苯基取代的環(huán)烷胺作為一元胺再攝取抑制劑的制作方法
【專利摘要】公開了苯基-取代的環(huán)己胺衍生物以及它們的合成和表征方法。本文提出了使用這些化合物治療/預防神經(jīng)障礙，以及它們的合成方法。本發(fā)明的示例性化合物抑制內(nèi)源性一元胺如多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取（例如，來自突觸裂隙）并且調(diào)節(jié)一種或多種一元胺轉(zhuǎn)運蛋白。也提供了包含本發(fā)明的化合物的藥物制劑。
【專利說明】苯基取代的環(huán)烷胺作為一元胺再攝取抑制劑
[0001]本申請是中國專利申請?zhí)?00880018324.0(PCT/US2008/065571 )，申請日2008年6月2日，發(fā)明名稱為“苯基取代的環(huán)烷胺作為一元胺再攝取抑制劑”的分案申請。
[0002]相關(guān)申請的交叉參考
[0003]本申請要求2007年5月31日提交的美國臨時專利申請第60/941，242號的優(yōu)先權(quán)，所述美國臨時申請的公開內(nèi)容通過引用以其全部并入本文，用于所有目的。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)障礙的化合物和組合物。
【背景技術(shù)】
[0005]精神障礙是由導致認知、情感、情緒或感情異常的可確認癥狀為特征的腦病理狀況。這些障礙可以在癥狀的嚴重程度、持續(xù)時間和功能障礙上不同。精神障礙折磨著全世界數(shù)百萬人，由于失去生產(chǎn)力和依賴護理，導致大量的人痛苦和成為經(jīng)濟負擔。
[0006]在過去幾十年中，使用藥理劑來治療精神障礙已經(jīng)大大增加，這在很大程度上歸因于神經(jīng)科學和分子生物的研究進展。此外，化學家在產(chǎn)生這樣的化合物方面日益有經(jīng)驗——該化合物是具有更小副作用的治療劑、用于糾正伴隨精神障礙的生化變化。
[0007]然而，盡管已經(jīng)出現(xiàn)了 許多進展，但許多精神病用現(xiàn)在的藥劑依然沒有被治療或被不適當治療。此外，許多當前的藥劑和與精神病無關(guān)的分子靶相互作用。這種不加區(qū)別的結(jié)合可能導致可大大影響治療總效果的副作用。在一些情況下，所述副作用如此嚴重以致需要停止治療。
[0008]抑郁癥是一種情感障礙，其發(fā)病機理不能通過任何單一的原因或理論來解釋。其特征在于持久的情緒低落或?qū)χ車h(huán)境的興趣降低，并伴隨著下列癥狀中的至少一種:活力和動力減少，注意力難以集中，睡眠和食欲改變，和不時有自殺意念(American Psychiatric Association:Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders, ed.4.Washington, American Psychiatric Association, 1994)。大多數(shù)抑郁與高發(fā)病率和死亡率有關(guān)，其中自殺率為10-25% (Kaplan H I, Sadock BJ(eds): Synopsis of Psychiatry.Baltimore, Williams&Wilkins,1998，ρ.866)。 雙重再攝取抑制劑也可以用于減小通常與抑郁有關(guān)的疲勞(參見，例如，“Bupropionaugmentation in the treatment of chronic fatigue syndrome with coexistentmajor depression episode，，，Schonfeldt-Lecuona 等人，Pharmacopsychiatry39 (4):152-4, 2006 ；^Dysthymia: clinical picture, extent of overlap with chronicfatigue syndrome, neuropharmacological considerations, and new therapeuticvistas” Brunello 等人，J.Affect.Disord.52 (1-3): 275-90，1999 ;“Chronic fatiguesyndrome and seasonal affective disorder: comorbidity, diagnostic overlap, andimplications for treatment”，Terman 等人，Am.J.Med.105 (3A): 115S-124S, 1998)。
[0009]抑郁被認為是由去甲腎上腺素能系統(tǒng)或5-羥色胺能系統(tǒng)中的機能失常造成的，更具體地，是由在功能上重要的腎上腺素能受體或5-羥色胺能受體的某些神經(jīng)遞質(zhì)(NT)的缺乏造成的。
[0010]神經(jīng)遞質(zhì)作為與特定受體相互作用的結(jié)果而產(chǎn)生它們的作用。神經(jīng)遞質(zhì)一包括去甲腎上腺素(NE)和/或血清素(5-羥色胺，或5-HT)—在腦神經(jīng)元中合成并儲存在小泡中。在神經(jīng)刺激時，NT被釋放到突觸裂隙中，在那里它們與各種突觸后受體相互作用。5-HT和/或NE的突觸水平的局部缺乏被認為與抑郁、失眠和注意力的病因?qū)W有關(guān)。
[0011]去甲腎上腺素涉及激醒、夢和情緒的調(diào)節(jié)。去甲腎上腺素也可以通過收縮血管和增加心率來促進血壓的調(diào)節(jié)。
[0012]5-羥色胺(5-HT)涉及各種病癥的病因?qū)W或治療。5-HT的最廣泛研究的作用是它們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的那些作用。5-HT的功能眾多，包括食欲、睡眠、記憶和學習、溫度調(diào)節(jié)、情緒、行為(包括性行為和致幻行為)、心血管功能、平滑肌收縮和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的控制。在末梢區(qū)域，5-HT似乎在血小板穩(wěn)態(tài)和胃腸道(GI tract)的運動性中起主要作用。5-HT的作用通過三個主要機制終止:擴散；新陳代謝和再攝取。5-HT作用終止的主要機制是通過突觸前膜的再攝取。在5-HT作用于其各種突觸后受體之后，它從突觸裂隙離開，以類似于其它生物胺的方式通過包括特定膜轉(zhuǎn)運器的攝取機制回到神經(jīng)末梢。選擇性抑制這種攝取的藥劑增加突觸后受體處的5-HT濃度，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其可用于治療各種精神障礙，特別是抑郁癥。[0013]多年來，抑郁癥的治療方法包括使用這樣的藥劑，所述藥劑通過抑制NE和5-HT的代謝(例如，一元胺氧化酶抑制劑)或抑制再攝取(例如，三環(huán)抗抑郁劑或選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs))來增加它們的水平。
