貼附劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的貼附劑是具備支持體層和粘著劑層的貼附劑，上述粘著劑層含有阿塞那平游離體、馬來(lái)酸堿金屬鹽和橡膠系粘著劑。
【專利說(shuō)明】貼附劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及貼附劑，詳細(xì)而言涉及使用阿塞那平（asenapine)作為藥物的貼附 劑。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] 阿塞那平（反式-5-氯-2-甲基-2, 3, 3a，12b-四氫-IH-二苯并[2, 3:6, 7]氧雜 卓并[4, 5-c]吡咯）是具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)抑制活性、抗組胺活性及抗血清素活性的 化合物，作為用于精神分裂癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療的藥物而為人所知。
[0003] 作為含有阿塞那平的制劑，例如在國(guó)際公開第2010/127674號(hào)（專利文獻(xiàn)1)中記 載有噴劑、氣溶膠、貼附劑、軟膏等外用劑。此外，在國(guó)際公開第2011/136283號(hào)（專利文獻(xiàn) 2)中記載有含有包含膽固醇化合物的皮膚刺激抑制劑、藥物及調(diào)配劑的經(jīng)皮吸收制劑，作 為上述藥物，可列舉阿塞那平。然而，在粘著劑層中含有阿塞那平的貼附劑中，存在阿塞那 平的皮膚透過(guò)性不充分，難以維持對(duì)治療有效的水平的阿塞那平的血漿中濃度的問(wèn)題。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005] 專利文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn)1 :國(guó)際公開第2010/127674號(hào)
[0007] 專利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公開第2011/136283號(hào)


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 發(fā)明所要解決的問(wèn)題
[0009] 本
【發(fā)明者】等人發(fā)現(xiàn)，在含有阿塞那平的貼附劑中，通過(guò)使用橡膠系粘著劑作為粘 著劑層的粘著基劑，可使阿塞那平從粘著劑層的釋放性提高，可使阿塞那平的皮膚透過(guò)性 提高。另一方面，本
【發(fā)明者】等人發(fā)現(xiàn)，在使粘著劑層中含有阿塞那平和上述橡膠系粘著劑的 情形時(shí)，存在粘著劑層的粘著力降低的問(wèn)題。
[0010] 本發(fā)明是鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)所具有的問(wèn)題而完成的，其目的在于提供阿塞那平從 粘著劑層的釋放性及皮膚透過(guò)性優(yōu)異且粘著劑層的粘著力充分大的貼附劑。
[0011] 解決問(wèn)題的技術(shù)手段
[0012] 本
【發(fā)明者】等人為達(dá)成上述目的而反復(fù)努力研宄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在具備支持體層和粘 著劑層的貼附劑中，通過(guò)組合作為藥物的阿塞那平游離體、作為粘著基劑的橡膠系粘著劑、 和馬來(lái)酸堿金屬鹽并包含于上述粘著劑層中，可充分提高阿塞那平從粘著劑層的釋放性及 皮膚透過(guò)性，且可抑制由組合阿塞那平與橡膠系粘著劑所致的粘著力的降低而發(fā)揮充分的 粘著力，從而完成本發(fā)明。
[0013] 即，本發(fā)明的貼附劑的特征在于：
[0014] 是具備支持體層和粘著劑層的貼附劑，
[0015] 上述粘著劑層含有阿塞那平游離體、馬來(lái)酸堿金屬鹽和橡膠系粘著劑。
[0016] 此外，作為本發(fā)明的貼附劑，優(yōu)選在上述粘著劑層中，上述阿塞那平游離體與上述 馬來(lái)酸堿金屬鹽的質(zhì)量比（阿塞那平游離體：馬來(lái)酸堿金屬鹽）為I:〇. 1?1 :3。進(jìn)而，作 為本發(fā)明的貼附劑，優(yōu)選在上述粘著劑層中，上述橡膠系粘著劑的含量為10?50質(zhì)量％。
[0017] 此外，作為本發(fā)明的貼附劑，優(yōu)選上述橡膠系粘著劑是選自由苯乙烯_異戊二 烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯和硅橡膠所組成的組中的至少一種。進(jìn)而，作為本發(fā)明的 貼附劑，優(yōu)選上述馬來(lái)酸堿金屬鹽為馬來(lái)酸二鈉和/或馬來(lái)酸鈉。
[0018] 此外，作為本發(fā)明的貼附劑，優(yōu)選上述阿塞那平游離體和上述馬來(lái)酸堿金屬鹽是 在上述粘著劑層中由阿塞那平馬來(lái)酸鹽和含堿金屬離子的脫鹽劑生成的。
[0019] 發(fā)明的效果
