用于監(jiān)控患者的體外血液處理的方法和裝置制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于監(jiān)控患者的透析處理的方法，所述方法優(yōu)選用于監(jiān)控患者的血液透析、血液透析濾過和/或腹膜透析處理，所述方法包括以下步驟：利用線性偏振照射光對(duì)用于所述透析處理中的透析液體樣品進(jìn)行照射；檢測(cè)由所述透析液體發(fā)射出的熒光在第一偏振面中的強(qiáng)度；檢測(cè)由所述液體樣品發(fā)射出的熒光在第二偏振面中的強(qiáng)度，所述第二偏振面不同于所述第一偏振面；確定由透析液體發(fā)射出的熒光的各向異性；以及基于所確定的由透析液體發(fā)射出的熒光的各向異性和強(qiáng)度這二者來確定所述透析液體中至少一種熒光團(tuán)的濃度。
【專利說明】用于監(jiān)控患者的體外血液處理的方法和裝置

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于監(jiān)控患者的體外血液處理的方法和裝置，優(yōu)選用于監(jiān)控患者 的透析、血液透析、血液透析濾過（haemodiafiltration)、血液濾過（haemofiltration)和/ 或腹膜透析處理。

【背景技術(shù)】
[0002] 透析是最常見和最常用的體外血液處理法之一，其旨在當(dāng)患者的腎發(fā)生腎功能衰 竭時(shí)來取代腎的功能。
[0003] 當(dāng)腎功能衰竭時(shí)，必須對(duì)患者進(jìn)行透析以除去患者血液中的廢棄產(chǎn)物，例如尿素、 肌氨酸酐和尿毒癥性毒素。此外，在透析期間，通常通過尿液排出的過多的水和其他物質(zhì)也 被從患者的血液中除去。透析中最常用的方法是血液透析，其中患者的血液沿著透析膜流 動(dòng)，其中在該透析膜的另一側(cè)為透析液。因此，血液和透析液被多孔膜隔開。
[0004] 通過使用這樣的膜，由于在血液和透析液之間存在濃度梯度，因此將從患者血液 中除去的物質(zhì)發(fā)生擴(kuò)散。較大的分子的擴(kuò)散速度非常慢，這樣的分子也能夠借助液體流以 對(duì)流的方式由膜的血液側(cè)傳送至膜的透析液側(cè)。
[0005] 將透析液制備成具有如下濃度：該濃度針對(duì)某些物質(zhì)而未必針對(duì)全部物質(zhì)提供從 血液側(cè)至透析液側(cè)的濃度梯度。實(shí)際上，期望除去人身體里的尿素和肌氨酸酐以及其他廢 物，但是，例如，完全不期望除去電解質(zhì)（例如鉀、鈉或碳酸氫鹽）或改變電解質(zhì)的濃度，這 被認(rèn)為是有害的。因此，透析液中所包含的電解質(zhì)的濃度通常類似于患者的血漿中的電解 質(zhì)濃度，使得不存在這些物質(zhì)的濃度梯度。
[0006] 除血液透析以外，腹膜透析是另一種透析法，其也使用膜和透析液以實(shí)現(xiàn)廢物擴(kuò) 散通過膜并進(jìn)入透析液。然而，該膜是天然膜，即腹膜，并且透析液被直接引進(jìn)腹腔中。
[0007] 在透析期間，除去多余水分和小分子的尿毒癥物質(zhì)（例如尿素和肌氨酸酐）通常 沒有問題，然而，較大的分子較難通過多孔膜除去。為了解決該問題，提供了與高度對(duì)流的 方法（例如血液透析濾過）相結(jié)合的特定高通量透析膜。這提高了分子量超過IkDa(所謂 的中型分子的范圍）的分子的清除率。在血液透析濾過中，將以上述形式來使用透析液的 擴(kuò)散法與其中患者的血液經(jīng)受過濾器兩側(cè)的壓力梯度的血液濾過相結(jié)合。因此，沿著壓力 梯度的過濾過程導(dǎo)致液體流增加，并且因此，該過濾過程被認(rèn)為是使得能夠除去相當(dāng)大部 分的中型分子的高度對(duì)流的方法。然而，由于壓力梯度，也以高速率從患者的血液中除去水 分以及電解質(zhì)和糖，使得必須借助于注射置換液來代替這些血液成分。
[0008] 采用與高度對(duì)流的方法結(jié)合的高通量透析膜提高了中型分子和較大分子的清除 率。