[0014]在美國，有超過20種已批準的抗抑郁劑藥物。目前可用的典型三環(huán)抗抑郁劑(TCA)主要用于阻止NE的攝取，并且也在不同程度上阻止5-HT的攝取，這取決于它們是仲胺還是叔胺。與仲胺如昔帕明(desipramine)相比,叔胺如丙咪嗪(imipramine)和阿米替林(amitriptyline)是更具選擇性的5-HT而不是兒茶酹胺的攝取抑制劑。
[0015]選擇性5羥色胺再攝取抑制劑已經(jīng)被作為潛在的抗抑郁劑研究。氟西
汀(fluoxetine) (PROZAC?)、舍曲林(sertraline) (ZOLOFT?)和帕羅西汀
(paroxetine) (PAXEL?)是目前美國市場上的SSRI的三個實例。這些藥劑似乎不比TCA
具有更大的效力，它們通常也不具備更快的作用開始；然而，它們的優(yōu)點是引起較小的副作用。在這三種SSRI中，帕羅西汀是最有效的5-HT攝取抑制劑，氟西汀的效率最小。相比于NE攝取，舍曲林對于5-HT攝取最有選擇性，氟西汀的選擇性最小。氟西汀和舍曲林產(chǎn)生有活性的代謝物，而帕羅西汀被代謝為無活性的代謝物。一般而言，這些SSRI只影響5-羥色胺的攝取而對各種受體系統(tǒng)一包括毒覃堿、腎上腺素能、多巴胺和組胺受體一顯示出很小或沒有親和力。
[0016]除了治療抑郁癥之外，已經(jīng)研究了 SSRI的幾種其它的潛在治療應(yīng)用。它們包括阿爾茨海默氏病、攻擊行為、經(jīng)前期綜合癥、糖尿病神經(jīng)病變、慢性疼痛、肌痛和酗酒的治療。例如，氟西汀被批準用于治療強迫癥(0CD)。特別有意義的是觀察到5-羥色胺通過增加膳食-誘導的過飽和減少饑餓來減少食物消耗，而不產(chǎn)生與安非他明(amphetamine)類藥物有關(guān)的濫用傾向的行為作用。因此在肥胖的治療中使用SSRI具有益處。[0017]文法拉辛(Venlafaxine)(EFFEXOR' >是一種雙重-再攝取抗抑郁劑，其在化學
和藥理學上與經(jīng)典的TCA和SSRI不同，在于其作為5-HT和NE攝取二者的有效抑制劑起作用。文法拉辛和其主要的代謝物都對腎上腺素能α-1受體沒有顯著的親和力。文法拉辛具有與TCA相等的效力以及與SSRI的良性副作用相似的良性副作用概況(profile)。
[0018]多巴胺被假定在精神病和某些神經(jīng)退行性疾病如帕金森氏癥(Parkinson’ sdisease)中發(fā)揮主要作用，其中多巴胺能神經(jīng)元的缺乏被認為是病理原因。多巴胺影響控制運動、情緒反應(yīng)和體驗快樂與痛苦能力的腦過程。DA (多巴胺)的調(diào)節(jié)在我們的身心健康中起著至關(guān)重要的作用。某些藥物通過防止多巴胺再攝取、將更多的多巴胺留在突觸中來
增加多巴胺的濃度。實例是哌甲酯(methylphenidate) ( RITALIN? ),其在治療上被用
于治療兒童多動癥(childhood hyperkinesias)和精神分裂癥的癥狀。多巴胺異常被認為是在急性精神分裂癥中見到的一些核心注意力異常的基礎(chǔ)。
[0019]治療滯后(therapeutic lag)與這些藥物的使用有關(guān)?；颊弑仨氃讷@得臨床意義的癥狀減輕之前服用藥物至少三個(3個)星期。而且，相當多的患者對目前的治療沒有反應(yīng)。例如，據(jù)目前估計達30%的臨床診斷的抑郁癥病例對所有形式的當前藥物治療抵抗。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]本發(fā)明涉及新型的環(huán)烷胺及其鹽。本發(fā)明也涉及新型的藥物組合物，以及它們在病癥和狀況的治療中的應(yīng)用。對于本發(fā)明的化合物，示例性適應(yīng)癥包括神經(jīng)障礙如抑郁癥(例如，嚴重抑郁癥、雙相型障礙(bipolar disorder))、纖維肌痛、疼痛(例如，神經(jīng)病性疼痛)、睡眠呼吸暫停、注意力缺陷障礙(attention deficit disorder) (ADD)、注意力缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder (ADHD))、腿多動綜合癥、精神分裂癥、焦慮癥、強迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙、季節(jié)性情感障礙(SAD)、經(jīng)前期煩躁不安以及神經(jīng)退行性疾病(例如，帕金森氏癥、阿爾茨海默氏病)。本發(fā)明的化合物也用于治療或預防肥胖或治療物質(zhì)濫用、依賴或成 癮，包括但不限于煙堿和可卡因濫用、依賴或成癮。
[0021]因此，在本發(fā)明的第一方面提供了具有下式的化合物:
[0022]
【權(quán)利要求】
1.具有式(IV)的結(jié)構(gòu)的化合物:
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4各自獨立地是未取代C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是H、F或CH3。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是H。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，具有(IVa)的結(jié)構(gòu)，
6.權(quán)利要求1所述的化合物，具有(IVb)的結(jié)構(gòu)，