[0020] 根據(jù)本發(fā)明，可提供阿塞那平從粘著劑層的釋放性和皮膚透過(guò)性優(yōu)異且粘著劑層 的粘著力充分大的貼附劑。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0021] 圖1是表示實(shí)施例1和比較例10?12中獲得的貼附劑中的阿塞那平的皮膚透過(guò) 速度與從貼附起的經(jīng)過(guò)時(shí)間的關(guān)系的曲線圖。

【具體實(shí)施方式】
[0022] 以下，對(duì)本發(fā)明根據(jù)其優(yōu)選的實(shí)施形態(tài)詳細(xì)地進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明的貼附劑是具備 支持體層和粘著劑層的貼附劑，上述粘著劑層含有阿塞那平游離體、馬來(lái)酸堿金屬鹽和橡 月父系粘著劑。
[0023] 本發(fā)明的貼附劑具備支持體層和配置于上述支持體層的至少一面上的粘著劑層。 作為本發(fā)明涉及的支持體層，可適當(dāng)使用先前公知的支持體層，作為這樣的支持體層的材 質(zhì)，例如可列舉：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯 共聚物、聚氯乙烯、尼龍等聚酰胺、聚酯、纖維素衍生物、聚氨基甲酸酯等合成樹脂。此外，作 為上述支持體層的形態(tài)，可列舉：膜；片材；片材狀多孔質(zhì)體；片材狀發(fā)泡體；織布、編布、不 織布等布帛；及它們的疊層體等。在本發(fā)明中，上述支持體層的厚度并無(wú)特別限制，通常優(yōu) 選為2?3000ym左右。
[0024] 此外，作為本發(fā)明的貼附劑，也可為在上述粘著劑層的與上述支持體層相反的面 上進(jìn)而具備剝離襯墊的貼附劑。作為該剝離襯墊，只要為可在貼附劑的使用前被覆上述粘 著劑層，在使用時(shí)剝離而去除的剝離襯墊即可，具體而言，可列舉：聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、 聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等的膜； 道林紙與聚烯烴的層壓膜；尼龍、鋁等的膜等。作為這些剝離襯墊，就可從上述粘著劑層容 易地剝離的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選使用通過(guò)聚硅氧烷、聚四氟乙烯等剝離劑實(shí)施了表面涂布（剝 離處理）的剝離襯墊。
[0025] 本發(fā)明涉及的粘著劑層含有阿塞那平游離體、馬來(lái)酸堿金屬鹽和橡膠系粘著劑。 作為這樣的粘著劑層的厚度，并無(wú)特別限制，通常為10?IOOOym左右。
[0026] <阿塞那平>
[0027] 本發(fā)明涉及的阿塞那平是指反式-5-氯-2-甲基-2, 3, 3a，12b-四氫-IH-二苯并 [2, 3:6, 7]氧雜卓并[4, 5-c]吡咯。阿塞那平具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)抑制活性、抗組胺活 性及抗血清素活性，通常作為用于精神分裂癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療的藥物而為人所 知。
[0028] 在本發(fā)明中，作為這樣的阿塞那平，需要為游離形態(tài)的阿塞那平游離體。本
【發(fā)明者】 等人發(fā)現(xiàn)，如果使用橡膠系粘著劑作為粘著基劑的粘著劑層中僅含有阿塞那平和/或其藥 學(xué)上容許的鹽，則粘著劑層的粘著力顯著降低，與此相對(duì)，通過(guò)使用阿塞那平游離體作為藥 物，進(jìn)而與馬來(lái)酸堿金屬鹽和橡膠系粘著劑組合，可充分增大粘著劑層的粘著力。
[0029] 作為本發(fā)明涉及的阿塞那平游離體，可為在貼附劑的制造時(shí)作為阿塞那平游離體 而添加的阿塞那平游離體，就原料的操作性、穩(wěn)定性的觀點(diǎn)而言，可為在上述粘著劑層中由 阿塞那平的藥學(xué)上容許的鹽生成的阿塞那平游離體，也可為兩者的混合物。作為由阿塞那 平的藥學(xué)上容許的鹽（以下，視情形稱為阿塞那平的鹽）生成阿塞那平游離體的方法，例如 可列舉如下方法：在貼附劑的制造時(shí)在上述粘著劑層的組合物中調(diào)配上述阿塞那平的鹽與 含金屬離子的脫鹽劑（中和劑）而使上述阿塞那平的鹽脫鹽。
[0030] 作為上述阿塞那平的鹽，就容易通過(guò)上述含金屬離子的脫鹽劑進(jìn)行脫鹽的觀點(diǎn)而 言，優(yōu)選為酸加成物，作為上述酸，可列舉鹽酸、氫溴酸、甲磺酸等一元酸；富馬酸、馬來(lái)酸、 檸檬酸、酒石酸等多元酸，可單獨(dú)使用它們中的1種，也可組合2種以上使用。其中，作為上 述阿塞那平的鹽，就在使用含堿金屬離子的脫鹽劑作為上述含金屬離子的脫鹽劑的情形時(shí) 可生成本發(fā)明涉及的阿塞那平游離體和馬來(lái)酸堿金屬鹽的觀點(diǎn)而言，特別優(yōu)選為馬來(lái)酸鹽 (阿塞那平馬來(lái)酸鹽）。