[0009] 較大分子通常是蛋白質(zhì)，其中例如β2_微球蛋白的尺寸為約llkDa，其中，該分子 在沒有被充分除去的情況下會(huì)引起淀粉樣變性。有毒的較小分子在與蛋白質(zhì)結(jié)合的情況下 也可能難以進(jìn)行透析。例如，與蛋白質(zhì)結(jié)合的尿毒癥毒素為硫酸對(duì)甲酚和硫酸吲哚酚。
[0010] 因此，期望透析膜具有足夠大的孔尺寸以允許這些中型分子通過。另一方面，膜的 孔尺寸不能無限擴(kuò)大，這是因?yàn)槟さ目壮叽缭酱?，丟失維持生命所必需的血液組分的風(fēng)險(xiǎn) 也同樣會(huì)越高。因此，膜的滲透性通常限制在尺寸為約60kDa。然而，該值僅略低于尺寸為 約66kDa的人血漿白蛋白的分子質(zhì)量。實(shí)際上，在臨床上可能出現(xiàn)顯著的白蛋白丟失，其 中，這些丟失顯著地取決于該方法的各個(gè)參數(shù)，例如透析液中各自的壓力和各自的濃度。特 別地，與在血液濾過期間所施加的壓力梯度結(jié)合的高通量膜提高了人白蛋白的清除率。人 白蛋白丟失的另一原因可能是膜的多次使用，這是因?yàn)樵诓煌幚碇g所必需的膜的清洗 易于增加膜的孔尺寸。這將膜的滲透性移向較大的分子。因此，即使在正常血液濾過的正 常條件下，人血清白蛋白也可以穿透該膜。
[0011] 毫無疑問，在腹膜透析的情況下，膜的孔尺寸不受影響，而是由各個(gè)患者的腹膜的 情況來確定。然而，一旦腹膜已經(jīng)由于例如炎癥而受損，則仍然可能出現(xiàn)人白蛋白進(jìn)入透析 液而丟失。
[0012] 為了確定透析期間分析物的清除率，在美國(guó)專利文獻(xiàn)US 2008/0158544A1中公開 了拉曼光譜法，其中，在血液已經(jīng)通過透析器之后，對(duì)血液進(jìn)行拉曼光譜測(cè)量，以利用諸如 尿素之類的一種或更多種分析物的獨(dú)特的拉曼光譜信號(hào)來對(duì)整個(gè)血液背景進(jìn)行這種分析 物的識(shí)別和量化。
[0013] 專利文獻(xiàn)WO 2010/091826 Al涉及用于血液的體外治療的設(shè)備，其中，測(cè)量透析液 中電磁輻射的吸收，以確定Kt/V值，即清除物質(zhì)的容積流的清除率K，其中，t是處理時(shí)間， 并且V是患者的分布容積。在腎臟替代治療中，通常將尿素用作用于測(cè)量尿酸的處理效率 的標(biāo)記物，使得K為尿酸清除率，并且V是患者的尿素分布容積，原則上，V相當(dāng)于患者的體 內(nèi)水分。然而，通常不能通過測(cè)量總吸收來確定特定分子的清除率。
[0014] 因此，希望在透析處理期間監(jiān)控人白蛋白的丟失，從而使醫(yī)護(hù)人員注意到這種情 況，使得在白蛋白過度丟失的情況中對(duì)該處理進(jìn)行調(diào)節(jié)或者甚至自動(dòng)調(diào)節(jié)、或者甚至中斷 處理。
[0015] 此外，也要對(duì)諸如上述中等大小的分子（尺寸小于66kDa的蛋白質(zhì)）等其他蛋白 質(zhì)以及更小的分子物質(zhì)（例如對(duì)甲苯基硫酸鹽、羥基吲哚硫酸鹽或苯酚）的清除率進(jìn)行確 定，因?yàn)檫@些物質(zhì)是有毒的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于對(duì)患者的體外血液處理進(jìn)行監(jiān)控的方法和裝 置。
[0017] 該目的是通過權(quán)利要求1所述的方法來解決的?？稍趶膶贆?quán)利要求中獲得有利的 實(shí)施方案。
[0018] 因此，對(duì)于用于對(duì)患者的體外血液處理進(jìn)行監(jiān)控的方法，優(yōu)選用于監(jiān)控患者的透 析、血液透析、血液透析濾過、血液濾過和/或腹膜透析處理的方法包括以下步驟：利用線 性偏振照射光對(duì)用于體外血液處理的液體樣品進(jìn)行照射；檢測(cè)由所述液體樣品發(fā)出的熒光 在第一偏振面中的強(qiáng)度；檢測(cè)由所述液體樣品發(fā)出的熒光在第二偏振面中的強(qiáng)度，其中所 述第二偏振面與所述第一偏振面不同；確定由所述液體樣品發(fā)出的熒光的各向異性；并且 基于所確定的由所述液體樣品發(fā)出的熒光的各向異性和強(qiáng)度這二者，從而確定所述液體樣 品中至少一種熒光團(tuán)的濃度。