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y和Z是氯。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是H或者CH3。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3和R4各自獨立地是H或CH3。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式(Ve)或式(Vf)的結(jié)構(gòu):


11.權(quán)利要求1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是:
12.權(quán)利要求1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是:


13.權(quán)利要求1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是:



14.權(quán)利要求1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物是:
15.權(quán)利要求1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自:
16.權(quán)利要求1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自:
17.權(quán)利要求1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自:
18.權(quán)利要求1所述的化合物或者其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自:
19.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-18任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體、介質(zhì)、稀釋劑或惰性賦形劑。
20.權(quán)利要求1-18任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療神經(jīng)障礙的藥物中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述神經(jīng)障礙選自物質(zhì)濫用、纖維肌痛、疼痛、睡眠障礙、注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙、腿多動綜合癥、抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、強迫癥、恐慌癥、創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙、經(jīng)前期煩躁不安以及神經(jīng)退行性疾病。
22.權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述神經(jīng)障礙是睡眠障礙。
23.權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述睡眠障礙是睡眠呼吸暫停。
24.權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述神經(jīng)障礙是疼痛。
25.權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述疼痛是神經(jīng)病性疼痛。
26.權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述神經(jīng)障礙是注意力缺陷多動障礙。
27.權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述神經(jīng)障礙是物質(zhì)濫用。
28.權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中所述物質(zhì)濫用是可卡因、煙堿或它們的組合的濫用。
29.權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述神經(jīng)障礙是神經(jīng)退行性疾病。
30.權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其中所述神經(jīng)退行性疾病是帕金森氏癥。
31.權(quán)利要求1-18任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療肥胖的藥物中的應(yīng)用。
32.權(quán)利要求1-18任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于抑制哺乳動物對象的至少一種來自細胞的一元胺的再攝取的藥物中應(yīng)用。
33.權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其中所述一元胺為5-羥色胺、多巴胺或去甲腎上腺素。
34.權(quán)利要求1-18任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于調(diào)節(jié)哺乳動物對象的一種或者多種一元胺轉(zhuǎn)運蛋白的藥物中的應(yīng)用。
35.權(quán)利要求34所述的應(yīng)用，其中所述一元胺轉(zhuǎn)運蛋白為5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白、多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白或去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白。
【文檔編號】A61P25/18GK103936605SQ201410016299
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2008年6月2日 優(yōu)先權(quán)日:2007年5月31日
【發(fā)明者】邵黎明, 王鳳江, S·C·瑪爾科姆, M·C·赫維特, 馬建國, S·萊布, M·A·瓦尼, U·坎貝爾, S·R·恩格爾, L·W·哈迪, P·科克, R·施雷伯, K·L·斯皮爾 申請人:賽諾維信制藥公司