[0031] 此外，作為上述含金屬離子的脫鹽劑，可列舉金屬氫氧化物、乙酸金屬鹽等，作為 上述金屬，可列舉鈉、鉀、鎂等，可單獨(dú)使用它們中的1種，也可組合2種以上使用。其中，就 制造時(shí)易于操作，在使用阿塞那平馬來(lái)酸鹽作為上述阿塞那平的鹽的情形時(shí)可生成本發(fā)明 涉及的阿塞那平游離體和馬來(lái)酸堿金屬鹽，且阿塞那平游離體的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性進(jìn)一步提高的 觀點(diǎn)而言，作為上述含金屬離子的脫鹽劑，優(yōu)選為含堿金屬離子的脫鹽劑，特別優(yōu)選為氫氧 化鈉、乙酸鈉。
[0032] 在由上述阿塞那平的鹽生成本發(fā)明涉及的阿塞那平游離體的情形時(shí)，上述含金屬 離子的脫鹽劑的調(diào)配量?jī)?yōu)選相對(duì)于上述阿塞那平的鹽的酸鹽基當(dāng)量成為〇. 5?6當(dāng)量的 量，更優(yōu)選為成為〇. 75?4當(dāng)量的量。如果上述含金屬離子的脫鹽劑的調(diào)配量小于上述下 限，則有難以生成充分量的阿塞那平游離體，粘著劑層的粘著力降低的傾向，另一方面，如 果超出上述上限，則有阿塞那平游離體的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性降低的傾向。
[0033] 在本發(fā)明涉及的粘著劑層中，作為上述阿塞那平游離體的含量，由于與治療的對(duì) 象及目的相關(guān)，因此不可一概而論，優(yōu)選相對(duì)于上述粘著劑層整體為1?15質(zhì)量％，更優(yōu)選 為1. 5?12質(zhì)量％，進(jìn)而優(yōu)選為2?10質(zhì)量％。在阿塞那平游離體的含量小于上述下限 的情形時(shí)，有皮膚透過(guò)量減少的傾向，因此需要增大貼附劑的面積，另一方面，在超出上述 上限的情形時(shí)，有產(chǎn)生皮膚刺激等局部的副作用，或?qū)ζつw的附著力、粘性等粘著物性降低 的傾向。
[0034] <馬來(lái)酸堿金屬鹽>
[0035] 本發(fā)明涉及的粘著劑層含有馬來(lái)酸堿金屬鹽。本
【發(fā)明者】等人發(fā)現(xiàn)，如果使用橡膠 系粘著劑作為粘著基劑的粘著劑層中僅含有馬來(lái)酸堿金屬鹽，則粘著劑層的粘著力降低， 與此相對(duì)，通過(guò)組合阿塞那平游離體、馬來(lái)酸堿金屬鹽和橡膠系粘著劑而使用，可使粘著劑 層發(fā)揮充分大的粘著力。
[0036] 作為上述馬來(lái)酸堿金屬鹽，可為在貼附劑的制造時(shí)作為馬來(lái)酸堿金屬鹽而添加的 馬來(lái)酸堿金屬鹽，就原料的操作性、穩(wěn)定性的觀點(diǎn)而言，可為在上述粘著劑層中由馬來(lái)酸鹽 和上述含堿金屬離子的脫鹽劑生成的馬來(lái)酸堿金屬鹽，也可為兩者的混合物。作為生成這 樣的馬來(lái)酸堿金屬鹽的方法，例如可列舉如下方法：在貼附劑的制造時(shí)在上述粘著劑層的 組合物中調(diào)配上述馬來(lái)酸鹽和上述含堿金屬離子的脫鹽劑而使上述馬來(lái)酸鹽脫鹽。
[0037] 作為上述馬來(lái)酸鹽，就可生成阿塞那平游離體和馬來(lái)酸堿金屬鹽的觀點(diǎn)而言，優(yōu) 選為阿塞那平馬來(lái)酸鹽。此外，在由上述馬來(lái)酸鹽和上述含堿金屬離子的脫鹽劑生成上述 馬來(lái)酸堿金屬鹽的情形時(shí)，上述含堿金屬離子的脫鹽劑的調(diào)配量與上述含金屬離子的脫鹽 劑相對(duì)于上述馬來(lái)酸鹽的酸鹽基當(dāng)量的調(diào)配量同樣。
[0038] 作為這樣的馬來(lái)酸堿金屬鹽，可列舉馬來(lái)酸二鈉、馬來(lái)酸鈉、馬來(lái)酸二鉀、馬來(lái)酸 鉀等，也可為具有結(jié)晶水的水合物，可單獨(dú)使用1種，也可組合2種以上使用。其中，就操作 性優(yōu)異，有可容易地進(jìn)行脫鹽反應(yīng)的傾向的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選為馬來(lái)酸二鈉和/或馬來(lái)酸鈉。
[0039] 在本發(fā)明涉及的粘著劑層中，作為上述馬來(lái)酸堿金屬鹽的含量，優(yōu)選相對(duì)于上述 粘著劑層整體為0. 5?15質(zhì)量％，更優(yōu)選為1?10質(zhì)量％。此外，作為本發(fā)明的貼附劑， 在上述粘著劑層中，上述阿塞那平游離體與上述馬來(lái)酸堿金屬鹽的質(zhì)量比（阿塞那平游離 體：馬來(lái)酸堿金屬鹽）優(yōu)選為1 :〇. 1?1 :3,更優(yōu)選為1 :0. 25?1 :2。在馬來(lái)酸堿金屬鹽 的含量小于上述下限的情形時(shí)，有阿塞那平從粘著劑層的釋放性及粘著劑層的粘著力降低 的傾向，另一方面，在超出上述上限的情形時(shí)，有產(chǎn)生皮膚刺激等局部的副作用的傾向。
[0040] 〈橡膠系粘著劑〉