[0019] 通過基于所測(cè)量的偏振熒光的各向異性和強(qiáng)度來確定液體樣品中各熒光團(tuán)的濃 度，可以將所述液體樣品中的多種熒光活性物質(zhì)的熒光信號(hào)區(qū)別開。實(shí)際上，通過利用用以 確定液體樣品中單一熒光團(tuán)的各自濃度的各向異性，可以確定液體樣品中各熒光團(tuán)各自的 濃度，這是因?yàn)槊糠N熒光團(tuán)的各向異性都是不同的。
[0020] 在患者的透析、血液透析、血液透析濾過和/或腹膜透析處理中，體外血液處理中 使用的液體可以是透析液，或者在患者的血液濾過處理中，所用的液體可以是超濾液。
[0021] 通過利用熒光光譜的這種變量，可以在治療過程中在線確定（例如）對(duì)流透析處 理的性能。例如，可以通過對(duì)透析液的成分進(jìn)行分析來確定其性能。如果特定分子的清除 率低于特定極限值或者如果諸如人白蛋白之類的物質(zhì)以不可接受的量被從患者的血漿中 除去，那么可以通過處理裝置來自動(dòng)調(diào)節(jié)處理過程和/或發(fā)出警報(bào)。
[0022] 優(yōu)選的是，第一偏振面和第二偏振面的取向方向彼此垂直，并且基于以下等式來 石角穿各向異丨牛A :

【權(quán)利要求】
1. 一種用于監(jiān)控患者的體外血液處理的方法，所述方法優(yōu)選用于監(jiān)控患者的透析、血 液透析、血液透析濾過、血液濾過和/或腹膜透析處理，所述方法包括以下步驟： -利用線性偏振照射光對(duì)用于所述體外血液處理的液體樣品進(jìn)行照射； -檢測(cè)由所述液體樣品發(fā)射出的熒光在第一偏振面中的強(qiáng)度； -檢測(cè)由所述液體樣品發(fā)射出的熒光在第二偏振面中的強(qiáng)度，其中所述第二偏振面不 同于所述第一偏振面； -確定由所述液體樣品發(fā)射出的熒光的各向異性； 以及 -基于所確定的由所述液體發(fā)射出的熒光的各向異性和強(qiáng)度這二者來確定所述液體樣 品中至少一種熒光團(tuán)的濃度。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一偏振面和所述第二偏振面是彼此垂直取 向的，并且基于以下等式來確定各向異性A :
其中Ivv是所檢測(cè)到的在垂直偏振面中的熒光強(qiáng)度，Ivh是所檢測(cè)到的在水平偏振面中 的熒光強(qiáng)度，并且G是裝置常數(shù)，其用于以修正所述裝置在檢測(cè)所述第一偏振面和所述第 二偏振面時(shí)產(chǎn)生的靈敏度差異。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中當(dāng)在預(yù)定的照射波長(zhǎng)下照射所述液體樣品時(shí)， 在預(yù)定的檢測(cè)波長(zhǎng)下檢測(cè)所述熒光的強(qiáng)度，并且利用所述各向異性來確定各熒光團(tuán)，并利 用所述熒光的強(qiáng)度來確定各熒光團(tuán)的濃度，其中優(yōu)選的是，各特定熒光團(tuán)的各向異性是已 知的。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中基于由以下等式表示的求和光譜的總 各向異性Ages來確定存在于所述液體樣品中至少兩種熒光團(tuán)的濃度：
