提供。
[0080]因此，在本發(fā)明的再另一個實施方案中，藥物組合物包含
[0081](a)至少一種式⑴、(II)或(III)化合物，例如拉考沙胺；
[0082](b)至少一種苯二氮雜,類，例如地西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、氯硝西泮、氯拉..$酸和/或氯巴占；以及[0083](c)至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。
[0084]本文所用的“藥學(xué)上可接受的輔料”包括本領(lǐng)域中熟知的用于藥物活性物質(zhì)的任何和所有的上述提及的此類物質(zhì)，以及任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑。任何常規(guī)輔料除了與一種或兩種活性成分不相容的以外，其在本實施方案的藥物組合物中的使用都被關(guān)注。除上文所述的那些成分外，可任選存在一種或多種其它活性劑。
[0085]因為癲癇持續(xù)狀態(tài)是緊急情況，需要立即施用式1、II或/和III化合物和任選
的其它活性劑，例如苯二氮雜I類。相繼施用包括在至多5分鐘、至多10分鐘、至多20分
鐘、至多30分鐘、至多40分鐘、至多60分鐘或至多90分鐘的時間間隔內(nèi)施用式Ι、Π或/和III化合物和其它活性劑。式1、II或/和III化合物和其它活性劑的施用時間間隔可取決于劑型?？墒紫仁┯檬?、II或/和III化合物，或可首先施用其它活性劑。
[0086]本發(fā)明的化合物具有通式(I)
【權(quán)利要求】
1.(R)-2-乙酰氨基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)生的藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述的癲癇發(fā)生包括癲癇的發(fā)展。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述的癲癇包括慢性癲癇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述的癲癇包括癲癇病癥，該癲癇病癥選自癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、反復(fù)性癲癇發(fā)作和持續(xù)至少約10分鐘的叢集性癲癇發(fā)作。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述的癲癇持續(xù)狀態(tài)包括難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述的癲癇病癥包括局部性癲癇發(fā)作、全身性癲癇發(fā)作、驚厥性癲癇發(fā)作、急性反復(fù)性癲癇發(fā)作、叢集性癲癇發(fā)作和/或非驚厥性癲癇發(fā)作。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述的驚厥性癲癇發(fā)作選自強直-陣攣性癲癇發(fā)作、強直性癲癇發(fā)作、陣攣性癲癇發(fā)作和/或肌陣攣性癲癇發(fā)作。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述的非驚厥性癲癇發(fā)作是失神或無張力性癲癇發(fā)作。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述的癲癇病癥包括急性反復(fù)性癲癇發(fā)作。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述的癲癇發(fā)生由癲癇持續(xù)狀態(tài)引起。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，`其中所述的癲癇持續(xù)狀態(tài)是難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。
【文檔編號】A61P25/12GK103751157SQ201410040413
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日:2006年6月15日
【發(fā)明者】T·施特爾 申請人:優(yōu)時比制藥有限公司