[0041] 在本發(fā)明的貼附劑中，需要使用橡膠系粘著劑作為粘著基劑。作為上述橡膠系粘 著劑，例如可列舉：天然橡膠、聚異丁烯、烷基乙烯基醚（共）聚合物、聚異戊二烯、聚丁二 烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共 聚物、硅橡膠等，可單獨(dú)使用它們中的1種，也可組合2種以上使用。其中，作為本發(fā)明涉及 的橡膠系粘著劑，就有阿塞那平從粘著劑層的釋放性進(jìn)一步提高，且可發(fā)揮粘著劑層的更 充分的粘著力的傾向的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚 異丁烯和硅橡膠所組成的組中的至少一種，更優(yōu)選為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚 物和聚異丁烯。此外，此時(shí)，作為上述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與上述聚異丁 烯的質(zhì)量比（苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物：聚異丁烯），特別優(yōu)選為15 :2?2 : 15。
[0042] 作為這樣的橡膠系粘著劑的含量，優(yōu)選相對(duì)于上述粘著劑層整體為10?50質(zhì) 量％，更優(yōu)選為12?40質(zhì)量％。此外，作為本發(fā)明的貼附劑，在上述粘著劑層中，上述阿 塞那平游離體與上述橡膠系粘著劑的質(zhì)量比（阿塞那平游離體：橡膠系粘著劑）優(yōu)選為1 : 17?I:1. 2,更優(yōu)選為1 :14?I:1. 4。在橡膠系粘著劑的含量小于上述下限的情形時(shí)，有 貼附劑對(duì)皮膚的附著性降低的傾向，另一方面，在超出上述上限的情形時(shí)，有阿塞那平從粘 著劑層的釋放性降低，難以達(dá)成充分的皮膚透過(guò)性的傾向。
[0043] <添加劑等>
[0044] 在本發(fā)明的貼附劑中，在上述粘著劑層中由上述阿塞那平的鹽生成上述阿塞那平 游離體的情形時(shí)，作為本發(fā)明涉及的粘著劑層，也可進(jìn)而含有在貼附劑的制造時(shí)調(diào)配且未 成為阿塞那平游離體而殘留的上述阿塞那平的鹽。在本發(fā)明涉及的粘著劑層進(jìn)而含有這樣 的阿塞那平的鹽的情形時(shí)，作為其含量，換算成阿塞那平游離體，優(yōu)選相對(duì)于上述粘著劑層 整體為3. 5質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為2質(zhì)量％以下。如果上述阿塞那平的鹽的含量超出上述 上限，則有阿塞那平從粘著劑層的釋放性、皮膚透過(guò)性降低的傾向。
[0045] 此外，在本發(fā)明的貼附劑中，在上述粘著劑層中通過(guò)上述脫鹽（中和）而生成上述 阿塞那平游離體和/或上述馬來(lái)酸堿金屬鹽的情形時(shí)，作為本發(fā)明涉及的粘著劑層，也可 進(jìn)而含有上述含金屬離子的脫鹽劑（優(yōu)選為上述含堿金屬離子的脫鹽劑）、通過(guò)上述脫鹽 而生成的馬來(lái)酸堿金屬鹽以外的金屬鹽。作為上述金屬鹽，由上述阿塞那平的鹽與上述含 金屬離子的脫鹽劑的組合而決定，可列舉選自由金屬氯化物、金屬溴化物、金屬碘化物、有 機(jī)酸金屬鹽所組成的組中的至少1種，更具體而言，可列舉氯化鈉、氯化鎂、氯化鉀、檸檬酸 鈉、草酸鈉、酒石酸鈉、溴化鈉、琥珀酸鈉等。在本發(fā)明涉及的粘著劑層進(jìn)而含有這樣的金屬 鹽的情形時(shí)，就如果粘著劑層中的上述金屬鹽的含量變多則有其分散變得不均勻而使粘著 劑層的粘著力降低的傾向的觀點(diǎn)而言，作為其含量，優(yōu)選相對(duì)于上述粘著劑層整體為4質(zhì) 量％以下。
[0046] 作為本發(fā)明涉及的粘著劑層，在無(wú)損本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，也可視需要進(jìn)而含 有阿塞那平以外的藥物；橡膠系粘著劑以外的粘著基劑；粘著賦予劑、軟化劑、穩(wěn)定劑、吸 收促進(jìn)劑等添加劑。
[0047] 作為上述橡膠系粘著劑以外的粘著基劑，可列舉（甲基）丙烯酸酯（共）聚合物、 上述硅橡膠以外的硅聚合物、聚氨基甲酸酯系粘著劑等。上述（甲基）丙烯酸酯（共）聚 合物是以丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯作為主單體單元，視需要共聚任意的副單體而成的 (共）聚合物。作為上述主單體，例如可列舉（甲基）丙烯酸甲酯、（甲基）丙烯酸乙酯、 (甲基）丙烯酸丁酯、（甲基）丙烯酸己酯、（甲基）丙烯酸庚酯、（甲基）丙烯酸辛酯、（甲 基）丙烯酸2-乙基己酯等，可單獨(dú)使用它們中的1種，也可組合2種以上使用。此外，作為 上述副單體，并無(wú)特別限制，例如可列舉N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、（甲 基）丙烯酸、乙酸乙烯酯等。在本發(fā)明涉及的粘著劑層進(jìn)而含有這樣的橡膠系粘著劑以外 的粘著基劑的情形時(shí)，就有阿塞那平的皮膚透過(guò)性降低的傾向的觀點(diǎn)而言，作為其含量，優(yōu) 選相對(duì)于上述粘著劑層整體為30質(zhì)量％以下。