其中Ages是求和光譜的總各向異性，Ai是第i個(gè)熒光團(tuán)的各向異性是第i個(gè)熒光團(tuán) 相對(duì)于總強(qiáng)度的強(qiáng)度分?jǐn)?shù)，Si是第i個(gè)熒光團(tuán)的物理照射的總強(qiáng)度，Sges是所有熒光團(tuán)的物 理照射的總強(qiáng)度，Ivlu是所檢測(cè)到的第i個(gè)熒光團(tuán)的水平熒光強(qiáng)度，Ivv，i是所檢測(cè)到的第i 個(gè)熒光團(tuán)的垂直熒光強(qiáng)度，并且i是相對(duì)于所有熒光團(tuán)的指數(shù)，其中第i個(gè)熒光團(tuán)的各向異 性AJt選是已知的。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述樣品被持續(xù)照射并且所述檢測(cè)是 持續(xù)進(jìn)行的。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中熒光團(tuán)的濃度是基于所述總各向異性 而直接確定的，其中優(yōu)選的是，基于所述總各向異性來確定白蛋白的濃度。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中基于所檢測(cè)的熒光的垂直強(qiáng)度和水平 強(qiáng)度從而直接確定熒光團(tuán)的濃度、優(yōu)選人白蛋白的濃度。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中利用線性的脈沖偏振照射光對(duì)所述液 體樣品進(jìn)行照射，并且以時(shí)間分辨的方式進(jìn)行所述第一偏振面和所述第二偏振面中的所述 熒光的檢測(cè)，并且 A = A0*e-t/ 0, 其中e是旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間，其是用于描述下述時(shí)間段的特征時(shí)間常數(shù)：在該時(shí)間段內(nèi)， 躍遷偶極矩的軸通過分子旋轉(zhuǎn)從而以擴(kuò)散的方式發(fā)生取向，并且Atl是在偏振作用施加之 前，時(shí)間點(diǎn)t = 〇時(shí)的各向異性。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過改變所述液體樣品的溫度、改變 所述液體樣品的粘度、以及/或者施加外部磁場(chǎng)和/或電場(chǎng)來改變旋轉(zhuǎn)相關(guān)時(shí)間e。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過施加外部電場(chǎng)和/或磁場(chǎng)來使 樣品的躍遷偶極矩取向，從而提高總熒光強(qiáng)度。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中對(duì)測(cè)量得到的各向異性光譜進(jìn)行矩 陣分解，并與已知物質(zhì)的各向異性光譜進(jìn)行比對(duì)，從而基于所述已知物質(zhì)各自的強(qiáng)度來確 定所述這些物質(zhì)各自的濃度。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中基于所檢測(cè)出的所述水平強(qiáng)度減去 所檢測(cè)出的所述垂直強(qiáng)度的減法運(yùn)算來確定所述樣品中人白蛋白的濃度。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中用于所述體外血液處理的液體為用 于患者的透析、血液透析、血液透析濾過和/或腹膜透析處理中的透析液或用于患者的血 液濾過處理中的超濾液。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中對(duì)患者的透析、血液透析、血液透析 濾過和/或腹膜透析處理中的新鮮透析液進(jìn)行參比測(cè)量，優(yōu)選使用以下步驟進(jìn)行該參比測(cè) 量： -利用線性偏振照射光對(duì)將用于所述體外血液處理的新鮮透析液樣品進(jìn)行照射； -檢測(cè)由所述新鮮透析液樣品發(fā)出的熒光在所述第一偏振面中的強(qiáng)度； -檢測(cè)由所述新鮮透析液樣品發(fā)出的熒光在所述第二偏振面中的強(qiáng)度，其中所述第二 偏振面不同于所述第一偏振面； -確定由所述新鮮透析液樣品發(fā)出的熒光的各向異性；以及 _基于由所述液體發(fā)出的熒光的各向異性和強(qiáng)度這二者來確定上述新鮮透析液樣品中 至少一種突光團(tuán)的濃度。