[0048] 作為上述粘著賦予劑，可列舉：脂環(huán)族飽和烴樹脂；松香、松香的甘油酯、氫化松 香、氫化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯、馬來(lái)松香等松香衍生物；萜烯系粘著賦予樹脂； 石油系粘著賦予樹脂等，可單獨(dú)使用它們中的1種，也可組合2種以上使用。在本發(fā)明中， 就凝集性、附著性等制劑物性的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選使用石油系粘著賦予樹脂。在本發(fā)明涉及的 粘著劑層含有這樣的粘著賦予劑的情形時(shí)，作為其含量，優(yōu)選與上述橡膠系粘著劑的質(zhì)量 比（橡膠系粘著劑：粘著賦予劑）為1 :6?1. 5 :1 (更優(yōu)選為1 :5?1 :1)。如果粘著賦予 劑的含量小于上述下限，則有對(duì)皮膚的附著力降低的傾向，另一方面，如果超出上述上限， 則有粘著劑層的凝集力降低，且剝離時(shí)的痛感變強(qiáng)的傾向。
[0049] 作為上述軟化劑，可列舉：液態(tài)石蠟等石蠟油；角鯊?fù)?、角鯊烯等?dòng)物油；杏仁油、 橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油等植物油；硅油；聚丁烯、聚異戊二烯等液狀橡膠 等，可單獨(dú)使用它們中的1種，也可組合2種以上使用。在本發(fā)明中，就制劑物性的觀點(diǎn)而 言，優(yōu)選使用液態(tài)石蠟。在本發(fā)明涉及的粘著劑層含有這樣的軟化劑的情形時(shí)，作為其含 量，優(yōu)選與上述橡膠系粘著劑的質(zhì)量比（橡膠系粘著劑：軟化劑）為1 :6?5 :1(更優(yōu)選為 I:4?3 :1)。如果軟化劑的含量小于上述下限，則有對(duì)皮膚的附著力降低的傾向，另一方 面，如果超出上述上限，則有粘著劑層的凝集力降低，剝離后在皮膚殘留粘著劑層、粘性的 傾向。
[0050] 作為上述穩(wěn)定劑，作為可優(yōu)選地使用的穩(wěn)定劑，可列舉維生素E及其酯衍生物、抗 壞血酸及其酯衍生物、二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯等，可單獨(dú)使用它們中的1種，也 可組合2種以上使用。在本發(fā)明中，就制劑物性和外觀、藥物穩(wěn)定化效果的觀點(diǎn)而言，更優(yōu) 選使用二丁基羥基甲苯。在本發(fā)明涉及的粘著劑層含有這樣的穩(wěn)定劑的情形時(shí)，作為其含 量，優(yōu)選相對(duì)于上述粘著劑層整體為〇. 1?3質(zhì)量％。如果上述穩(wěn)定劑的含量小于上述下 限，則有貼附劑中的各成分的穩(wěn)定性降低的傾向，另一方面，如果超出上述上限，則有粘著 劑層的凝集力降低的傾向。
[0051] 作為上述吸收促進(jìn)劑，作為可優(yōu)選地使用的吸收促進(jìn)劑，可列舉：異硬脂醇等脂肪 族醇；癸酸等脂肪酸；丙二醇單月桂酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸二乙醇 酰胺等脂肪酸衍生物；丙二醇、聚乙二醇等二醇類等，可單獨(dú)使用它們中的1種，也可組合2 種以上使用。在本發(fā)明中，就有顯著提高阿塞那平的皮膚透過(guò)性的傾向的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選使 用丙二醇單月桂酸酯、棕櫚酸異丙酯，更優(yōu)選使用棕櫚酸異丙酯。
[0052] 在本發(fā)明涉及的粘著劑層含有這樣的吸收促進(jìn)劑的情形時(shí)，作為其含量，優(yōu)選相 對(duì)于上述粘著劑層整體為2?40質(zhì)量％。此外，在上述吸收促進(jìn)劑為上述棕櫚酸異丙酯的 情形時(shí)，作為其含量，優(yōu)選相對(duì)于上述粘著劑層整體為2?15質(zhì)量％，更優(yōu)選為5?12質(zhì) 量％。如果上述吸收促進(jìn)劑的含量小于上述下限，則有阿塞那平的皮膚透過(guò)性降低的傾向， 另一方面，如果超出上述上限，則有吸收促進(jìn)劑從粘著劑層分離而有損粘著劑層的粘著性、 容易產(chǎn)生皮膚刺激等局部的副作用的傾向。
[0053] 此外，在本發(fā)明涉及的粘著劑層進(jìn)而含有這些添加劑的情形時(shí)，作為其合計(jì)含量， 優(yōu)選相對(duì)于上述粘著劑層整體為85質(zhì)量％以下。
[0054] 此外，作為本發(fā)明涉及的粘著劑層，優(yōu)選為實(shí)質(zhì)上不含有水。本發(fā)明涉及的粘著劑 層主要由疏水性成分構(gòu)成，因此如果水的含量超出10質(zhì)量％，則有水分從粘著劑層分離而 有損粘著劑層的粘著性的傾向。此處，所謂實(shí)質(zhì)上不含有水，是指在制造時(shí)未有意地添加 水，此外，通過(guò)依據(jù)日本藥典的利用卡爾費(fèi)歇爾（KarlFischer)法的測(cè)定求出的水的含量 相對(duì)于粘著劑層整體小于10%。
[0055] <貼附劑的制造方法>
[0056] 本發(fā)明的貼附劑并無(wú)特別限制，可通過(guò)適當(dāng)采用公知的貼附劑的制造方法而制 造，例如，首先，按照常法對(duì)阿塞那平游離體、馬來(lái)酸堿金屬鹽、橡膠系粘著劑和視需要的上 述添加劑、溶劑等進(jìn)行混練而獲得均勻的粘著劑層組合物。繼而，將該粘著劑層組合物以規(guī) 定的厚度涂布于上述支持體層的面上（通常為一面上）后，視需要進(jìn)行加溫而將上述溶劑 干燥去除，裁剪成所需的大小，由此可獲得本發(fā)明的貼附劑。
[0057] 作為上述溶劑，例如可列舉甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等，可單獨(dú)使用它們中的1 種，也可組合2種以上使用。此外，作為上述加溫的條件，可根據(jù)上述溶劑適當(dāng)選擇，作為溫 度條件，通常優(yōu)選為60?120°C，作為加溫時(shí)間，通常優(yōu)選為2?30分鐘。
[0058] 此時(shí)，在使用由阿塞那平的鹽生成的阿塞那平游離體作為上述阿塞那平游離體的 情形時(shí)，例如，可通過(guò)在上述粘著劑層組合物中調(diào)配上述阿塞那平的鹽和上述含金屬離子 的脫鹽劑而生成阿塞那平游離體，使其含有于獲得的粘著劑層中。此外，在使用由馬來(lái)酸 鹽與含堿金屬離子的脫鹽劑生成的馬來(lái)酸堿金屬鹽作為上述馬來(lái)酸堿金屬鹽的情形時(shí)，例 如，可通過(guò)在上述粘著劑層組合物中調(diào)配上述馬來(lái)酸鹽和上述含堿金屬離子的脫鹽劑而生 成馬來(lái)酸堿金屬鹽，使其含有于獲得的粘著劑層中。進(jìn)而，在此情形時(shí)，就可生成阿塞那平 游離體和馬來(lái)酸堿金屬鹽的觀點(diǎn)而言，優(yōu)選在上述粘著劑層組合物中調(diào)配阿塞那平馬來(lái)酸 鹽和上述含堿金屬離子的脫鹽劑。
[0059] 此外，作為本發(fā)明的貼附劑的制造方法，也可進(jìn)而包含在上述粘著劑層的與上述 支持體層相反的面上貼合上述剝離襯墊的工序，也可將上述粘著劑層組合物首先以規(guī)定的 厚度涂布于上述剝離襯墊的一面上而形成粘著劑層之后，在上述粘著劑層的與上述剝離襯 墊相反的面上貼合上述支持體層，裁剪成規(guī)定的形狀，由此獲得本發(fā)明的貼附劑。
[0060] 實(shí)施例
[0061] 以下，基于實(shí)施例及比較例更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于以下的實(shí) 施例。另外，關(guān)于各實(shí)施例及比較例中獲得的貼附劑，撕除試驗(yàn)、水中釋放試驗(yàn)、及皮膚透過(guò) 試驗(yàn)分別通過(guò)以下所示的方法進(jìn)行。
[0062] (撕除試驗(yàn)（180°剝離粘著力試驗(yàn)））
[0063] 首先，從各貼附劑分別切下lcmX5cm的試驗(yàn)片各3片，對(duì)于3片試驗(yàn)片將剝離襯 墊剝離后，貼附于電木板并靜置30分鐘。其后，以30cm/min的速度將各試驗(yàn)片從電木板進(jìn) 行180°剝離。從剝離開始后5_的位置起以5_間隔分別測(cè)定5點(diǎn)的剝離強(qiáng)度，將其平均 值設(shè)為粘著力[單位：gF/cm]。
[0064] (水中釋放試驗(yàn)）
[0065] 首先，將各貼附劑分別切成3. 16cmX3. 16cm的大小，將剝離襯墊剝離，以粘著劑 層成為外側(cè)的方式安裝于溶出試驗(yàn)機(jī)（恒溫水槽式溶出試驗(yàn)器，富山產(chǎn)業(yè)股份有限公司制 造）的旋轉(zhuǎn)筒。其后，將裝有900ml的溶出試驗(yàn)液（日本藥典中記載的溶出試驗(yàn)第2液） 的圓底燒瓶安裝于上述溶出試驗(yàn)機(jī)，將溫度設(shè)定為32°C，將上述旋轉(zhuǎn)筒浸漬于上述溶出試 驗(yàn)液中。一面使上述旋轉(zhuǎn)筒以速度50rpm旋轉(zhuǎn)，一面從旋轉(zhuǎn)開始起至24小時(shí)對(duì)溶出試驗(yàn)液 每隔規(guī)定時(shí)間每次采樣l〇ml，通過(guò)高效液相色譜法，測(cè)定從旋轉(zhuǎn)開始起至24小時(shí)的期間釋 放至水中的阿塞那平游離體的合計(jì)質(zhì)量（水中釋放量），根據(jù)試驗(yàn)前的粘著劑層中所含的 阿塞那平的阿塞那平游離體換算質(zhì)量（初始阿塞那平量），通過(guò)下述式：
[0066] 水中釋放率[%] = (水中釋放量/初始阿塞那平量）X100
[0067] 算出水中釋放率[% ]。
[0068] (皮膚透過(guò)試驗(yàn)）
[0069] 首先，在從無(wú)毛小鼠摘出的皮膚的角質(zhì)層側(cè)貼附切斷為3cm2的圓形并去除了剝離 襯墊的貼附劑。繼而，以該皮膚的真皮側(cè)成為接收槽側(cè)的方式，安裝于保溫為32°C的流通池 型擴(kuò)散單元。以每1小時(shí)約3ml的流量向接收槽中導(dǎo)入磷酸緩沖生理鹽水（32°C)，每2小 時(shí)從上述接收槽分別采集試樣液直至24小時(shí)，通過(guò)高效液相色譜法對(duì)采集的各試樣液定 量藥物（阿塞那平）的濃度。利用下式：