15. -種用于監(jiān)控患者的體外血液處理的裝置，所述裝置優(yōu)選用于監(jiān)控患者的透析、血 液透析、血液透析濾過、血液濾過和/或腹膜透析處理，所述裝置包括：照射光源（1)，其用 于利用線性偏振光對(duì)所述透析處理中所用的液體樣品進(jìn)行照射；以及檢測(cè)器（7)，其用于 對(duì)由所述液體樣品發(fā)出的熒光在第一偏振面和第二偏振面中的強(qiáng)度進(jìn)行檢測(cè)，其中所述第 二偏振面不同于所述第一偏振面，其中設(shè)置有分析單元（A)，其用于確定由所述液體樣品發(fā) 出的熒光的各向異性、并且用于通過基于所確定的由所述液體樣品發(fā)出的熒光的各向異性 和強(qiáng)度從而確定所述液體樣品中至少一種熒光團(tuán)的濃度。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中在所述液體樣品和用于檢測(cè)熒光強(qiáng)度的檢測(cè)器 (7)之間設(shè)有至少兩個(gè)偏振器（5, 5'），這兩個(gè)偏振器的偏振面之間呈一定的角度，其中在 光路徑中設(shè)有可移動(dòng)的光閘以交替覆蓋兩個(gè)所述偏振器中的一者，從而交替地檢測(cè)上述兩 個(gè)偏振面中的熒光強(qiáng)度。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的裝置，其中在穿過所述液體樣品的光源透射光的光路徑中 存在旋轉(zhuǎn)光閘，使得能夠通過一個(gè)檢測(cè)器便能檢測(cè)到所述透射光的強(qiáng)度以及至少兩個(gè)不同 的偏振面中的熒光強(qiáng)度。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中在上述液體樣品的相對(duì)的兩側(cè)布置了第一檢測(cè) 器和第二檢測(cè)器，從而同時(shí)檢測(cè)第一偏振面和第二偏振面的熒光，其中所述第一檢測(cè)器連 帶有具有第一偏振面的偏振器，所述第二檢測(cè)器連帶有具有第二偏振面的第二檢測(cè)器，其 中該第二偏振面不同于第一偏振面。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的裝置，其中在與所述照射光共軸的方向上布置有第三檢測(cè) 器（9)，并將所述液體樣品放置到該檢測(cè)器與上述照射光源之間以檢測(cè)透射強(qiáng)度。
20. 根據(jù)權(quán)利要求15-19中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述裝置被構(gòu)造成進(jìn)行根據(jù)權(quán)利 要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法。
21. -種用于對(duì)患者進(jìn)行體外血液處理的體外血液處理設(shè)備，所述設(shè)備優(yōu)選用于對(duì)患 者進(jìn)行透析、血液透析、血液透析濾過、血液濾過和/或腹膜透析處理，其中設(shè)置有根據(jù)前 述權(quán)利要求15-20中任一項(xiàng)所述的用于監(jiān)控患者的體外血液處理的裝置。
【文檔編號(hào)】A61B5/1455GK104363820SQ201380031614
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2013年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月15日
【發(fā)明者】阿爾弗雷德·加格爾, 安德列亞斯·邁爾霍費(fèi)爾 申請(qǐng)人:弗雷森紐斯醫(yī)療護(hù)理德國(guó)有限責(zé)任公司