[0070] 皮膚透過(guò)量（yg/cm2)=[藥物濃度（yg/ml)X流量（ml)] /貼附劑面積（cm2)
[0071] 算出阿塞那平的皮膚透過(guò)量，由此求出每1小時(shí)的皮膚透過(guò)量（皮膚透過(guò)速度，通 量[yg/cm2/hr])。
[0072] (實(shí)施例I)
[0073] 首先，將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（SIS)70質(zhì)量份、聚異丁烯 (PIB) 30質(zhì)量份、石油系粘著賦予樹脂（商品名：Arkon，荒川化學(xué)工業(yè)公司制造）250質(zhì)量 份、及液態(tài)石蠟60質(zhì)量份進(jìn)行混合，而獲得均勻的粘著基劑組合物。繼而，將阿塞那平游離 體6質(zhì)量份、馬來(lái)酸二鈉（馬來(lái)酸2Na) 2質(zhì)量份、棕櫚酸異丙酯（IPP) 10質(zhì)量份、上述粘著 基劑組合物81. 75質(zhì)量份、作為其他成分的穩(wěn)定劑合計(jì)0. 25質(zhì)量份、及適量的甲苯進(jìn)行混 合，獲得均勻的粘著劑層組合物。將上述粘著劑層組合物的組成（甲苯除外）示于表1。
[0074] 繼而，在經(jīng)實(shí)施剝離處理的厚度75ym的聚酯制膜（剝離襯墊）的一面上以干燥 后的厚度成為100Um的方式涂布該粘著劑層組合物，在60°C下干燥20分鐘，由此去除甲苯 而形成粘著劑層。繼而，在上述粘著劑層的與上述剝離襯墊相反的面上疊層厚度25ym的 聚酯制膜（支持體層）后，進(jìn)行裁剪而獲得貼附劑。
[0075] (實(shí)施例2?3)
[0076] 除將粘著劑層組合物的組成（甲苯除外）設(shè)為表1所示的組成以外，以與實(shí)施例 1同樣的方式分別獲得貼附劑。
[0077] (實(shí)施例4)
[0078] 使用馬來(lái)酸鈉三水合物（馬來(lái)酸Na三水合物）代替馬來(lái)酸二鈉（馬來(lái)酸2Na)，將 粘著劑層組合物的組成（甲苯除外）設(shè)為表1所示的組成，除此以外，以與實(shí)施例1同樣的 方式獲得貼附劑。
[0079] (實(shí)施例5)
[0080] 首先，將阿塞那平馬來(lái)酸鹽6質(zhì)量份（以游離體換算計(jì)4. 27質(zhì)量份）、氫氧化 鈉1. 19質(zhì)量份（阿塞那平馬來(lái)酸鹽的摩爾數(shù)：氫氧化鈉的摩爾數(shù)=1 :2)、棕櫚酸異丙酯 (IPP) 10質(zhì)量份、上述粘著基劑組合物82. 56質(zhì)量份、上述其他成分0. 25質(zhì)量份、及適量的 甲苯進(jìn)行混合，獲得均勻的粘著劑層組合物。另外，在獲得的粘著劑層組合物100質(zhì)量份 (甲苯除外）中含有阿塞那平游離體4. 27質(zhì)量份、馬來(lái)酸二鈉2. 39質(zhì)量份。將此時(shí)的調(diào)配 于粘著劑層組合物中的原料的組成（甲苯除外）示于表1。繼而，除使用上述粘著劑層組合 物以外，以與實(shí)施例1同樣的方式獲得貼附劑。
[0081] (實(shí)施例6)
[0082] 以阿塞那平馬來(lái)酸鹽與乙酸鈉的摩爾比（阿塞那平馬來(lái)酸鹽的摩爾數(shù)：乙酸鈉的 摩爾數(shù)）成為1 :2的方式使用乙酸鈉代替氫氧化鈉，除此以外，以與實(shí)施例5同樣的方式獲 得粘著劑層組合物及貼附劑。另外，在獲得的粘著劑層組合物100質(zhì)量份（甲苯除外）中 含有阿塞那平游離體4. 27質(zhì)量份、馬來(lái)酸二鈉2. 39質(zhì)量份。將此時(shí)的調(diào)配于粘著劑層組 合物中的原料的組成（甲苯除外）示于表1。
[0083] (比較例1)
[0084] 不使用馬來(lái)酸2Na，將粘著劑層組合物的組成（甲苯除外）設(shè)為表1所示的組成， 除此以外，以與實(shí)施例1同樣的方式獲得貼附劑。
[0085] (比較例2?5)
[0086] 不使用阿塞那平游離體，將粘著劑層組合物的組成（甲苯除外）設(shè)為表2所示的 組成，除此以外，以與實(shí)施例1同樣的方式分別獲得貼附劑。
[0087] (比較例6?7)
[0088] 使用坦洛新游離體代替阿塞那平游離體，將粘著劑層組合物的組成（甲苯除外） 設(shè)為表3所示的組成，除此以外，以與實(shí)施例1同樣的方式分別獲得貼附劑。
[0089] (比較例8?9)
[0090] 使用比索洛爾游離體代替阿塞那平游離體，將粘著劑層組合物的組成（甲苯除 夕卜）設(shè)為表3所示的組成，除此以外，以與實(shí)施例1同樣的方式分別獲得貼附劑。
[0091] (比較例 10)
[0092] 使用具有OH基的丙烯酸系粘著基劑（DuroTak87-4287,Henkel公司制造）代替 上述粘著基劑組合物，將粘著劑層組合物的組成（甲苯除外）設(shè)為表4所示的組成，除此以 夕卜，以與實(shí)施例1同樣的方式獲得貼附劑。
[0093] (比較例 11)
[0094] 使用具有COOH基的丙烯酸系粘著基劑（DuroTak87-2194，Henkel公司制造）代替 上述粘著基劑組合物，將粘著劑層組合物的組成（甲苯除外）設(shè)為表4所示的組成，除此以 夕卜，以與實(shí)施例1同樣的方式獲得貼附劑。
[0095] (比較例 12)
[0096] 使用不具有官能團(tuán)的丙烯酸系粘著基劑（DuroTak87_900A，Henkel公司制造）代 替上述粘著基劑組合物，將粘著劑層組合物的組成（甲苯除外）設(shè)為表4所示的組成，除此 以外，以與實(shí)施例1同樣的方式獲得貼附劑。
[0097] 將對(duì)各實(shí)施例及比較例中獲得的貼附劑進(jìn)行撕除試驗(yàn)的結(jié)果與各粘著劑層組合 物的組成（甲苯除外）一并不于表1?3。此外，一并表不實(shí)施例1?6的以比較例1為 基準(zhǔn)的粘著力的提高率、比較例3?5的以比較例2為基準(zhǔn)的粘著力的提高率。另外，表3 中，"ND"表示由于固著破壞而無(wú)法進(jìn)行測(cè)定。此外，表1中一并表示對(duì)各實(shí)施例及比較例 中獲得的貼附劑進(jìn)行水中釋放試驗(yàn)的結(jié)果、及實(shí)施例1?6的以比較例1為基準(zhǔn)的水中釋 放率的提高率。
[0098] 根據(jù)比較例1中的粘著力與比較例2中的粘著力的對(duì)比可知，如果使粘著劑層中 含有橡膠系粘著劑和阿塞那平，則粘著力顯著降低。然而，根據(jù)表1所示的結(jié)果可知，在本 發(fā)明的貼附劑中，確認(rèn)上述粘著力的降低被抑制，發(fā)揮充分大的粘著力，且確認(rèn)阿塞那平從 粘著劑層的釋放性提高。另一方面，根據(jù)表2所示的結(jié)果可知，如果僅組合馬來(lái)酸堿金屬鹽 與橡膠系粘著劑，則粘著力反而降低。進(jìn)而，根據(jù)表3所示的結(jié)果可知，即便使用其他藥物 的游離體代替阿塞那平的游離體，也無(wú)法發(fā)揮充分的粘著力，此外，也無(wú)法確認(rèn)到由馬來(lái)酸 堿金屬鹽產(chǎn)生的粘著力提高效果。根據(jù)這些結(jié)果確認(rèn)，在本發(fā)明中，通過(guò)組合阿塞那平的游 離體、馬來(lái)酸堿金屬鹽和橡膠系粘著劑，可特別地發(fā)揮粘著劑層的粘著力提高效果。
[0099] 此外，對(duì)各實(shí)施例及比較例中獲得的貼附劑進(jìn)行皮膚透過(guò)試驗(yàn)。圖1是表示實(shí)施 例1及比較例10?12中獲得的貼附劑中的阿塞那平的皮膚透過(guò)速度與從貼附起的經(jīng)過(guò)時(shí) 間的關(guān)系的曲線圖。根據(jù)圖1所示的結(jié)果，確認(rèn)本發(fā)明的貼附劑的阿塞那平的皮膚透過(guò)性 優(yōu)異。另一方面，確認(rèn)在使用丙烯酸系粘著劑作為粘著基劑的情形時(shí)，無(wú)法發(fā)揮充分的阿塞 那平的皮膚透過(guò)性。此外，在使用丙烯酸系粘著劑作為粘著基劑的情形時(shí)，即便組合阿塞那 平游離體與馬來(lái)酸堿金屬鹽，也無(wú)法確認(rèn)到粘著劑層的粘著力的提高。
[0100] 表 1
[0101]

【權(quán)利要求】
1. 一種貼附劑，其是具備支持體層和粘著劑層的貼附劑， 上述粘著劑層含有阿塞那平游離體、馬來(lái)酸堿金屬鹽和橡膠系粘著劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的貼附劑，在上述粘著劑層中，上述阿塞那平游離體與上述馬來(lái) 酸堿金屬鹽的質(zhì)量比即阿塞那平游離體：馬來(lái)酸堿金屬鹽為1 :〇. 1?1 :3。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的貼附劑，在上述粘著劑層中，上述橡膠系粘著劑的含量為 10?50質(zhì)量％。
4. 如權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的貼附劑，上述橡膠系粘著劑是選自由苯乙烯-異 戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯和硅橡膠所組成的組中的至少一種。
5. 如權(quán)利要求1?4中任一項(xiàng)所述的貼附劑，上述馬來(lái)酸堿金屬鹽為馬來(lái)酸二鈉和/ 或馬來(lái)酸鈉。
6. 如權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的貼附劑，上述阿塞那平游離體和上述馬來(lái)酸堿金 屬鹽是在上述粘著劑層中由阿塞那平馬來(lái)酸鹽和含堿金屬離子的脫鹽劑生成的。
【文檔編號(hào)】A61K47/12GK104487071SQ201380036224
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2013年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月26日
【發(fā)明者】園部睦, 安河內(nèi)崇, 高田恭憲 申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社